SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Timdolux 20 mg/ml + 5 mg/ml oční kapky, roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 ml obsahuje dorzolamidum 20 mg (ve formě dorzolamidi hydrochloridum) a timololum 5 mg (ve formě timololi maleas). Pomocné látky se známým účinkem: 1ml roztoku očních kapek obsahuje 0,075 mg benzalkoniumchloridu. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Oční kapky, roztok. Popis přípravku: čirý, mírně viskózní, bezbarvý vodný roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Timdolux je indikován k léčbě zvýšeného nitroočního tlaku (IOP) u pacientů trpících glaukomem s otevřeným úhlem nebo pseudoexfoliativním glaukomem, u nichž není monoterapie lokálním betablokátorem dostatečně účinná. 4.2 Dávkování a způsob podání Užívá se jedna kapka přípravku Timdolux do (spojivkového vaku) postiženého oka (očí) dvakrát denně. Systémovou absorpci lze snížit použitím nasolakrimální okluze nebo zavřením víček po aplikaci po dobu 2 minut. Toto opatření vede ke snížení systémových nežádoucích účinků a ke zvýšení místního účinku léčiva. Používá-li se více než jeden lokálně podávaný oční lék, je nutné podávat léky minimálně s odstupem deseti minut. Pediatrická populace: Účinnost u pediatrických pacientů nebyla dosud stanovena. Bezpečnost u dětských pacientů ve věku do 2 let nebyla dosud stanovena. (pro další informace o bezpečnosti u dětských pacientů ve věku 2 až < 6 let viz bod 5.1.) Pacienty je třeba poučit, aby si před použitím umyli ruce, a o tom, že se špička kapátka nesmí při aplikaci dotknout oka ani okolních tkání. Pro zajištění správného dávkování se nesmí konec kapacího uzávěru zvětšovat. Pacienty je třeba také varovat, že nesprávné zacházení s očními roztoky může způsobit jejich kontaminaci běžnými bakteriemi, o kterých je známo, že způsobují oční infekce. Důsledkem použití znečištěných roztoků může být závažné poškození očí s následnou ztrátou zraku. 1 / 11

2 Pacient musí být seznámen se správným zacházením s přípravkem Timdolux. Návod k použití: 1. Před prvním použitím přípravku musí být bezpečnostní kroužek na lahvičce neporušený. Mezera mezi lahvičkou a víčkem je u neotevřených lahviček normální. 2. Víčko z lahvičky se sejme. 3. Pacient zakloní hlavu a stáhne si mírně dolní víčko tak, aby mezi víčkem a okem vznikla malá kapsa. 4. Lahvička se obrátí dnem vzhůru a jemně stiskne, až se do oka aplikuje 1 kapka. KONEC KAPÁTKA SE NESMÍ DOTKNOUT OKA NEBO OČNÍHO VÍČKA. 5. Pokud je to třeba, opakují se kroky 3 a 4 také do druhého oka 6. Ihned po použití se nasadí uzávěr a lahvička se má dobře uzavřít. 4.3 Kontraindikace Přípravek Timdolux je kontraindikován u pacientů s: - hypersenzitivitou na léčivé látky nebo na pomocné látky uvedené v bodě 6.1, - reaktivním onemocněním dýchacích cest včetně bronchiálního astmatu nebo s bronchiálním astmatem v anamnéze nebo se závažnou chronickou obstrukční plicní nemocí, - sinusovou bradykardií, sick sinus syndromem, sinoatriální blokádou, atrioventrikulární blokádou druhého nebo třetího stupně nekontrolovanou pacemakerem, klinicky zjevným srdečním selháním, kardiogenním šokem, - těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min) nebo s hyperchloremickou acidózou. Výše uvedené kontraindikace vycházejí z kontraindikací na jednotlivé složky a nejsou specifické pro jejich kombinaci. