N ežá douc í úč ink y a ntiepileptik jejic h inc idenc e, klinic ká význa m nos t, m ec ha nizm y. MUDr. Jana S lonková

Transkript

1 N ežá douc í úč ink y a ntiepileptik jejic h inc idenc e, klinic ká význa m nos t, m ec ha nizm y MUDr. Jana S lonková FN Ostrava Neurologická klinika

2 E pileptický záchvat x E pilepsie E Z: ojedinělý,transientní, klinicky manifestní stav zapříčiněn epileptickou neuronální aktivitouabnormní synchronizací, excesívní exitací a/nebo neadekvátní inhibicí a může zavzít malou či větší populaci neuronů Klinická manifestace-náhlý, přechodný a převážně krátký stav Projevy- motorické,psychické,autonomní a senzorické s nebo bez poruchy vědomí S horvon et al,handbook of E pilepsy Treatment,2nd edition,2005

3 Neuron

4 E pilepsie Definice- náchylnost mozku k opakovaným epileptickým záchvatům Klinicky-2 a více spontánních záchvatů-do r.2005 S tav po 1 neprovokovaném záchvatu s nálezy s velkým rizikem opakování ( tumor, časný vznik po C MP,jiná ložisková patologie CNS,zánět,AVM, specifická patologie v E E G Více než 1 provokovaný záchvat R ecidiva onemocnění po období remise S horvon et al,handbook of E pilepsy Treatment,2nd edition,2005

5 E pilepsie S ymptomatické záchvaty ( metabolické, dysekvilibrační syndrom, toxonutritivní) E pileptický status- definice není dostatečně zahrnující nekonvulzívní staty- psychické změnyepileptické encefalopatie Hraniční stavy- psychiatrické, parasomnie,migrény,některé formy abnormních pohybů S horvon et al,handbook of E pilepsy Treatment,2nd edition,2005

6 Kdo je epileptik?? R isk opakovaných záchvatů P ředpoklad stigmatizace P sycholosociologický aspekt Vývojová otázka Kognitivní výkonnost Pouhé léčení záchvatů jako takových je jen částečné řešení celkového problému

7 Není záchvat jako záchvat ILAE - klasifikace záchvatů typ záchvatu PAR C IÁLNÍ: A: simplexní parciální (motorické,somatosenzorické,autonomní,psychické) B: Komplexní parciální( simplexní následně s poruchou vědomí, porucha vědomí ihned) C : Parciální s přechodem do sekundárně generalizovaných ( tonické,tonickoklonické,klonické) ILAE C lassification of seizure type 1981

8 Není záchvat jako záchvat II. GE NE R ALIZOVANÉ A: absence ( absence, atypické absence) B:M yoklonické C :Klonické D:Tonické E :Tonicko-klonické F: atonické III NE KLAS IFIKOVATE LNÉ ILAE C lassification of seizure type 1981

9 ILAE - revize klasifikace 1985,1989 Klas ifikace epileps ií a epileptických s yndromů Fokální x G eneralizované A: Idiopatické ( věkové vázané) B: S ymptomatické C : Kryptogenní (předpokládáme sekundární vznik, ale příčinu nedokážeme určit) Neklasifikovatelné- fokální nebo generalizované-nelze rozlišit přítomny oba typy, generalizované tonicko klonické záchvaty klinicky- fokus??, S peciální syndromy- febrilní křeče,izolované záchvaty nebo izolovaný epileptický status,akutní metabolické stavy- alkohol,léky,eklapsie,hypo či hyperglykemie ILAE C lassification of E pilepsies and E pileptic syndromes 1981,1989

10 R ozvoj epileptochirurgieanatomické dělení záchvatů P arciální: 60% temporální- MTS 40 % extratemporální- frontální, parietální, okcipitální Primárně generalizované: nejsou indikací k epileptochirurgickým výkonům

11 Provokační faktory vzniku záchvatů S tres,emoční rozlada Únava,spánková deprivace, Alkoholismus a abstinence Hypoglykemie M etabolické příčiny Toxiny a drogy M enstruační cyklus (katameniální typ záchvatů) Horečka, nemoc Fotostimulace R eflexní epilepsie

12 Farmakologická terapie- Kontrola záchvatů strategie P ředcházení nežádoucím účinkům Předcházení nežádoucích sociálních limitací a sekundárnímu hendikepu Utlumení subklinické epileptické aktivity R edukce mortalitiy a morbidity Zlepšení kvality života pacientů

