Vrozené x naučené v chování. Podíl genů a zevních vlivů na rozvoji duševních poruch. Cyril Höschl

Transkript

1 Vrozené x naučené v chování Podíl genů a zevních vlivů na rozvoji duševních poruch Cyril Höschl Národní ústav duševního zdraví Psychiatrické centrum Praha & Karlova Univerzita, 3. lékařská fakulta, Praha Košice, D NU Z NÁRODNÍ ÚSTAV DUŠEVNÍHO ZDRAVÍ

2 Vrozené x naučené v chování aneb Po kom to dítě je? a Kdo za to může? Národní ústav duševního zdraví Psychiatrické centrum Praha & Karlova Univerzita, 3. lékařská fakulta, Praha Košice, D NU Z NÁRODNÍ ÚSTAV DUŠEVNÍHO ZDRAVÍ

3 Mendelovy hráchy Č-dominantní alela b-recesívní alela ČČ bb Čb Čb bč bč 3:1 ČČ Čb bč bb

4 Mendelovy hráchy Č-dominantní alela b-recesívní alela ČČ bb Čb Čb bč bč 1:2:1 ČČ Čb bč bb

5 Mendelovy hráchy Č-dominantní alela b-recesívní alela ČČ bb Hardy-Weinbergův zákon bb Čb ČČ Čb Čb p² + 2pq + q² = 1 3:1 ČČ Čb bč bb

6 Populační riziko Celoživotní riziko schizofrenie Monozygotické dvojče Dizygotické dvojče Sourozenec Synovec, neteř Strýc, teta Populace Riziko (%)

7 Porodnost v SRN Populační riziko 7 Závěr: Počet hnízdících čápů

8 Genetické riziko Dysbindin Neuregulin 1 DAAO G72 Chromozom 6 Chromozom 8 Chromozom 12 Chromozom 13

9 (PRODH) RGS4 G72/G30 BDNF COMT (PIP5K) Dysbindin DISC1 NRG1 G72/G30 BDNF COMT (PIP5K) (XBP1) (SERT) Prominent psychotic and affective features Vztah mezi kandidátními geny a klinickým fenotypem. Elipsy znázorňují překrývající se sety genů: geny ovlivňující rozvoj SCH, geny pro poruchy s psychotickými a afektivními symptomy a geny ovlivňující poruchy nálady. (Upraveno podle Craddock et al., 2006)

10 Paměť -LTP Paměť -LTP Neuronální vývoj, synaptogeneze, myelinizace Metabolismus katecholaminů Glutamátergní transmise Odpověď na stress Metabolismus katecholaminů Glu-transmise Reuptake serotoninu Odpověď na stress

11 Psychiatrická genetika Otázky Je onemocnění familiální? Jak se podílí geny a jak prostředí? Jsou psychiatrické poruchy geneticky heterogenní? Jaký je způsob přenosu? Kde je gen lokalizován? Jaké jsou mechanismy prevence? Metody Rodokmeny Dvojčecí studie, adoptivní studie Rodokmeny, dvojčecí a adoptivní studie Segregační analýza Studie vazby, asociační studie Epidemiologické aj. studie

12 Konkordance dvojčat Psychiatrická genetika Počet párů: 169/ / /184 85/67 45/36 259/ / Jednovaječná Dvouvaječná Mental disorders and genetics. Nuffield Council on Bioethics 1998.

13 Heritabilita Heritabilita (dědivost) duševních onemocnění V G genetické faktory VP celkový rozptyl hodnot fenotypu ASD: poruchy autistického spektra AD: H 2 Alzheimerova [0,1] demence ADHD: H 2 = 0 Porucha úder blesku pozornosti s hyperaktivitou AN: H 2 Anorexia = 1 krevní nervosa skupina ALC: závislost na alkoholu BIP: Bipolární porucha BRCA: Karcinom prsu CD: Crohnova nemoc MDD: Velká depresivní porucha NIC: závislost na nikotinu SCZ: Schizofrenie T2DM: Diabetes mellitus II. typu Log 10 (celoživotní prevalence) Podle: Sullivan et al., Nature 2012

14 Heritabilita Heritabilita (dědivost) duševních onemocnění V G genetické faktory VP celkový rozptyl hodnot fenotypu ASD: poruchy autistického spektra AD: Alzheimerova demence ADHD: Porucha pozornosti s hyperaktivitou AN: Anorexia nervosa ALC: závislost na alkoholu BIP: Bipolární porucha BRCA: Karcinom prsu CD: Crohnova nemoc MDD: Velká depresivní porucha NIC: závislost na nikotinu SCZ: Schizofrenie T2DM: Diabetes mellitus II. typu Log 10 (celoživotní prevalence) Podle: Sullivan et al., Nature 2012 ASD, SCZ, BIP, ADHD a MDD rizikové alely genů regulujících influx kalcia. Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium. The Lancet, February 28, 2013