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Podobně jako u jiných lokálně aplikovaných oftalmologických přípravků může u tohoto léčivého přípravku docházet k systémovému vstřebávání. Vzhledem k adrenergnímu účinku timololu se mohou vyskytnout stejné typy kardiovaskulárních, plicních a ostatních nežádoucích účinků jako u systémových betablokátorů. Incidence systémových účinků v souvislosti s lokálním očním podáním je nižší než u systémového podání. Opatření ke snížení systémové absorpce (viz bod 4.2) Srdeční poruchy: U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním (např. koronární onemocnění srdce, Prinzmetalova angina a srdeční selhání) a s antihypertenzní terapií systémovými betablokátory má být kriticky posouzena nutnost léčby očními betablokátory a má být zvážena terapie jinou léčivou látkou. U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním by měly být sledovány projevy zhoršení onemocnění a výskyt nežádoucích účinků. Kvůli nežádoucímu vlivu betablokátorů na převodní čas se pacientům s AV blokem 1. stupně mají podávat betablokátory vždy s opatrností. Cévní poruchy Pacienti s těžkou periferní cirkulační poruchou/nemocí (např. těžká forma Raynaudovy nemoci anebo Raynaudova syndromu) mají být léčeni s opatrností. Respirační poruchy: U pacientů s astmatem byly v souvislosti s používáním některých očních betablokátorů hlášeny respirační nežádoucí účinky včetně úmrtí při bronchospasmu. 2 / 11

3 U pacientů s mírnou nebo středně těžkou formou chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) má být přípravek Timdolux používán s opatrností a pouze v případě, že potenciální prospěšnost léčby převyšuje její možná rizika. Hypoglykémie/Diabetes Pacientům se spontánní hypoglykemií nebo pacientům s labilním diabetem mají být podávány oční betablokátory s opatrností, protože mohou maskovat příznaky a známky akutní hypoglykémie. Betablokátory mohou rovněž maskovat příznaky hyperthyroidismu. Korneální poruchy Oční betablokátory mohou vyvolat suchost očí. Pacienti s korneálním onemocněním mají být léčeni s opatrností. Jaterní poškození Přípravek obsahující dorzolamid/timolol ve formě očních kapek nebyl hodnocen u pacientů s jaterním poškozením, a proto musí být těmto nemocným podáván opatrně. Imunologie a hypersenzitivita Podobně jako u jiných lokálně podávaných očních přípravků se může tento lék vstřebávat systémově. Dorzolamid-hydrochlorid obsahuje sulfonamidovou skupinu, která se také objevuje v sulfonamidech. Proto se mohou při lokálním použití vyskytnout stejné typy nežádoucích reakcí jako při systémovém podání sulfonamidů. Pokud by se objevily příznaky závažných reakcí nebo hypersenzitivity, je nutno užívání přípravku přerušit. Lokální oční nežádoucí účinky, podobné jako se vyskytují u očních kapek s dorzolamidhydrochloridem, byly hlášeny i po podání kapek obsahujících kombinaci dorzolamid/timolol. Jestliže se takové reakce objeví, je nutno zvážit vysazení přípravku Timdolux. Anafylaktické reakce Pacienti s atopií v anamnéze nebo těžkou formou anafylaktické reakce na různé alergeny v anamnéze, kterým byly podány betablokátory, mohou být zvýšeně reaktivní při opakovaném vystavení působení těchto alergenů a nemusí odpovídat na obvyklou léčbu anafylaktické reakce adrenalinem. Další betablokátory Vliv na nitrooční tlak nebo známé účinky na systémovou beta-blokádu mohou být zesíleny v případě, že se timolol podá pacientům, kteří již užívají systémové betablokátory. Klinická odpověď u těchto pacientů má být důkladně sledována. Používání dvou topických betablokátorů současně se nedoporučuje (viz bod 4.5). Vysazení léčby Pokud je nutné ukončit oftalmologickou léčbu timololem u pacientů s ischemickou chorobou srdeční, je nutné, podobně jako u systémových betablokátorů, ukončovat léčbu postupně. Léčba betablokátory může zhoršit příznaky myasthenia gravis. Další účinky inhibice karbonanhydrázy Léčba perorálními inhibitory karbonanhydrázy vedla v důsledku poruchy acidobazické rovnováhy ke vzniku urolitiázy, a to zvláště u pacientů s tvorbou ledvinových kamenů v anamnéze. Přestože nebyly při užívání přípravku obsahujícího dorzolamid/timolol ve formě očních kapek pozorovány žádné poruchy acidobazické rovnováhy, byla občas urolitiáza hlášena. Protože přípravek Timdolux obsahuje lokální inhibitor karbonanhydrázy, který se vstřebává systémově, může u pacientů s konkrementy ledvin v anamnéze existovat při užívání přípravku Timdolux zvýšené nebezpečí rozvoje urolitiázy. 3 / 11