13 Nežádoucí účinky- obecná klasifikace Idiosynkratické reakce : determinovány imunologicky,alergie, hypersenzitivita S ouvisející s dávkou- reverzibilní- obvykle mírné,související s CNS nebo GIT Ireverzibilní důsledek dlouhodobé terapie vysokých dávek Teratogenicita

14 Idiosynkratické a hypersenzitivní NÚ Život ohrožující S píše vzácně Postihují zejména: kostní dřeň játra kůži další orgány

15 Kostní dřeň R iziko selhání funkce k.d. a j. bylo počítáno pro různá AE D: C AR BAMAZE PIN: 1: aplastická anémie, 1: agranulocytosa, 1: úmrtí v souvislosti s tímto deficitem FE LBAMATE : 1: :37 000!!

16 Hepatotoxicita VALPR OÁT: NÚ spojeny s věkem a klinickým kontextem 1:600 u dětí do 2 let s komplexními neurologickými potížemi a polyterapií 1: monoterapie seniorů, 1: polyterapie Velmi raritní po 20 roku věku 132 pacientů celosvětovně hlášeno pro úmrtí následkem hepatotoxického účinku VAL ( k r. 2005) KONTR OLY JT,amoniaku a aptt u rizikových skupin obzvláště při somnolenci či potížích z G IT

17 Hypersenzitivní syndrom Látky produkující arenové oxidy PHE NYTOIN,KAR BAMAZE PIN,PR IMIDON, LAMOTR IGINE 1:1000-1: Teplota, kožní alergické projevy,lymfadenopatie,multiorgánové abnormity a selhávání R eakce je geneticky predisponována ( C hanové v Č íně mají alelu HLA-B*1502-asociace se S teven Johnsonovým syndromem indukovaným C AR BAMAZE PINE M)

18 S tevens-johnsonův a Lyellův syndrom Vážné kožní příznaky: 1:50-1:300 v pediatrické praxi při rychlém nasazování LAMOTR IGINU, riziko zvyšováno kombinací s VALPR OÁTE M 1:1000 v praxi dospělých LAM,14: Předcházení: POMALÁ TITR AC E

19 Kožní alergické projevy Zkřížená hypersenzitivita Karbamazepin..fenytoin Karbamazepin O xacarbazepine neužívat skupinu aromatických antikonvulzív,pokud na 1 z nich vznikla kožní reakce R elativně bezpečná: valproát,gabapentin,pregabalin, levetiracetam,topiramát,tiagabin, (vigabatrin)

20 Terapie Upozornění pacienta či rodiny na možnost vzniku alergických kožních projevů Pokud se objeví,ihned terapii přerušit + hospitalizace- stabilizace stavu,výměna terapie Do terapie kortikoidy, sledování zákaldních vitálních funkcí,někteří pacienti na JIP

21 Ostatní život ohrožující vedlejší efekty B radyarytmie- iv.podání fenytoinu, Aspirační pneumonie- benzodiazepiny u malých dětí Zástava dechu u vyšších dávek benzodiazepinů iv. Č astěji riziko úmrtí při kombinaci s warfarinem

22 Dlouhodobé vedlejší účinky S tresující,ale život neohrožující Hrubnutí obličejových rysů- FE NYTO IN Koncentrické zúžení zorného pole- VIGABATR IN

23 R eversibilní vedlejší účinky Kožní reakce lehčího stupně- cca 15% pacientů začínajících na CBZ,LAM,PHE - dle zvážení lékaře event překrýt kortikoidy,pokud považuje lék jinak za nezbytný a projevy alergie mírné CNS potíže- cerebello-vestibulární,okulomotorické ( ataxie,dysartrie,závrativost,třes,diplopie,zamlžen é vidění,nystagmus),ospalost, únava,porucha kognitivních funkcí, poruchy nálady a chování

24 R everzibilní nežádoucí účinky O vlivnění hmotnosti : + valproát,( vigabatrin) - topiramát, zonisamid nefrolithiáza : topiramát E ndokrinní dysfunkce- různá AE D Nová řada AE D- III.generace - jeví se méně problémová než I. a II., ale z časového hlediska v užívání kratší dobu, hodnocení po delším časovém intervalu užívání

25 Komorbidity Mediakce AE D zvýšeným rizikem vzhledem k jiné organické nemoci: Známá jaterní dysfunkce Lépe nevolit valproát- potencionální hepatotoxicita těžší stadia jaterního selhávání fenobarbital,benzodiazepiny- zhoršení metabolické jaterní encefalopatie

26 R enální insuficience S nížená vazba na bílkoviny u fenytoinu a valproátu může indukovat renální insuficienci C learance gabapentinu, levetiracetamu,pregabalinu a (vigabatrinu) bude nižší, je třeba dávkování snížit.

