Chlamydiové infekce. Centrum imunologie a mikrobiologie Zdravotní ústav se sídlem v Ústí nad Labem

Transkript

1 Chlamydiové infekce v ambulanci klinické imunologie Ivana Stiborová, Vlastimil Král, Josef Richter Centrum imunologie a mikrobiologie Zdravotní ústav se sídlem v Ústí nad Labem

2 Chlamydia sp. taxonomie G-, intracelulární Řád Chlamydiales, rodina Chlamydiaceae Druh Hostitel Brána infekce Chlamydia C. muridarum C. suis C. trachomatis Chlamydophila C. abortus C. caviae C. felis C. pecorum C. pneumoniae C. psittaci Hlodavci Vepři Člověk Savci Morčata Kočky Savci Člověk, žáby, koně, koala Ptáci Faryngeální, genitální Faryngeální Faryngeální, okulární, genitální, rektální Orální, genitální Faryngeální, okulární, genitální, uretrální Faryngeální, okulární, genitální Orální Faryngeální, okulární Faryngeální, okulární, genitální

3 Chlamydia sp. vývojový cyklus Elementární tělíska (EB) extracelulární forma (0,3 µm) Retikulární tělíska (RB) intracelulární forma (1,0 µm) Perzistentní tělíska (PB) odpověď Cpn na stres (antibiotika, reakce na IFN-gamma) Do hostitelské buňky fagocytózou nebo endocytózou zprostředkovanou receptory EB na metabolicky aktivní RB Binární dělění <-> Latentní fáze (RB na PB) Zpětná transformace RB na EB Lýza buňky nebo exocytóza

4 Chlamydia sp. struktura G-, dvojitá membrána bez peptidoglykanů, obsahuje proteiny vázající penicilin Lipopolysacharid (LPS) hlavní endotoxin G-bakterií, na povrchu EB i RB, epitopy zkříženě reagující i rodově specifické, nižší endotoxinová aktivita ve srovnání s jinými G- bakteriemi Hlavní protein vnější membrány (MOMP) tvoří 60% proteinů vnější membrány (Omp), epitopy specifické pro jednotlivé druhy i sérovary, u C. pneumoniae méně imunogenní Proteiny teplotního šoku (Hsp) Hsp10, Hsp60, Hsp70 Exprese genů Hsp v průběhu celého vývojového cyklu, vysoce vývojově konzervované, součást proteinového komplexu vnější membrány EB i RB, vysoce imunogenní Polymorfní proteiny vnější membrány (Pmp) Inkluzní membránové proteiny

5 Chlamydia sp. klinické manifestace C. pneumoniae (Cpn) respirační patogen, HDC i DDC Většina infekcí asymptomatických nebo jen s mírným průběhem (kašel, faryngitida, sinusitida, otitis media) Při infekci DDC pneumonie a akutní bronchitida Chronické onemocnění respiračního traktu(bronchitida, ChOPN, sarkoidóza) Asociace mezi infekcí C. pneumoniae a astmatem Asociace mezi infekcí C. pneumoniae a CVD Infekce CNS Meningoencefalitida, sy Guillain Barre Neurologická onemocnění (RS, AD)

6 Chlamydia sp. specifické protilátky Sérologický průkaz akutní infekce 4-násobný vzestup hladin IgG nebo IgA v odstupu cca 4 týdnů pozitivita IgM Akutní infekce vzestup IgM do 3 týdnů od počátku onemocnění, IgG a IgA po 6 8 týdnech Reinfekce IgM pouze vnízkých hladinách, rychlý vzestup IgG a IgA Po 2 měsících pokles IgM, vymizí za 4 6 měsíců Perzistence IgG až 3 roky, kratší poločas rozpadu IgA Perzistence IgA marker chronické infekce

7 Akutní a chronická onemocnění asociovaná s C. pneumoniae Onemocnění respiračního traktu Kardiovaskulární onemocnění Neurologická postižení Další -Nachlazení -Perzistující kašel -Faryngitida -Sinusitida -Otitis media -Pneumonie -Bronchitida -ChOPN -Sarkoidóza -Astma -Karditida -Vaskulitida -Kardiomyopatie -Hypertenze -IChS -Akutní IM -Mrtvice -Přechodná ischemická ataka -Aortální aneurysma -Bolesti hlavy -Encefalitida -sy Guillain-Barre -Roztroušená skleróza -Alzheimerova choroba -Nádory plic -Non-Hodginův lymfom -Erythema nodosum -Reaktivní artritida -Sweetův sy -Konjuktivitida -Uveitida

