Farmakologie vegetativního nervového systému. Receptory sympatiku a parasympatiku a možnosti jejich ovlivnění.

Transkript

1 Farmakologie vegetativního nervového systému. Receptory sympatiku a parasympatiku a možnosti jejich ovlivnění.

2 Centrální nervový systém Aferentní systém MOZEK A MÍCHAM Eferentní systém Periferní nervový systém Somatický nerv. systém SYMPATIKUS Vegetativní nerv. systém PARASYM- PATIKUS

3 Vegetativní (autonomní) nervový systém sympatikus hladké svaly svaly myokardu žlázy, zevní sekr. cévy parasympatikus hladké svaly svaly myokardu žlázy, zevní sekr. Somatický nervový systém kosterní svaly

4 < Vegetativní nervový systém sympatický parasympatický (adrenergní)) (cholinergní( cholinergní) < Ach N Ach N < < Ach N < Ach N < Na + (A) α, β dřeň nadledvin Na + (A) Ach N potní žláza < Ach M

5

6 EXOGENNÍ OVLIVNĚNÍ SYMPATIKU LÉKY sympatomimetika (adrenergika ) sympatolytika (anti-adrenergikaadrenergika ) agonisti (neselektivní a selektivní ) PŘÍMÁ (ligandy receptorů) antagonisti (neselektivní a selektivní ) uvolňují transmitery, snižují jejich zpětné vychytávání, zvyšují jejich syntézu NEPŘÍMÁ inhibují syntézu, skladování, uvolňování transmiteru

7

8 Přímá sympatomimetika agonisti adrenergních receptorů katecholaminy léčiva s jinou chemickou strukturou katecholaminy nelze aplikovat p.o. bioinaktivace ve střevě a játrech (MAO, KOMT) k dosažení adekvátní hadiny i.v. infuse (NA, DA) polární molekuly neprostupují hematoencef. barierou jen čiré roztoky!!! (růžové až hnědé zbarvení oxidací)

9 receptory noradrenalin adrenalin dopamin * ve vyšší koncentraci

10 nekatecholaminová přímá adrenergika (efedrin, fenylefrin, terb)utalin...) nemají ve struktuře katecholovu skupinu nejsou substrátem KOMT MAO je metabolizuje pomaleji mnohem delší t 0.5 možná aplikace p.o. méně polární než katecholaminy účinné i centrálně

11 hypertenze

12

13 ( agonista α1, α 2, β1, β 2 )

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28 methyldopa dekarboxyláza α-metyldopamin β-oxydáza α-metylnoradrenalin klonidin stimulace centrálních ch presynaptických α2 2 receptorů inhibice aktivity sympatiku na periferii

29

30 < Vegetativní nervový systém sympatický parasympatický < Ach N Ach N < < Ach N < Ach N < Na + (A) α, β dřeň nadledvin Na + (A) Ach N potní žláza < Ach M

31 Cholinergní synapse - acetylcholin (Ach) Ac CoA + cholin Ach Ach cholin + acetát R

32 Acetylcholinergní receptory N r. spřažené s membránovými kationtovými kanály, excitační synaptická transmise: nervosval. ploténka - N M vegetat. ganglia, dřeň nadledvinek - N N CNS ( M i N r. postsynaptické i presynaptické )

33 Na (+) β 2 α ( - ) β α 2 α 2 ( - ) ( - ) M M Ach (+) N N

34 Acetylcholinergní receptory N r. spřažené s membránovými kationovými kanály, excitační synaptická transmise: nervosval. ploténka - N M vegetat. ganglia, dřeň nadledvinek - N N CNS ( M i N r. postsynaptické i presynaptické ) M r. spřažené s G-proteinem - m1, m2, m3, m4, m5 aktivace fosfolipázy C inhibice adenylylcyklázy aktivace kaliových nebo inhibice kalciových kanálů efektorové receptory parasympatiku, v CNS, přispívají k excitaci ve vegetat. gangliích

35 m1 ( nervové ) žlázy se zevní sekrecí, GIT, veg. ganglia, CNS m2 ( srdeční ) srdeční předsíně, hladké svaly GIT, CNS m3 ( žlázy se zevní sekrecí, hladká svalovina) žlázy slinné, v GIT; hl. svaly GIT, oční; endotelium m4 žlázy slinné, v GIT; hl. svaly GIT, oko; edotelium, CNS m5? plíce, CNS kortex, striatum