4 Jiné Péče o pacienty s akutním glaukomem s uzavřeným úhlem vyžaduje kromě použití očních hypotenziv i další léčebné zásahy. Přípravek obsahující dorzolamid/timolol ve formě očních kapek nebyl u pacientů s akutním glaukomem s uzavřeným úhlem hodnocen. U pacientů s již přítomnými chronickými vadami rohovky a/nebo s nitroočními operacemi v anamnéze byly při užívání dorzolamidu popsány otoky a ireverzibilní dekompenzace rohovky. U těchto pacientů je nutné používat lokální dorzolamid opatrně. Odchlípení chorioidey Bylo hlášeno odchlípení chorioidey po filtračním zákroku při současném podání léků potlačujících tvorbu komorové tekutiny (např.timolol a acetazolamid). Chirurgická anestezie Oční betablokátory mohou blokovat systémový účinek beta agonistů (např. adrenalinu). Anesteziolog má být informován o tom, že pacient používá timolol. Podobně jako při použití jiných antiglaukomatik byla u některých pacientů při dlouhodobější léčbě uváděna snížená odpověď na oční timolol-maleinát. V klinických studiích sledujících 164 pacientů po dobu minimálně tří let však nebyly po počáteční stabilizaci zjištěny žádné statisticky významné rozdíly v průměrném nitroočním tlaku. Používání kontaktních čoček Přípravek Timdolux obsahuje konzervační látku benzalkonium-chlorid, který může způsobit podráždění očí. O benzalkonium-chloridu je známo, že obarvuje měkké kontaktní čočky. Vyhněte se tudíž kontaktu s měkkými kontaktními čočkami. Před použitím přípravku čočky vyjměte a počkejte minimálně 15 minut, než je znovu nasadíte. Použití u dětí Viz bod Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny žádné specifické klinické studie zaměřené na interakce s přípravkem obsahujícím dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku. V klinické studii byly oční kapky s kombinací dorzolamid/timolol podávány současně s následujícími systémově působícími léky, aniž byly zjištěny nežádoucí interakce: ACE inhibitory, blokátory kalciových kanálů, diuretika, nesteroidní antirevmatika včetně kyseliny acetylsalicylové a hormony (např. estrogen, insulin, thyroxin). Existuje možnost vzniku aditivního účinku vedoucího k hypotenzi a/nebo k výrazné bradykardii v případě současného podávání očních betablokátorů a perorálních blokátorů kalciových kanálů, beta blokátorů, antiarytmik (včetně amiodaronu), digitalisových glykosidů, parasympatomimetik, guanethidinu. Byla hlášena zesílená betablokáda (tj. snížená tepová frekvence, myokardiální deprese) při současné léčbě CYP2D6 inhibitory (tj, quinidinem, fluoxetinem, paroxetinem) a timololem. Dorzolamidová složka přípravku Timdolux je inhibitor karboanhydrázy a, ačkoli je podávána lokálně, vstřebává se systémově. V klinických studiích s očním roztokem dorzolamid hydrochloridu nebyly hlášeny poruchy acidobazické rovnováhy. Tyto poruchy však byly hlášeny u perorálních inhibitorů karboanhydrázy a v některých případech vedly k lékovým interakcím (např. k toxicitě spojené s léčbou vysokými dávkami salicylátů). Proto se u pacientů užívajících Timdolux mají tyto lékové interakce zohlednit. Příležitostně byly hlášeny případy mydriázy, když byly oční betablokátory používány spolu s adrenalinem (epinefrinem). Betablokátory mohou zesílit hypoglykemický účinek antidiabetik. 4 / 11