27 Kardiologická onemocnění AE D,která jsou principiálně založena na ovlivnění iontových kanálů mohou indukovat arytmie u predisponovaných pacientů C BZ, fenytoin,lam,oxc Z,TPM- u pacientů již se zjištěnou arytmií event. s kardiomyopatií lépe neužít- E KG před nasazením-zejm. u starších pacientů Iv apliakce- vždy monitorace základních životních funkcí na JIP

28 Psychické nežádoucí účinky Anxieta- nepodávat LE VE,TIA(,VIG A) Deprese- nepodávat CLOBAZAm,C ZP, PNE NOB,TIAG,TPM,(VIGA)

29 Zhoršení záchvatů C BZ- zhoršení četnosti výskytu primárně generalizovaných záchvatů LAM- může zhoršit JME

30 Prevence vzniku nežádoucích účinků Monoterapie AE D 1. volby, Polyterapie-kombinovat AE D s různým mechanismem účinku- ad- on terapie P omalá titrace Zohlednit klinický stav pacienta Zohlednit konkomitantní medikaci, znalost lékových interakcí

31 Teratogenicita 1. report-1963-metfenytoin 1968-Meadows- 2x větší výskyt vrozených vad u žen léčených AE D než u zdravé populacenásledovalo mnoho studií zahrn ujících sledování výskytu vrozených vad v laboratořích u zvířat, procento je vyšší u matek léčených AE D než bez této medikace,více malformací u dětí matek na polyterapii než monoterapii Faktor samotných záchvatů- pravděpodobně méně zastoupen

32 Další faktory S ociální Dietní S ocio-ekonomické Genetické- zejména idiopatické a kryptogenní generalizované syndromyvíce epilepsie + malformace u dětí

33 Nejčastější vady PHE NYTOIN,CBZ,PR IMIDON,BZD,VAL,PHB: rozštěp čelisti a patra, kardiologické malformace,defekty neurální trubice,hypospadie,skeletální abnormality- většina dat z polyterapie S PINA BIFIDA: risk: 0,2-0,5% s geografickými variacemi- běžné riziko, VAL: 1-2% riziko( vyšší dávka- více než 1000mg/den), C B Z 0,5-1% rizikonebylo pozorováno ve zvířecí populaci, vznik matek s AE D může mít jiný mechanismus než u matek bez AE D

34 R egistr těhotných UK registr: M onoterapie a malformace: C elkově 3,7% : C BZ 2,2%,VAL 6,2%,LAM 3,2%,PHE NYTOIN 3,7% Při dávkování VAL do 1000mg/den, LAM do 200mg/den je riziko nižší POLYTE R APIE - celkově 6% 9% -pokud je v kombianci VAL a 4,5% s C BZ C AVE : VAL+LAM!! Asi 10% riziko

35 S creening těhotných G enetická konzultace Ultrazvuk alfa-1-fetoprotein Amniocentéza Ne všechny malformace lze odhalit Otevřenost a informovanost při plánování těhotenství - matka musí mít dostatek informací,aby se uměla rozhodnout

36 Jiné vývojové abnormity CBZ syndrome Hydantoinový syndrom P rimidonový a fenobarbitalový syndrom Valproátový syndrom Malá čísla,demonstrováno na jednotlivých případech ve starších pracech

37 AE D a zpomalení vývoje mentálních funkcí dítěte?? Nejen léky,ale i průběh těhotenství a komplikace 41 Valproátových dětí- nižší IQ x 52 C BZ dětem a 21 fenytoinových v monoterapii Také nižší IQ při výskytu generalizovaných záchvatů v těhotenství S ocio-ekonomické,genetické a aspekty životního prostředí-podíl

