Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls193897/2010 a příloha ke sp.zn.sukls99850/2012 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls193897/2010 a příloha ke sp.zn.sukls99850/ NÁZEV PŘÍPRAVKU LANBICA 150 mg Potahované tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje 150 mg léčivé látky bicalutamidum. Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 181 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety s vyraženým BCM 150 na jedné straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Lanbica 150 mg je indikován buď samostatně nebo jako adjuvantní léčba k radikální prostatektomii nebo radioterapii u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty s vysokým rizikem progrese nemoci (viz bod 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí muži, včetně starších pacientů: obvyklá dávka je jedna 150 mg tableta jednou denně vždy ve stejnou dobu (obvykle ráno nebo večer). Děti a dospívající Bikalutamid není indikován k léčbě dětí a dospívajících. Tablety se polykají celé a zapíjejí se tekutinou. Minimální délka léčby jsou 2 roky nebo do progrese onemocnění. Porucha renálních funkcí U pacientů s poruchou renálních funkcí není nutná úprava dávky. S podáváním bikalutamidu pacientům se závažnou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu 30 ml/min) nejsou žádné zkušenosti (viz bod 4.4). Porucha jaterních funkcí U pacientů s mírnou poruchou jaterních funkcí není nutná úprava dávkování. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou jaterních funkcí může dojít ke kumulaci přípravku (viz bod. 4.4.). 4.3 Kontraindikace Bikalutamid je kontraindikován u žen a dětí (viz bod 4.6). 1

2 Bikalutamid nesmí být podáván pacientům, u kterých se po užití objevila reakce přecitlivělosti na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Společné podávání terfenadinu, astemizolu nebo cisapridu s přípravkem Lanbica je kontraindikováno (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Zahájení léčby by mělo probíhat pod dohledem specializovaného lékaře. Bikalutamid je výrazně metabolizován v játrech. Údaje naznačují, že u osob se závažnou poruchou jaterních funkcí může být eliminace zpomalená, což může vést ke zvýšené kumulaci bikalutamidu. Proto by bikalutamid měl být pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater podáván s opatrností. Vzhledem k možnosti jaterních změn je třeba provádět opakovaná vyšetření jaterních testů. Očekává se, že většina změn se objeví v průběhu prvních 6 měsíců léčby bikalutamidem. Závažná poškození jater a selhání jater byla při užívání bikalutamidu pozorována zřídka a byly hlášeny fatální případy (viz bod 4.8). Léčba bikalutamidem by měla být ukončena, pokud jsou změny jaterních funkcí závažné. U pacientů, kteří mají objektivní progresi choroby spolu se zvýšením PSA, je nutno zvážit ukončení léčby bikalutamidem. Je prokázáno, že bikalutamid inhibuje cytochrom P450 (CYP 3A4), proto pokud je podáván společně s léky, které jsou metabolizovány zvláště CYP 3A4, je třeba pacientům věnovat zvláštní pozornost (viz bod 4.3 a 4.5). Pacienti se vzácnými hereditárními problémy, jako jsou galaktosová intolerance, deficience laktázy nebo glukoso-galaktosová malabsorpce, by neměli tento lék užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce In vitro studie prokázaly, že R-enantiomer bikalutamidu je inhibitor CYP 3A4 s menším inhibičním účinkem na aktivitu CYP 2C9, 2C19 a 2D6. Ačkoli klinické studie používající antipyrin jako marker aktivity cytochromu P450 (CYP) neprokázaly žádný průkaz možných lékových interakcí s bikalutamidem, průměrná expozice midazolamu (AUC) byla po společném podávání s bikalutamidem po dobu 28 dnů zvýšena na 80 %. U léků s úzkým terapeutickým indexem může být i takové zvýšení významné. Proto je společné podávání s terfenadinem, astemizolem a cisapridem kontraindikováno (viz bod 4.3) a společnému podávání bikalutamidu s přípravky, jako jsou cyklosporin a blokátory kalciových kanálů, by měla být věnována zvláštní pozornost. U