15 POLYMORFISMUS MUTACE COPY NUMBER EPIGENETIKA GENY VÝŽIVA TOXINY, INFEKCE VÝCHOVA VRSTEVNÍCI ŠKOLA MEDIA KULTURA ŽIVOTNÍ UDÁLOSTI PROSTŘEDÍ NEMOC Rudolf Uher, King s College London: Gene-Environment Interactions, FEAM autumn conference Prague, Sept 18, 2009

16 Prostředí X genetická vloha Heredita Gen X Genové exprese Časné období Dospělost Prostředí A Prostředí B aktivní X A aktivní X B Protein HODNĚ MÁLO Fenotyp A B Meaney 1999

17 Prostředí X genetická vloha CRF Málo Hodně GR mrna Suprese ACTH Meaney 1999

18 Prostředí X genetická vloha strach Málo Hodně zvídavost o Meaney 1999

19 Prostředí X genetická vloha Málo Stres, strach, nezájem, horší výkon v bludišti Hodně Odolnost, odvaha, zvídavost, lepší výkon v bludišti Vzorec je stejný u matek i potomků! Meaney 1999

20 Prostředí X genetická vloha Adoptivní studie Hodně lízací matka Málo lízací matka HH HM MH MM H H M M Meaney 1999

21 Jak maminky programují genom serotonin Mazlení (LG) Demetyláza Proteinkináza A Nervový růstový faktor Hodně lízací Málo lízací Meaney and Szyf, TRENDS in Neurosciences, 28,2005;9

22 Domény kauzality a interakce faktorů Dysforie Aktivace stresové osy Depresogenní kognitivní schémata Chronobiologie ROZVOJ DEPRESE Deplece monoaminů AD KBT Synch

23 Domény kauzality a interakce faktorů Dysforie Aktivace stresové osy Depresogenní kognitivní schémata Chronobiologie ROZVOJ DEPRESE Deplece monoaminů AD KBT Synch

24 Kognitivní cykly: zranitelné Negativní události Neuroticismus Pozitivní rodinná anamnéza Negativně zkreslené hodnocení Negativní vzpomínky Pokleslá nálada Negativní schemata Klinická deprese

25 V minulosti jsem udělal tolik chyb Cokoliv dělám, špatně skončí Nemám nikoho blízkého Cokoliv dělat dá strašné úsilí Žádná naděje není

26 Domény kauzality a interakce faktorů Dysforie Aktivace stresové osy Depresogenní kognitivní schémata Chronobiologie ROZVOJ DEPRESE Deplece monoaminů AD KBT Synch

27 Suicidal Sebevražedné Behavior chování Ernest Hemingway: Rodinný strom Ernest Hemingway: Family Tree Clarence : zastřelením gunshot Marcelline Marceline Ernest Ernest : zastřelením gunshot Ursula Ursula : předávkování overdose Madelaine Madalaine Leicester : zastřelením gunshot Carol John H.N. Gregory H. Patrick Margaux : předávkování overdose Mariel Ernest Joan Marcelline Sunny C.E. Hemingway Grace Ursula

28 Riziko nástupu Velké deprese ve 2-měsíčním období Neuroticismus a riziko deprese Pravděpodobnost rizika nástupu Velké deprese u populačního vzorku (N=7.517) tříděného podle pohlaví, neuroticismu a stresujících životních událostí Muži Ženy Velmi nízký neuroticismus (-2SD) Nízký neuroticismus (-1SD) Průměrný neuroticismus Vysoký neuroticismus (+1SD) Velmi vysoký neuroticismus (+2SD) žádná malá Středně nízká Středně vysoká těžká žádná malá Středně nízká Dlouhodobá kontextuální hrozba stresové životní události Středně vysoká těžká Kendler et al, 2004

29 Viz též Catherine Harder, ECNP 2013 Co může být neurobiologický základ neuroticismu? Jak rozpoznáváme emoce v tvářích..

30 Rozpoznávání výrazů tváře vyděšený zlostný zhnusený málo středně vysoce Morfované výrazy tváře (sestavené Youngem a spol. 1997)

31 Experiment Studenti bez osobní či rodinné anamnézy deprese Vysoké skóre neuroticismu Nízké skóre neuroticismu Bez rozdílu věku a sociálního prostředí Měření mozkové aktivity pomocí fmri Laskavostí Guy Goodwina, 2009

32 Větší odpověď pravé amygdaly na FIXACE STRACHU vyděšené tváře Procento změny BOLD signálu Vysoký N Nízký N L L R Středně: vyděšený šťastný Laskavostí Guy Goodwina, 2009

33 P-g.fusiformis reaguje na vyděšené obličeje Procento změny BOLD signálu Vysoký N Nízký N Vyděšený málo středně vysoce

34 Zpětné maskování 0 30 ms

35 Zpětné maskování? 0 30 ms

36 Ohman 1994 Arachnofobie Maskované obrázky pavouků (30 ms) zvýšily kožní vodivost u arachnofobiků. Bez efektu u kontrol (fobie z hadů) Autonomní reakce na hrozbu probíhá i bez sémantického uvědomění!