5 Perorální beta-adrenergní blokátory mohou zesílit rebound hypertenzi, která může následovat po vysazení klonidinu. 4.6 Fertilita,těhotenství a kojení Těhotenství Přípravek Timdolux se během těhotenství nesmí používat. Dorzolamid Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání během těhotenství. U králíků vyvolal dorzolamid podávaný v maternotoxických dávkách teratogenní účinek (viz bod 5.3). Timolol Nejsou k dispozici dostatečné údaje o podávání timololu těhotným ženám. Timolol nemá být podáván v těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Opatření ke snížení systémové absorpce, viz bod 4.2. Epidemiologické studie s perorálně podávanými betablokátory neprokázaly malformativní účinky, ale bylo pozorováno riziko zpomalení intrauterinního růstu v případě perorálního podání betablokátorů. Navíc byly symptomy systémové blokády (tj. bradykardie, hypotenze, respirační tíseň, hypoglykemie) pozorovány u novorozenců, když byly betablokátory podávány matce až do doby porodu. Pokud je přípravek Timdolux podáván až do doby porodu, novorozenci mají být první den po narození pečlivě monitorováni. Kojení Není známo, zda se dorzolamid vylučuje do mateřského mléka. U kojících potkaních samic, jimž byl podáván dorzolamid, byl pozorován menší přírůstek tělesné hmotnosti potomků. Betablokátory se vylučují do mateřského mléka. Při terapeutických dávkách timololu v očních kapkách je však nepravděpodobné, že by bylo v mateřském mléce přítomno takové množství účinné látky, aby vyvolalo klinické projevy systémové beta-blokády u kojence. Opatření ke snížení systémové absorpce viz bod Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Možné nežádoucí účinky, jako rozmazané vidění, mohou ovlivnit schopnost řídit vozidla a/nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky V klinických studiích nebyly pozorovány žádné nežádoucí příhody specifické pro kombinaci dorzolamid/timolol. Nežádoucí účinky se omezily na ty, které byly již dříve hlášeny v souvislosti s dorzolamid-hydrochloridem a/nebo timolol-maleinátem. Obecně platí, že společné nežádoucí účinky byly mírné a nevedly k přerušení léčby. Během klinických studií bylo přípravkem obsahující dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku léčeno celkem pacientů. Přibližně 2,4 % všech pacientů léčbu očním roztokem dorzolamid/timolol ukončilo kvůli lokálním očním nežádoucím reakcím; přibližně 1,2 % všech pacientů léčbu ukončilo kvůli lokálním nežádoucím reakcím připomínajícím alergii nebo hypersenzitivitu (jako je zánět víčka a konjuktivitida). Stejně jako ostatní lokálně aplikované látky používané v oftalmologii, je i kombinace dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku absorbována do systémového oběhu. Proto může působit podobné nežádoucí účinky, jako byly zaznamenány u systémových betablokátorů. Incidence systémových nežádoucích účinků v souvislosti s lokálním očním podáním je nižší než u systémového podání. Mezi očekávané nežádoucí účinky patří nežádoucí účinky pozorované u celé třídy očních betablokátorů. 5 / 11

6 Další nežádoucí účinky byly pozorovány u očních betablokátorů a mohou se vyskytnout po podání přípravkutimdolux: [velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1 000 až <1/100), vzácné: ( 1/10 000, < 1/1 000) velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)]. Poruchy imunitního systému Dorzolamid- hydrochlorid, oční roztok: Vzácné: příznaky systémové alergické reakce, včetně angioedému, kopřivky, svědění, vyrážky, anafylaxe, vzácně bronchospasmus Není známo: Systémové alergické reakce, včetně angioedému, urtikárie, lokalizovaného nebo generalizovaného exantému, pruritu, anafylaktické reakce Poruchy metabolismu a výživy: Není známo: Hypoglykemie Poruchy nervového systému: Dorzolamid- hydrochlorid, oční roztok: Časté: bolesti hlavy* Vzácné: závratě*, parestezie* Časté: bolesti hlavy* Méně časté: závratě*, synkopa Vzácné: parestezie*, zvýšený výskyt známek a příznaků myasthenia gravis, cévní mozková příhoda, mozková ischemie* Psychiatrické poruchy: Méně časté: deprese* Vzácné: nespavost*, noční můry*, ztráta paměti* Poruchy oka: Dorzolamid/timolol,oční roztok: Velmi časté: pálení a bodání Časté: nastříknutí spojivky, rozmazané vidění, eroze rohovky, svědění očí, slzení Dorzolamid-hydrochlorid, oční roztok: Časté: zánět očního víčka*, podráždění očního víčka* Méně časté: iridocyklitida* Vzácné: podráždění včetně zarudnutí*, bolest*, krusty na víčku*, tranzitorní myopie (která vymizela po vysazení léčby), edém rohovky*, oční hypotonie*, odchlípnutí cévnatky (po filtrační operaci)* Timolol-maleinát,oční roztok: Časté: známky a příznaky iritace očí včetně blefaritidy (pálení, píchání, svědění, slzení, zarudnutí), keratitidy*, snížení citlivosti rohovky a suché oči* 6 / 11