8 Astma Chronické zánětlivé postižení dýchacích cest hyperreaktivita dýchacích cest (sípot, dušnost, svírání hrudi, kašel) obstrukce dýchacích cest (reverzibilní spontánně nebo za použití terapie) Global Initiative fot Asthma; National Hearth, Lung, and Blood Institute 2002, Rizikové faktory Vnitřní (atopie, pohlaví, rasová příslušnost) NIH Publication No Vnější (alergeny, znečištění ovzduší, pracovní prostředí, respirační infekce (viry, bakterie),strava, kouření aktivní/pasivní, socioekonomický status)

9 Astma a respirační infekce Nejčastějším induktorem virové infekce RSV, parainfluenza Chronické bakteriální infekce řada důkazů pro účast infekce C. pneumoniae Mechanizmy patogeneze virů a C. pneumoniae podobné Postižení řasinkového epitelu Indukce produkce prozánětlivých cytokinů Indukce produkce specifického IgE Tvorba protilátek proti Hsp60 C. pneumoniae

10 Astma a anti-hsp60 Cpn (CHsp60) Asociace anti-chsp60 IgAa vývojem astmatu. Neprokázána souvislost mezi přítomností anti-hu- Hsp60 protilátek a astmatem U pacientů s anti-chsp60 IgA snížení plicních funkcí (FEV) Pouze slabá korelace hladin IgA proti CHsp60 a IgA proti Cpn IgA proti Cpnlze prokázat u astmatu i akutní bronchitidy Neprokázána souvislost mezi anti-chsp60 IgG a indukcí astmatu

12 Ateroskleróza (AS) Multifaktoriální proces Jedním z důsledků ischemická choroba srdeční (IChS) Celosvětově příčina nejvyššího počtu umrtí Workshop Evropské společnosti pro aterosklerózu (Ženeva, ) AS = imunitním systémem zprostředkované onemocnění, souvislost s infekčními a automunitními podmínkami až 40 % pacientů s infarktem myokardu nebo mozkovou příhodou bez tradičních rizikových faktorů pro AS Komplikací tradičních autoimunitních onemocnění (SLE, APS, RA apod.) často progrese AS

13 AS jako důsledek infekce Řada mikroorganizmů zodpovědná za vývoj a ukládání AS plaků (CMV, HSV, HAV, C. pneumoniae, H. pylori, periodontální patogeny) Korelace mezi zvýšeným výskytem AS a chronickou bronchitidou, resp. periodontitidou zejména mnohočetná chronická infekce může vyústit ve zvýšenou indukci AS Mechanismy indukce AS infekčními agens Nespecifické (zvýšená srážlivost, zvýšené hladiny CRP a exprese adhezních molekul) Specifické (indukce produkce Hsp60 a anti-hsp60) Významná korelace infekce Cpn (Hsp60) a AS

14 AS jako důsledek autoimunitní reakce AS splňuje kritéria definující autoimunitní onemocnění (Witebski, Rose) Definované autoantigeny(hsp60, oxldl, β-2-gpi) Autoprotilátky(anti-Hsp60, anti-oxldl, anti-β-2-gpi) Aktivní imunizacehsp60 ve zvířecích modelech indukuje výskyt AS, imunizace oxldl vede k tvorbě ochranných protilátek Pasivní přenos Pasivní přenost lymfocytů (Ag spec., např. β-2-gpi) vede k rozvoji AS ve zvířecích modelech

15 AS jako zánětlivé onemocnění Prokázaná souvislost mezi vysokými hladinami CRP a zvýšeným rizikem AS Patogenní úloha CRP v aterogenezi indukce exprese adhezních molekul, chemoatrakce monocytů, zánět Také účast SAP a dalších PAF, fibrinogenu apod.

16 Anti-CHsp60 a CVD Protilátky proti Hsp60 u pacientů s rizikem CVD Produkce anti-hu-hsp60 indukovaná CHsp60 při chronických a opakujících se infekcích Cpn Korelace protilátek proti lidskému i chlamydiovému Hsp60, pouze anti-hu-hsp60 Hsp60 IgA asociované se zvýšeným rizikem CVD Důsledkem může být rozvoj autoimunitního onemocnění s poškozujícím zánětem (klinické manifestace onemocnění, pozitivita laboratorních markerů) Riziko CVD spojeno pouze s přítomností autoprotilátek proti Hu-Hsp60Hsp60!