36 Možná exogenní ovlivnění Ach-ergní transmise ovlivnění muskarinových receptorů - agonisty parasympatomimetika - antagonisty parasympatolytika ovlivnění vegetat. ganglií (nikotinové receptory) - inhibičně - ganglioplegika - stimulačně nikotin, lobelin, piperazin ovlivnění nervo-svalové ploténky ( nikotinové receptory) - nedepolarizující myorelaxancia - depolarizující myorelaxancia - presynaptické ovlivnění inhibice syntézy a uvolňování Ach ovlivnění M i N receptorů - přímá cholinergika (cholinomimetika) - přímá anticholinergika - nepřímá cholinergika: inhibitory cholinesterázy a stimulátory uvolňování Ach

37 EXOGENNÍ EXOGENNÍ OVLIVNĚNÍ OVLIVNĚNÍ PARASYMPATIKU LÉKY LÉKY = parasympatotropika CHOLINERGIKA parasympatomimetika převaha stimulace M rec. deriváty Ach stimulace M i N rec. inhibitory cholinesterázy stimulace M i N rec. CHOLINOLYTIKA ganglioplegika blokátory N receptorů ve vegetativních gangl. parasympatolytika blokátory M receptorů reversibilní ireversibilní

38

39 - Alzheimerova ch.

40

41 Otrava organofosfáty Inhibitory cholinesterázy cholinergní krize léčba pralidoxim reaktivátor AChE mechanická ventilace atropine diazepam

42

43

44 somatický neuron > Ach N nervově-svalová ploténka

45 NERVO-SVALOVÁ PLOTÉNKA Ach Periferní myorelaxancia kompetitivní (kurare ) nedepolarizující Ca 2+ Ach Na+ depolarizující Na+ junkční záhyb Ach > rychlá hydrolýza AChE depolarizace membrány EPP - end-plate potential

46

47

48 Příčiny prolongované apnoe po perif. myorelaxanciích nedepolarizující metabol. acidosa mysthenia gravis hypokalemie hyponatremie interakce s léky ( např. chinidin, aminoglykosid. AB) zpomalená eliminace (např. při poškození ledvin) depolarizující deficitní sérová cholinesteráza interakce s léky (např. metotrexát) malnutrice "dvojitý blok" I. fáze depolarizační + II. fáze nedepolarozační (po opakovaném podání, při vyšší koncentraci desensitizace receptorů k účinku Ach)

49 Myastenická krize při inadekvátní medikaci léčba: podpora dýchání neostigmin

50 Periferně myorelaxačně působící látky - presynaptické ovlivnění inhibice syntézy inhibice vychytávání cholinu - hemicholinium, trietylcholin (experimentálně) snížení uvolňování Ach - aminoglykosidová antibiotika, botulotoxin

51 Enterický nervový systém?? cca 9 typů neuronů dle transmise ko-transmise neuronů v mikrohomeostáze, nezávislých na CNS (bariéra:: plexus myentericus) Regulace v GIT - absorppční a sekreční funkce epitelia, funkce hladké svaloviny, cévní zásobení, funkce endokrinních a parakrinních buněk

52 KO-TRANSMISE skladování ve stejných vesikulách informace najednou (pro různé receptory ) skladování v různých vesikulách uvolňování při rychlých při pomalých frekvencích nerovových impulsů exogenní olvivnění funkce jen 1 neurotransmiteru nemůže simulovat fyziologický účinek ko-transmiterových synapsí

53 Uvažované transmitery ENTERICKÉHO NERVOVÉHO SYSTÉMU (s funkcí jen transmiterovou nebo i s úlohou hormonální) ATP (adenosintrifosfát) GABA (gama-aminomáselná kyselina) CCK (cholecystokinin) 5-HT (serotonin) neurokininy: substance P (SP) neurokinin A (NKA) neurokinin B (NKB) neuropeptid Y (NPY) opioidní peptidy: dynorfiny beta-endorfiny enkefaliny somatostatin (SOM) vasoaktivní intestinální peptid (VIP) peptid-histidin-isoleucin (PHI) galanin (GAL) NA a Ach - na axonových synapsích