7 Méně časté: poruchy zraku včetně refrakčních změn (v některých případech v důsledku vysazení miotické léčby)* Vzácné: ptóza, diplopie, odchlípnutí cévnatky po filtrační operaci (viz bod 4.4.)* Neznámé: eroze rohovky Poruchy ucha a labyrintu: Vzácné: tinitus* Srdeční poruchy: Méně časté: bradykardie*, Vzácné: bolest na hrudi*, palpitace*, edémy*, arytmie*, kongestivní srdeční selhání*, atrioventrikulární blokáda*, srdeční zástava*, Cévní poruchy: Vzácné: hypotenze, klaudikace, Raynaudův fenomén, studené ruce a nohy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Dorzolamid/timolol, oční roztok: Časté: sinusitida Vzácné: dušnost, respirační selhání, rýma Dorzolamid-hydrochlorid, oční roztok: Vzácné: epistaxe* Timolol-maleinát,oční roztok: Méně časté: dyspnoe* Vzácné: bronchospazmus (převážně u nemocných s již přítomným bronchospastickým onemocněním)*, kašel* Gastrointestinální poruchy: Dorzolamid/timolol, oční roztok: Velmi časté: poruchy vnímání chuti Dorzolamid-hydrochlorid, oční roztok: Časté: nauzea* Vzácné: podráždění hrdla, sucho v ústech* Méně časté: nauzea*, dyspepsie* Vzácné: průjem, sucho v ústech* Není známo: dysgeuzie, bolest břicha, zvracení Poruchy kůže a podkožní tkáně: Dorzolamid/timolol, oční roztok: 7 / 11

8 Vzácné: kontaktní dermatitida Dorzolamid-hydrochlorid, oční roztok: Vzácné: vyrážka* Vzácné: alopecie*, psoriáziformní vyrážka nebo exacerbace psoriázy* Není známo: kožní vyrážka Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Vzácné: systémový lupus erythematodes Není známo: myalgie Poruchy ledvin a močových cest: Dorzolamid/timolol, oční roztok: Méně časté: urolitiáza Poruchy reprodukčního systému a prsu: Vzácné: snížené libido, Peyronieho choroba* Není známo: sexuální dysfunkce Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Dorzolamid-hydrochlorid, oční roztok: Časté: astenie/únava* Málo časté: astenie/únava* *Tyto nežádoucí reakce byly pozorovány také po uvedení přípravku obsahující kombinaci dorzolamid/timolol ve formě očních kapek na trh. Vyšetření V klinických studiích nesouviselo podávání přípravku obsahujícího dorzolamid/timolol ve formě očních kapek s žádnými klinicky významnými poruchami koncentrací elektrolytů. 4.9 Předávkování Nejsou k dispozici žádné údaje o předávkování náhodným nebo úmyslným požitím přípravku obsahujícího dorzolamid/timolol ve formě očních kapek u lidí. Byly hlášeny případy neúmyslného předávkování očním roztokem timolol-maleinátu, které mělo za následek systémové účinky podobné účinkům pozorovaným po systémovém podání beta-adrenergních blokátorů, jako jsou závratě, bolest hlavy, dušnost, bradykardie, bronchospazmus a srdeční zástava. Nejčastějšími známkami a příznaky, které lze očekávat po předávkování dorzolamidem, jsou porucha elektrolytové rovnováhy, rozvoj acidózy, případně účinky na centrální nervovou soustavu. K dispozici je pouze omezené množství informací o předávkování náhodným nebo úmyslným požitím dorzolamid-hydrochloridu u člověka. Při perorálním podání byla uváděna ospalost. Při lokální aplikaci byly popsány následující účinky: nauzea, závratě, bolesti hlavy, únava, abnormální sny a dysfagie. Předávkování je nutno řešit symptomatickou a podpůrnou léčbou. Je třeba sledovat koncentrace elektrolytů (zvláště draslíku) v séru a hodnoty ph krve. Studie prokázaly, že timolol se snadno nedialyzuje. 8 / 11