37 Zpětné maskování: uspořádání Neutrální cílové tváře: Pokyn: Zmačkněte 1, uvidíte-li cílový obličej, 2 pro jiný obličej Smutný Neutrální Šťastný Neutrální Neutrální Neutrální MUŽ Neutrální Neutrální ŽENA N N N N N N 26 ms 104 ms 26 ms 104 ms s s ISI 10-13s ISI 10-13s Interval mezi stimuly Interval mezi stimuly s Interval mezi stimuly Podle Drevetse, 2009 a 2010

38 t hodnota x= - 26, y= - 3, z= - 15 x= - 26, y= - 3, z= - 15 x= - 28, y= 1, z= - 15 Bias emočního zpracování se v lat. amygdale objevuje automaticky! Podle Drevetse 2010 Kontroly N=25 rmdd-remise N=16 dmdd-deprese N=22 X= -26, Y= -3, Z= -15 Smut Neut - Šťast Neut Smut Neut - Neut Neut Šťast Neut - Neut Neut Kontroly rmdd dmdd Kontroly rmdd dmdd Kontroly rmdd dmdd

39 Zkreslení automatického emočního zpracování se u deprese upravuje s účinnou léčbou x= -26, y= - 1, z= - 18 x= - 22, y= - 4, z= Smut N - NN 0.25 Šťast N - NN Před Po Před Po Podle Drevetse 2010

40 5-HT Kaskáda mechanismu odměny hypotalamus stimulace inhibice GABA sb. nigra Blum et al.,1996 ENK VTA Ventrální tegmentální oblast DA DA amygdala D2 DA nc.accumbens DA hipokampus D2 ODMĚNA ODMĚNA

41 Syndrom narušené závislosti na odměně Populace Výskyt alely A1 (%) Autor Alkoholici 69 Blum et al.1990 Non- alkoholici 20 Kokainisté 52 Noble et al.1993 Bez návyku 21 Kokainisté+ rizika 1 87 Ku řáci 2 48 Noble et al.1994 Obézní 45 Noble et al.1994 Neobézní 19 Obézní+ rizika 3 viz obézní Obézní+ faktory 4 85 Comings et al.1993 Obézní+ alkoh.+ drogy 82 Blum et al.1996 Hráči 51 Comings et al.1996 Hráči + drogy 76 Sy poruch pozornosti 49 Comings et al.1991 Děti bez syndromu 27 Sy Gilles de la Tourette 45 Comings et al.1991 Mladiství násilníci 60 Blum, nepubl. 1 Alkoholismus rodičů+drogy; potence drogy (intranasální); poruchy chování v dětství 2 fa1 věk kuřáctví; kuřáci>bývalí kuřáci>nekuřáci 3 Vyšší cholesterol, hypertenze 4 Obezita rodičů, pozdní nástup obezity, preference sladkého. Höschl

42 Syndrom narušené závislosti na odměně Adiktivní chování Impulzivní chování Kompulzivní chování Poruchy osobnosti Alkohol Drogová závislost Kouření Obezita Sy poruch pozornosti Touretteův sy Autismus Deviantní sexuální chování Patologické hráčství Poruchy chování Antisociální osobnost Agresivní chování Höschl Blum et al., 1996

43 SCH soubor: GM TG+ < TG : bilat. nc caudatus, stř. cingulum, talamus, okcipitální kůra a levé cerebellum. GM TG+ > TG : 0 Kontroly: GM TG+ < TG : 0 GM TG+ > TG : 0 Regionální redukce objemu šedé hmoty u schizofrenie u celého souboru, T. gondii (TG) pozitivní a T. gondii negativní subjekty. Signifikantní nálezy (p 0.05, FWE, cluster 50 voxelů) jsou zobrazeny na ad hoc specifickém 3D templátu a zprůměrovaných řezech. Legenda: L či R, levá či pravá hemisféra; sch či con, schizofrenie či kontrolní subjekty, sloupec v pravém dolním rohu jsou T hodnoty pro řezy. Horacek et al., WJBP, 2012;13, 7:

44 Souhrn: latentní toxoplazmóza redukce šedé hmoty u SCH, ale nikoli u kontrol Lokální maxima redukce šedé hmoty odpovídají předchozím studiím uuschizofrenie (Fornito et al. 2009; Glahn et al. 2008) T. gondii může být na pozadí některých (ne-li všech) rozdílů vvmorfometrii šedé hmoty u SCH

45 Závěr Ani geny ani životní události (traumata) nevysvětlí příčiny hlavních duševních poruch Teprve jejich společné vyhodnocení dává významný signál: Geny+infekce(?)+kanabis+?=schizofrenie Geny+stres+traumata=deprese Geny+sociální učení=úzkost Geny+prostředí=alkoholismus atd. V interakci genů a prostředí zřejmě platí dvojí kvantifikace geny prostředí = geny prostředí Vztah mezi geny a chováním je asi jako mezi tělesnou výškou a schopností hrát košíkovou