18 Cpna neurodegenerativní a demyelinizační onemocnění Schopnost Cpn dlouhodobě perzistovat v monocytech a makrofázích možný podíl na vývoji a progresi akutních i chronických zánětlivých stavů v CNS Detekce DNA Cpnv mozkomíšním moku pacientů s roztroušenou sklerózou (RS) a Alzheimerovou chorobou (AD)

19 Cpn aalzheimerova choroba (AD) Asociace mezi AD a řadou infekčních onemocnění (viry, bakterie, priony) prokázána přítomnost DNA Cpn v různých částech mozku u 90% pacientů s AD EB, RB 80% AD vs. 11% kontroly Příznivý vliv terapie ATB u pacientů s AD s Cpninfekcí na kognitivní funkce

20 Cpna roztroušená skleróza (RS) Popsána souvislost mezi RS a infekcí až 20 patogeny U pacientů s RS vyšší výskyt infekce Cpn (DNA, protilátky) než u pacientů s jinými neurologickými chorobami Relapsům RS často předcházejí respirační infekce Prokázána korelace séropozitivity Cpna zvýšeným rizikem progresivních forem RS U relapsů RS popsána přítomnost Cpnv hrdle nemocných spolu se zvýšenými titry protilátek

21 Cpna roztroušená skleróza (RS) Nelze vyloučit, že u části pacientů s RS může Cpn vstupovat do mozkových tkání cestou transendoteliální migrace přes krevně mozkovou bariéru pomocí infikovaných monocytů z periferní krve. Důsledkem je aktivace zánětu v CNS Vyšší intratekální syntéza protilátek proti Cpn u pacientů s RS a dalšími neurologickými chorobami ve srovnání s kontrolou U pacientů s progresivními formami RS intratekální syntéza specifických protilátek s vysokou aviditou Cpn dosud neprokázána jako iniciační agens RS

22 Souhrn CHsp60 je asociován s infekcí C. pneumoniae a astmatem Význam autoprotilátek proti lidskému Hsp60 zejména ve vztahu infekce C. pneumoniae a CVD Pro chronicitu infekce C. pneumoniaea vývoj k dalším možným onemocněním významné zejména protilátky izotypu IgA Dosud neobjasněna úloha Cpn u neurodegenerativních onemocnění

23 Recidivující infekce HDC Muž *1947 Září 2009 IM, souvislost CVD s infekcí Cpn, IVIg Leden 2010 bolesti kloubů Září 2010 vzestup hmotnosti o 6 kg Přetrvává dušnost, bolesti kloubů, únava Dispenzarizace kardiologie, plicní odd. Funkční vyšetření plic Červenec Listopad Září Únor FEF 75 [%] FEF 50 [%] FEF 25 [%]

24 IM Muž *1947 Chlamydia sp. IgA Chlamydia sp. IgG Chlamydia sp. IgM ATB Seretide FEF index pozitivity

25 Žena *1944 Hypergamaglobulinémie IgM Neuvádí infekce HDC Prodělaná infekce Borrelia sp., přetrvává reaktivita IgM proti OspC Negativita RF, pozitivita anti-ccp Hypertenze, thyreopatie

26 Žena *1944 Chlam ydia s p. IgA Chlam ydia s p. IgG Chlam ydia s p. IgM ATB index pozitivity

27 Muž *1958 Květen 2008 poúrazový zánětlivý stav, susp. sekundární deficit imunity Červen 2008 dechové potíže nejasné etiologie s teplotami, zvýšené PAF, pozitivní sérologie Cpn Březen 2009 klinické projevy aktivované infekce Cpn Nyní pocit únavy, především po zátěži Funkční vyšetření plic Březen 2009 Červen 2010 Listopad 2010 Duben 2011 MEF 75 [%] MEF 50 [%] MEF 25 [%]

28 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Muž *1958 Chlamydia sp. IgA Chlamydia sp. IgG Chlamydia sp. IgM ATB MEF index pozitivity

29 Použitá literatura T. Sävykoski: Chlamydia pneumoniae infection, inflammation and heat shock protein 60 immunity in asthma and coronary hearth disease. Disertační práce, University of Oulu, Finsko, 2003 Y. Shoenfeld, Y. Sherer, D. Harats: Atherosclerosis as an infectious, infammatory and autoimmune disease. Trends in Immunology, 2001, Vol. 22, No. 6, C. Conti, S. Seraceni, R. Cuultera: Chlamydophila pneumoniae Infection and ItsRole in Neurological Disorders. Review Article Interdisciplinary Perspectives on Infectious Diseases, Vol. 2010, Article ID , 18 p.

30 Děkuji za pozornost Dr. Vlastimil Král Dr. Josef Richter