38 Nová AE D Nutno dekády sledování,aby bylo možno posoudit Negativní výsledky u zvířat neznamenají bezpečnost u člověka

39 Pos lední s tudie- 1.trim es tr Molgaard-Nielsen D,Hviid A. Newer-generation AE D and risk of major birth defect-jama,2011 MAY 18;305(19) novorozenců,vystavených vlivu AE D od do v Dánsku- LAM,OXC BZ,TPM,GABA,LE VE 49 mělo velkou VVV ( 3,2% proti 2,4% zdravé populace) O R 0,99, Interval spolehlivosti (0,72-1,36) 38 z 1019 bylo vystaveno LAM v 1.semestru- 3,7%, OR 1,18 IS (0,83-1,68) 11 z 393 bylo vystaveno oxc BZ-2,8% O R 0,86,IS (0,46-1,59) 5 z 108 TPM, 4,6%, OR 1,44, IS 0,58-3,58 GABA expozice 59 a LE VE expozice 58 dětí ( 1 dítě GABA a žádné u LE VE ) s vrozeným defektem Závěr- ve sledovaném období v Dánsku nebyl zjiš těn větší výskyt velkých vrozených defektů u dětí vystavených výše jmenovaným látkách než u dravé populace

40 N ejč a s tějš í nežá douc í projevy z pra xe protizá c hvatové pora dny FN O od r V evidenci cca 1600 pacientů Vyšetření ojedinělých paroxysmů,bez indikací k terapii až po polyterapie s řešením i operační léčbou ve spolupráci s FN u S v.anny Brno a nemocnicí Na Homolce Praha ( centrum FN Motol spíše dětská klientela)

41 NÚ S ubjektivní- bez objektivních neurologických příznaků: spíše jednotlivci, pokud medikace splňuje očekávání snížení až vymizení počtu záchvatů,pacienti spíše nežádoucí účinky nereferují Postižení JE DNOTLIVCI a častěji koncentrace jednotlivých než. Účinků u 1 pacienta Únava- VAL,C B Z B olesti hlavy- LE VE Zvýšení hmotnosti,padání vlasů,val S nížení hmotnosti- TP M,ZNS ( nechutenství) Alergický exantém- nezávažný průběh-c BZ,LAM Hyponatrémie,prohlubování hypothyreosy- C B Z

42 NÚ Agresivita- LE VE u pac. s primární psychiatrickou dg Kognitivní deficit- TP M S ouvislost s těhotenstvím- VVV- nebyla zachycena Vývoj zdravě narozených dětí- nebyl prospektivně sledován,děti epileptiček nejsou automaticky dispenzarizovány dětským neurologem, nebyla řešena žádná závažná stížnost ze strany rodičů vzhledem k ambulanci, plánování gravidity a snaha o podání dostatku informací-prevence rozčarování ze strany rodičů a příprava na možné komplikace (spolupráce s porodníkem)

43 S ouhrn 1. Anamnéza- subjektivní + objektivní! 2. Laboratorní vyšetření- KO,koagulace,biochemie E E G, nativ,hv,fs,spánková deprivace, video E E G Zobrazovací metody C NS - CT,lépe MR S právná diagnosa?

44 AE D Výběr dle typu onemocnění Nejnižší účinná dávka- kompenzace Pokud není dosaženo kompenzace- maximální tolerované dávkování v monoterapii + kontrola hladin AE D v krvi Pokud není dosaženo kompenzace- výměna za jinou monoterapii P okud není dosaženo kompenzace- ad-on terapiekombinovat AE D s různým mechanismem účinku,prevence aditivního efektu

45 S ouhrn II Znalost lékových interakcí s ostatními AE D a s léky jiných skupin- prevence nežádoucích účinků Možnost využití referovaného nežádoucícho účinku dle S PC( snížení hmotnosti u TPM,ZNS u pacientů s nadváhou Změny v medikaci a titrace- vždy pomalu Závěžné kožní alergické projevy-vysadit IHNE D

46 Literatura: S horvon et al. Handbook of E pilepsy Treatment, 2005 Molgaard-Nielsen D,Hviid A. Newer-generation AE D and risk of major birth defect-jama,2011 MAY 18;305(19) E Perrucca,A.Jacoby,A.G.Marson et al,neurology 2011;76;273- Advers antiepileptic drugs effects in new onset seizures : A case-control study ILAE 1981,1985, 1989 Klasifikace záchvatů