9 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antiglaukomatika a miotika, betablokátory, timolol, kombinace. ATC kód: S01ED51 Mechanismus účinku Přípravek Timdolux se skládá ze dvou složek: dorzolamid-hydrochloridu a timolol-maleinátu. Obě tyto složky snižují zvýšený nitrooční tlak omezením tvorby komorového moku, ale každá jiným mechanismem účinku. Dorzolamid-hydrochlorid je účinný inhibitor lidské karbonanhydrázy-ii. Inhibice karboanhydrázy v ciliárních procesech oka snižuje sekreci komorového moku pravděpodobně zpomalením tvorby hydrogenuhličitanových iontů s následným snížením transportu sodíku a vody. Timolol-maleinát je neselektivním blokátor beta adrenergních receptorů. Přesný mechanismus účinku timolol-maleinátu při snižování nitroočního tlaku nebyl dosud stanoven, i když studie s použitím fluoresceinu a tonografické studie naznačují, že hlavním účinkem by mohlo být omezení tvorby komorové vody. V některých studiích však bylo pozorováno i mírné zvýšení odtoku komorových tekutin. Kombinovaný účinek těchto dvou látek vede k většímu snížení nitroočního tlaku než při podání každé složky samostatně. Po lokální aplikaci snižuje kombinace dorzolamid/timolol zvýšený nitrooční tlak způsobený s glaukomem či jinou příčinou. Zvýšený nitrooční tlak je hlavním rizikovým faktorem v patogenezi postižení očních nervů a glaukomatózní ztráty zorného pole. Přípravek obsahující kombinaci dorzolamid/timolol snižuje nitrooční tlak bez běžných nežádoucích účinků miotik, jako jsou noční slepota, spasmus akomodace a pupilární konstrikce. Farmakodynamické účinky Klinické účinky: Použití u dospělých Byly provedeny klinické studie trvající až 15 měsíců s cílem srovnat účinek roztoku kombinace dorzolamid/timolol podaného dvakrát denně (ráno a před spaním) se samostatně a společně podaným 0,5% roztokem timololu a 2,0% roztokem dorzolamidu pacientům s očním glaukomem nebo oční hypertenzí, pro které byla terapie oběma komponentami vhodná. Zahrnovala jak neléčené tak i pacienty nedostatečně léčené timololem v monoterapii. Většina pacientů byla před zařazením do studie léčena místními betablokátory v monoterapii. V analýze kombinovaných studií byl účinek kombinovaného přípravku dorzolamid/timolol podaného dvakrát denně na snížení IOP větší než při monoterapii buď 2% dorzolamidem 3x denně nebo 0,5% timololem 2x denně. Účinek kombinovaného přípravku na snižování IOP při podání 2x denně byl srovnatelný s léčbou společně podávanými jednotlivými složkami (dorzolamidu a timololu) 2x denně. Účinek přípravku obsahujícího kombinaci dorzolamid/timolol podávaného 2x denně byl prokázán v průběhu celého dne a přetrvával v průběhu dlouhodobé léčby. Pediatrická populace Byla provedena 3měsíční kontrolovaná studie s hlavním cílem prokázat bezpečnost 2% očního roztoku dorzolamid-hydrochloridu u dětí ve věku do 6 let. V této studii nebyl u 30 pacientů ve věku < 6 let a 2 roky, kteří dostávali dorzolamid/timolol v otevřené studii, zvýšený nitrooční tlak léčen dorzolamidem nebo timololem v monoterapii. Účinnost nebyla u těchto pacientů hodnocena. V této malé skupině pacientů, kteří dostávali 2x denně dorzolamid/timolol, byl přípravek obecně dobře snášen u 19 pacientů po celou dobu léčby a u 11 pacientů byla léčba přerušena z důvodu chirurgického zákroku, změny medikace nebo z jiných důvodů. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti 9 / 11

10 Dorzolamid hydrochlorid: Na rozdíl od perorálních inhibitorů karbonanhydrázy umožňuje lokální aplikace dorzolamidhydrochloridu přímo do oka podat podstatně nižší dávky a snížit tak systémovou expozici. V klinických studiích to vedlo ke snížení IOP bez poruch acidobazické rovnováhy nebo změn v koncentracích elektrolytů, které jsou charakteristické pro perorální inhibitory karbonanhydrázy. I po lokální aplikaci se dorzolamid dostává do systémového oběhu. K posouzení míry systémové inhibice karboanhydrázy po místní aplikaci byly měřeny koncentrace léčivé látky a metabolitů v erytrocytech a v plazmě a inhibice karbonanhydrázy v erytrocytech. Při dlouhodobé aplikaci se dorzolamid hromadí v erytrocytech v důsledku selektivní vazby na karboanhydrázu II při současném zachování extrémně nízkých koncentrací léčivé látky. Mateřská léčivá látka vytváří jediný metabolit, N-desethyl, který inhibuje karboanhydrázu II méně účinně než mateřská léčivá látka, ale inhibuje i méně aktivní izoenzym (karboanhydrázu I). Metabolit se také hromadí v erytrocytech, kde se primárně váže na karboanhydrázu I. Dorzolamid se váže na proteiny v plazmě se střední intenzitou (přibližně z 33 %). Dorzolamid se primárně vylučuje v nezměněné podobě močí; stejně jako jeho metabolit. Po ukončení léčby se dorzolamid vylučuje z červených krvinek nelineárním způsobem; výsledkem je rychlý počáteční pokles koncentrace léčivé látky s následnou pomalejší fází vylučování s poločasem přibližně čtyři měsíce. Pokud byl dorzolamid podáván perorálně ve snaze napodobit maximální systémovou expozici po dlouhodobém očním podání, bylo ustáleného stavu dosaženo do 13 týdnů. V ustáleném stavu nebyla v plazmě prakticky žádná volná léčivá látka ani metabolit; stupeň inhibice karboanhydrázy v červených krvinkách byl nižší, než se předpokládalo, že je nutné k vyvolání farmakologického účinku na funkci ledvin nebo dýchání. Podobné farmakokinetické účinky byly pozorovány po chronické místní aplikaci dorzolamid-hydrochloridu. Někteří starší pacienti s poruchou ledvinové funkce (clearance kreatininu přibližně ml/min) vykazovali vyšší koncentrace metabolitů v erytrocytech, ale nebyly u nich zjištěny významné rozdíly v inhibici karbonanhydrázy a z klinického hlediska významné systémové nežádoucí účinky. Timolol-maleinát Ve studii plazmatických koncentrací léčivé látky u šesti jedinců byla sledována systémová expozice timololu po lokální aplikaci očního roztoku timolol-maleinátu 0,5% dvakrát denně. Průměrná maximální plazmatická koncentrace po ranní dávce byla 0,46 ng/ml a po odpolední 0,35 ng/ml. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Bezpečnostní profil lokálně i systémově podaných jednotlivých složek je dobře doložen. Dorzolamid U králíků, kteří dostávali maternotoxické dávky dorzolamidu spojené s metabolickou acidózou, byly pozorovány malformace těl obratlů. Timolol Studie na zvířatech neprokázaly teratogenní účinek. Navíc nebyly u zvířat léčených lokálně dorzolamid-hydrochloridem a timolol-maleinátem v očním roztoku ani se současně aplikovaným dorzolamid-hydrochloridem a timolol-maleinátem pozorovány žádné nežádoucí účinky na oči. Studie in vitro a in vivo s každou ze složek neprokázaly mutagenní účinky. Při terapeutických dávkách přípravku obsahující dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku se proto nepředpokládá významné riziko pro bezpečnost člověka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek 10 / 11

11 Mannitol (E421) Hyetelosa Dihydrát natrium-citrátu (E331) Hydroxid sodný (E524) (pro úpravu ph) Benzalkonium-chlorid Voda na injekci 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky Po prvním otevření: 28 dní 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení Bílá neprůhledná lahvička z polyethylenu střední hustoty s kapací koncovkou se zatavenou LDPE špičkou a HDPE šroubovacím uzávěrem s pojistným kroužkem, krabička. Velikosti balení: 1, 3 nebo 6 lahviček každá s obsahem 5 ml Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Jelfa S.A. 21 Wincentego Pola Str., Jelenia Góra Polsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 64/348/11-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU / 11