těchto léků může být nutné snížení dávky, zvláště pokud dochází k zesílení účinku nebo k nežádoucím účinkům. U cyklosporinu je po zahájení nebo přerušení léčby bikalutamidem doporučeno pečlivé monitorování plazmatických koncentrací a klinického stavu. Pokud je bikalutamid předepisován s dalšími léky, které inhibují oxidaci bicalutamidu, jako je např. cimetidin a ketokonazol, je třeba tomu věnovat zvláštní pozornost. Teoreticky by toto mohlo vést ke zvýšení plazmatických koncentrací bikalutamidu a zvýraznění nežádoucích účinků. Studie in vitro prokázaly, že bikalutamid může vytěsňovat kumarinové antikoagulans warfarin z jeho vazebného místa. Pokud je nutné zahájit léčbu bikalutamidem u pacientů, kteří již užívají kumarinová antikoagulancia, je třeba pečlivě monitorovat protrombinový čas. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Bikalutamid je u žen kontraindikován, proto nesmí být podáván těhotným ženým ani kojícím matkám. 2

3 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Je nepravděpodobné, že by bikalutamid ovlivňoval schopnost řídit a obsluhovat stroje. Je však třeba zmínit, že občas může vyvolávat ospalost. Pacientům, kterých se to týká, by měla být věnována zvláštní pozornost. 4.8 Nežádoucí účinky V tomto bodě jsou nežádoucí účinky definovány následovně: Velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až <1/10); méně časté ( 1/1000 až 1/100); vzácné ( 1/10000 to 1/1000); velmi vzácné ( 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 1: Frekvence nežádoucích účinků Třídy orgánových Frekvence systémů Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního Méně časté systému Poruchy metabolismu a výživy Bikalutamid 150 mg (monoterapie) Anémie Hypersenzitivita, angioedém a kopřivka Snížená chuť k jídlu Psychiatrické poruchy Snížení libida, deprese Poruchy nervového Závrať, somnolence systému Cévní poruchy Návaly horka Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté Intersticiální plicní onemocnění a (byly hlášeny fatální případy) Gastrointestinální poruchy Bolest břicha, zácpa, dyspepsie, flatulence, nauzea Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vzácné Velmi časté Velmi časté Velmi časté Hepatotoxicita, žloutenka, hypertransaminázémie b Jaterní selhání c (byly hlášeny fatální případy) Vyrážka Alopecie, hirsuitismus/obnovení růstu vlasů, suchá kůže d, pruritis Haematurie Gynekomastie a pocit pnutí v prsu e Erektilní dysfunkcce Astenie Bolest na hrudi, otoky Vyšetření Nárůst tělesné hmotnosti 3

4 a Zaznamenáno jako nežádoucí účinek přípravku po vyhodnocení post-marketingových údajů. Četnost byla stanovena z výskytu hlášení nežádoucího účinku intersticiální pneumonie v randomizované 150 mg léčebné periodě studií EPC. b Jaterní změny jsou jen zřídka závažné a často byly přechodné, odezněly nebo se zlepšily v průběhu léčby nebo po přerušení léčby. c Zaznamenáno jako nežádoucí účinek přípravku po vyhodnocení post-marketingových údajů. Četnost byla stanovena z výskytu hlášení nežádoucího účinku jaterního selhání u pacientů léčených 150 mg bikalutamidu v otevřené větvi studií EPC. d Vzhledem ke kódovacím konvencím užitých ve studiích EPC byl nežádoucí účinek suchá kůže zaznamenán pod COSTART pojmem vyrážka. Proto nelze oddělit četnosti pro 150 mg bikalutamidu, nicméně se předpokládá stejná frekvence pro dávku 50 mg. e U většiny pacientů, kteří užívali 150 mg bikalutamidu jako monoterapii, se objevila gynekomastie a/nebo bolest prsů. Tyto příznaky byly ve studiích hodnoceny jako výrazné přibližně u 5 % pacientů. Gynekomastie se nemusí po skončení léčby spontánně upravit, zvláště po dlouhodobé léčbě. Poznámka: Současné užívání 50 mg bikalutamidu s LHRH analogy bylo spojeno s výskytem srdečního selhání a infarktu myokardu. 4.9 Předávkování Nebyl hlášen žádný případ předávkování. Neexistuje specifické antidotum; léčba by měla být symptomatická. Dialýza pravděpodobně nebude účinná, protože bikalutamid je významně vázán na plazmatické proteiny a není vylučován v nezměněné formě močí. Jsou indikována obecná podpůrná opatření, včetně častého monitorování vitálních známek. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: anti-androgeny, ATC kód: L02B B03 Bikalutamid je nesteroidní antiandrogen; nemá doplňkovou endokrinní aktivitu. Váže se na androgenní receptory bez aktivace genové exprese, a tím inhibuje androgenní stimulaci. Výsledkem této inhibice je regrese nádoru prostaty. Přerušení léčby může u některých pacientů vést k manifestaci antiandrogenního abstinenčního syndromu. Bikalutamid je racemát s antiandrogenním účinkem, který je přítomný téměr výhradně jako R- enantiomer. Bikalutamid 150 mg byl studován jako přípravek k léčbě pacientů s lokalizovaným (T1-T2, N0 nebo NX, M0) nebo lokálně pokročilým (T3-T4, jakékoliv N, M0; T1-T2, N+, M0) nemetastatickým nádorem prostaty v kombinované analýze tří placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studií, provedených celkem na 8113 pacientech, kdy byl bikalutamid podáván jako okamžitá hormonální léčba nebo jako adjuvantní léčba k radikální prostatektomii nebo radioterapii (především ozařování vnějším svazkem). Při další době sledování s mediánem 7,4 roku došlo u 27,4% resp. 30,7% pacientů léčených bikalutamidem resp. placebem k objektivní progresi onemocnění. Snížení rizika objektivní progrese onemocnění bylo pozorováno ve všech skupinách pacientů, nejpatrnější však bylo u pacientů s nejvyšším rizikem progrese onemocnění. Proto se mohou kliničtí lékaři rozhodnout, že optimální léčebná strategie pro pacienta s nízkým rizikem progrese onemocnění, především při adjuvantní léčbě po radikální prostatektomii, může spočívat v odložení hormonální terapie, dokud se neobjeví známky progrese choroby. Při délce sledování s mediánem 7,4 roku nebyl pozorován rozdíl v celkovém přežití s mortalitou 22,9% (HR = 0,99; 95% interval spolehlivosti 0,91 až 1,09). Některé trendy však byly zjevné při výzkumné analýze podskupin. 4

5 Data vztahující se k přežití bez progrese a celková data vztahující se k přežití u pacientů s lokálně pokročilým onemocněním jsou souhrnně uvedena v následujících tabulkách: Tabulka 2: Přežití bez progrese u lokálně pokročilého onemocnění podle podskupin léčby Analyzovaná populace Příhody (%) u pacientů užívajících bikalutamid Příhody (%) u pacientů užívajících placebo Poměr rizik (95% interval spolehlivosti Vyčkávání pod dohledem (watchful waiting) 193/335 (57,6) 222/322 (68,9) 0,60 (0,49-0,73) Radioterapie 66/161 (41,0) 86/144 (59,7) 0,56 (0,40-0,78) Radikální prostatektomie 179/870 (20,6) 213/849 (25,1) 0,75 (0,61-0,91) Tabulka 3: Celková míra přežití u lokálně pokročilého onemocnění podle podskupin členěných dle léčby Analyzovaná populace Úmrtí (%) u pacientů léčených bikalutamidem Úmrtí (%) u pacientů léčených placebem Poměr rizik (95% interval spolehlivosti Vyčkávání pod dohledem (watchful waiting) 164/335 (49,0) 183/322 (56,8) 0,81 (0,66 1,01) Radioterapie 49/161 (30,4) 61/144 (42,4) 0,65 (0,44-0,95) Radikální prostatektomie 137/870 (15,7) 122/849 (14,4) 1,09 (0,85-1,39) U pacientů s lokalizovaným onemocněním, jimž byl podáván pouze bikalutamid, nebyl signifikantní rozdíl v přežití bez progrese onemocnění. U těchto pacientů byl patrný trend k nižší míře přežití ve srovnání s pacienty dostávajícími placebo (HR = 1,16; 95% interval spolehlivosti 0,99 až 1,37). Vzhledem k tomu není profil pro užívání přípravku bikalutamidu pro tuto skupinu pacientů považován za příznivý. Účinnost podávání bikalutamidu v dávce 150 mg v léčbě pacientů s místně pokročilým karcinomem prostaty bez metastáz, u kterého byla indikována primární léčba hormony, byla vyhodnocena zvlášť pomocí metaanalýzy dvou studií, zahrnujících 480 dříve neléčených pacientů s karcinomem prostaty bez metastáz (M0). Mezi skupinou léčenou bikalutamidem v dávce 150 mg a skupinou léčenou kastrací nebyl zjištěn signifikantní rozdíl v přežití (HR=1,05 (CI=0,81-1,36), p=0,669) nebo v intervalu do progrese (HR=1,20 (CI 0,96-1,51), p=0,107). S ohledem na kvalitu života byl pozorován obecný trend odklonu od kastrace ve prospěch podávání bikalutamidu v dávce 150 mg. Podskupina, od které byly získány tyto údaje, vykazovala výrazně vyšší sexuální apetenci (p=0,029) i tělesnou kondici (p=0,046). Kombinovaná analýza 2 klinických studií, zahrnující 805 dříve neléčených pacientů s metastatickým (M1) prostatickým karcinomem s očekávanou mortalitou 43%, prokázala, že léčba bikalutamidem v dávce 150 mg je méně účinná než kastrace, pokud jde o dobu přežití (HR = 1,30 [interval spolehlivosti 1,04-1,65]) s odhadovaným rozdílem 42 dnů při střední době přežití 2 roky. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Bikalutamid je po perorálním podání velmi dobře absorbován. Není prokázáno, že by jídlo mělo klinicky významný účinek na jeho biologickou dostupnost. S-enantiomer je rychle odstraňován v porovnání s R-enantiomerem, jehož plazmatický poločas eliminace je přibližně 1 týden. 5

6 Při dlouhodobém podávání bikalutamidu je vrcholová plazmatická koncentrace R-enantiomeru přibližně desetinásobná, což je způsobeno jeho dlouhým eliminačním poločasem. Při denní dávce 150 mg bikalutamidu dosahují rovnovážné plazmatické koncentrace R-enantiomeru přibližně 22 mikrogramů/ml. Z celkového počtu enantiomerů přítomných v plazmě v rovnovážném stavu připadá 99% na R-enantiomer, který má dominantní podíl na léčebném efektu. Farmakokinetika R-enantiomeru není ovlivněna věkem, poškozením ledvin ani mírným či středně těžkým poškozením jater. Bylo prokázáno, že u pacientů s těžkým poškozením jater je vylučování R- enantiomeru z plazmy zpomaleno. Bikalutamid se z velké míry váže na bílkoviny: (racemát 96%, R-bikalutamid 99,6%) a je do značné míry metabolizován (cestou oxidace a glukuronidace). Metabolity jsou přibližně stejným dílem vylučovány ledvinami a žlučí. Hydrolýza glukuronidů začíná po jejich vyloučení do žluči. V semenu mužů, kteří užívali 150 mg bikalutamidu, byla průměrná koncentrace R-bikalutamidu 4,9 µg/ml. Množství bikalutamidu potenciálně podané během styku ženské partnerce je nízké a rovná se průměrně 0,3 µg/kg. To je nižší dávka než dávka, která je nutná k vyvolání změn u potomků laboratorních zvířat. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Bikalutamid je čistý a silný antagonista androgenního receptoru v experimentech na zvířatech i u lidí. Hlavním sekundárním farmakologickým účinkem je indukce CYP450-dependentních oxidáz se smíšenou funkcí v játrech. Enzymatická indukce nebyla u lidí pozorována. Změny cílových orgánů u zvířat včetně indukce tumoru (Leydigových buněk, štítné žlázy, jater) jsou prokazatelně ve vztahu k primárnímu nebo sekundárnímu farmakologickému účinku bikalutamidu. Indukce enzymů nebyla dosud u člověka pozorována a žádný z těchto nálezů nemá zřejmě vliv na léčbu pacientů s rakovinou prostaty. Atrofie semenotvorných tubulů je efekt předpokládaný u třídy antiandrogenů a byla pozorována u všech zkoumaných druhů. Úplná reverze testikulární atrofie byla pozorována po 24 týdnech po 12 měsících opakované dávky ve studii toxicity u potkanů, ačkoli funkční zvrat byl evidentní v reprodukční studii po sedmi týdnech po ukončení 11 týdenního dávkovacího období. V úvahu by mělo být u mužů bráno období subfertility nebo neplodnosti. Studie genotoxicity neprokázaly žádný mutagenní potenciál bikalutamidu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety Monohydrát laktosy Krospovidon Povidon Magnesium-stearát Natrium-lauryl-sulfát Potah tablety Monohydrát laktosy Hypromelosa Makrogol 4000 Oxid titaničitý (E171). 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 5 let 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6

7 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/PE/PVDC/Al blistr, krabička Velikost balení 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 nebo 280 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci) Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Sandoz s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/518/07-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU