SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls192016/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Montelukast Accord 10 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje montelukastum natricum 10,4 mg, což odpovídá 10 mg montelukastum. Pomocné látky: obsahuje 130,95 mg monohydrátu laktosy v jedné potahované tabletě. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. 7,9 x 7,9 mm velké, béžově zbarvené, čtvercové v rozích zakulacené, bikonvexní potahované tablety s vyraženým M10 na jedné straně a hladké na straně druhé. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Montelukast Accord 10 mg potahované tablety je indikován k léčbě astmatu, jako doplňková léčba u dospělých pacientů a adolescentů od 15 let věku, s mírným až středně těžkým perzistentním astmatem, u kterých při podávání inhalačních kortikosteroidů nedochází k dostatečné kontrole obtíží, a jimž podávání krátkodobě působících beta-agonistů podle potřeby neposkytuje odpovídající klinickou kontrolu nad astmatem. Pacientům, kterým je Montelukast Accord 10 mg potahované tablety indikován k léčbě astmatu, může také zmírnit symptomy sezónní alergické rýmy. Montelukast Accord 10 mg potahované tablety je také indikován k profylaxi astmatu u pacientů, u kterých je převládající příčinou obtíží bronchokonstrikce vyvolaná tělesným pohybem. 4.2 Dávkování a způsob podání Způsob podání: Perorální podání. Dávkování: Doporučenou dávkou pro dospělé nebo dospívající od 15 let, kteří trpí astmatem nebo astmatem a současně sezónní alergickou rýmou, je jedna 10 mg tableta denně podávaná večer. Obecná doporučení: Terapeutický účinek přípravku Montelukast Accord 10 mg potahované tablety na parametry kontroly astmatu se projeví během jednoho dne. Montelukast Accord 10 mg potahované tablety může být užíván s jídlem nebo na lačno. Pacienti musí být poučeni, aby přípravek Montelucast Accord 10 mg užívali i pokud bude jejich astma pod kontrolou, stejně jako v období jeho zhoršení. Montelucast Accord 10 mg nesmí být užíván současně s jinými léčivými přípravky obsahující stejnou léčivou látku, montelukast. 1/8

2 Při podávání přípravku starším pacientům, pacientům s renální insuficiencí nebo s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutné dávku upravovat. Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání přípravku pacientům s těžkou poruchou funkce jater. Dávkování je stejné bez ohledu na pohlaví pacienta. Léčba přípravkem Montelukast Accord 10 mg potahované tablety v souvislosti s jinými způsoby léčby astmatu Montelukast Accord 10 mg potahované tablety může být kombinován s dosavadním terapeutickým režimem. Inhalační kortikosteroidy: Montelukast Accord 10 mg potahované tablety může být podáván jako doplňková terapie u pacientů, u kterých podávání inhalačních koritkosteroidů spolu s podle potřeby podávanými krátkodobě působícími beta-agonisty neposkytuje dostatečnou klinickou kontrolu. Přípravek Montelukast Accored 10 mg potahované tablety nesmí náhle nahradit terapii inhalačními kortikosteroidy viz bod 4.4). Potahované tablety 10 mg jsou dostupné pro dospělé a dospívající pacienty od 15 let. Ostatní dostupné síly/farmaceutické formy: Pro pediatrické pacienty od 6 do 14 let jsou dostupné 5 mg žvýkací tablety. Pro pediatrické pacienty od 2 do 5 let jsou dostupné 4 mg žvýkací tablety. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pacienti musí být upozorněni, že montelukast podávaný perorálně není určen k léčbě akutních astmatických záchvatů a že mají vždy mít k dispozici svou obvyklou vhodnou záchrannou medikaci. Dojde-li k akutnímu záchvatu, má se inhalačně podat některý z přípravků obsahujících krátkodobě působící beta-agonista. V případě, že si průběh onemocnění vynucuje častější inhalace krátkodobě působících beta-agonistů než obvykle, musí pacienti neprodleně vyhledat lékaře. Inhalační nebo perorální kortikosteroidy nemají být náhle nahrazeny montelukastem. Nejsou k dispozici žádné údaje, které by prokázaly, že při souběžném podávání s montelukastem mohou být dávky perorálních kortikosteroidů sníženy U pacientů užívajících antiastmatické léčivé přípravky, mezi něž montelukastum patří, byly popsány vzácné případy výskytu systémové eozinofilie, které se někdy vyskytly spolu s klinickými příznaky vaskulitidy, což odpovídá příznakům Churg-Strauss syndromu, který je často léčen systémovými kortikoidy. Výskyt těchto případů často, nikoli však vždy, souvisel se snížením dávky nebo ukončením podávání perorálních kortikosteroidů. Možnost, že by antagonisté leukotrienového receptoru mohly hrát roli při vzniku Churg-Strauss syndromu, nelze ani vyloučit, ani potvrdit. Lékaři si musí být u svých pacientů vědomi rizika výskytu eozinofilie, vaskulitické vyrážky, zhoršení respiračních symptomů, srdečních komplikací a/nebo neuropatie. Pacienti s výskytem těchto příznaků musí být znovu vyšetřeni a jejich léčebné režimy přehodnoceny. Léčba montelukastem nezbavuje pacienty s aspirin-senzitivním astmatem nutnosti vyvarovat se užívání aspirinu nebo jiných nesteroidních protizánětlivých přípravků. Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy intolerance galaktózy, s vrozeným nedostatkem laktasy nebo s malabsorpcí glukózy-galaktózy nesmějí tento léčivý přípravek užívat. 2/8

3 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Montelukast může být podáván s jinými léčivými přípravky běžně používanými k profylaxi a dlouhodobé léčbě astamtu. Podle studií interakcí provedených s doporučenými dávkami montelukastu nemají tyto podávané dávky klinicky významný vliv na farmakokinetiku těchto léčiv: theofylin, prednison, prednisolon, perorální kontraceptiva (ethinylestradiol/norethindron 35/1), terfenadin, digoxin a warfarin. Souběžné podávání fenobarbitalu s montelukastem mělo za následek zmenšení plochy pod časovou křivkou plazmatické koncentrace montelukastu (AUC) asi o 40 %. Montelukast je metabolizován prostřednictvím enzymového systému CYP3A4. Z tohoto důvodu je třeba opatrnosti, zejména u dětí, při současném podávání montelukastu s induktory CYP3A4, např. fenytoinem, fenobarbitalem a rifampicinem. Studie in vitro ukázaly, že montelukast je silným inhibitorem CYP2C8. Nicméně údaje z klinické studie, která se zabývala interakcí montelukastu a rosiglitazonu (zkušební substrát, reprezentující léčivé přípravky, které jsou primárně metabolizovány CYP2C8) ukázaly, že montelukast neinhibuje CYP2C8 in vivo. Proto se nepředpokládá, že by montelukast podávaný v kombinaci s léčivy metabolizovanými prostřednictvím tohoto enzymu (např. paklitaxelem, rosiglitazonem a repaglinidem) výrazně ovlivnil jejich metabolizmus. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Použití v těhotenství Studie na zvířatech neprokázaly škodlivé účinky na průběh těhotenství nebo na vývoj embrya či plodu. Omezené množství údajů, jež lze najít v dostupných databázích těhotných pacientek, nenaznačuje existenci kauzálního vztahu mezi podáváním přípravku Montelukast Accord 10 mg potahované tablety a malformacemi (tj. defekty končetin), které byly vzácně hlášeny v rámci sledování po celosvětovém uvedení přípravku na trh. Montelukast Accord 10 mg potahované tablety může být podáván během těhotenství pouze, pokud to je nezbytně nutné. Použití v době kojení Není známo, zda se montelukast vylučuje také do lidského mateřského mléka. Studie na potkanech ukázaly, že se montelukast vylučuje do mléka (viz bod 5.3). Montelukast Accord 10 mg potahované tablety může být podáván během kojení pouze, pokud to není nezbytně nutné. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Neočekává se, že by přípravek Montelukast Accord 10 mg potahované tablety ovlivnil pacientovu schopnost řídit motorové vozidlo nebo obsluhovat stroje. Ve velmi vzácných případech však byl hlášen výskyt ospalosti nebo závrati. 4.8 Nežádoucí účinky Frekvence vyjádřeny dle následující konvence: Časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1000 až < 1/100); vzácné (( 1/ až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000); neznámé (z dostupných údajů nelze určit) Přípravek Montelukast Accord 10 mg potahované tablety byl hodnocen v těchto následujících klinických studiích: 10 mg potahované tablety přibližně u dospělých astmatických pacientů ve věku 15 let a starší 10 mg potahované tablety přibližně u 400 dospělých astmatických pacientů se sezónní alergickou rýmou ve věku 15 let a starší 5 mg žvýkací tablety přibližně u pediatrických a adolescentních astmatických pacientů ve věku od 6 do 14 let Ve studiích byly u astmatických pacientů, kterým byl podáván montelukast, uváděny jako časté (> 1/100 až < 1/10) a s větší incidencí než u subjektů užívajících placebo následující nežádoucí účinky související s podáváním tohoto léčivého přípravku: 3/8

4 Třídy orgánových systémů Dospělí pacienti Pediatričtí pacienti 15 let a starší (dvě 12týdenní studie; n = 795) Poruchy nervového systému Bolest hlavy Bolest hlavy Gastrointestinální poruchy Bolest břicha Od 6 do14 let věku (jedna 8týdenní studie; n = 201) (dvě 56týdenní studie; n = 615) Při dlouhodobé léčbě v rámci klinických studií prováděných s omezeným počtem pacientů po dobu až 2 let u dospělých a po dobu až 12 měsíců u pediatrických pacientů ve věku od 6 do 14 let se profil bezpečnosti nezměnil. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny tyto nežádoucí účinky: Infekce a infestace: infekce horních cest dýchacích. Poruchy krve a lymfatického systému: zvýšený sklon ke krvácení. Poruchy imunitního systému: reakce z přecitlivělosti včetně anafylaxe, infiltrace jater eozinofily. Psychiatrické poruchy: abnormální sny včetně nočních můr, halucinace, nespavost, somnambulismus, podrážděnost, úzkost, neklid, agitovanost, úzkostné stavy, nervozita, vzrušivost včetně agresivního chování nebo hostility, třes, deprese, ve velmi vzácných případech sebevražedné myšlenky a chování. Poruchy nervového systému: závratě, ospalost, parestezie/ hypestezie, záchvaty křečí Srdeční poruchy: palpitace Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: epistaxe Gastrointestinální poruchy: průjem, sucho v ústech, dyspepsie, nauzea a zvracení Poruchy jater a žlučových cest: zvýšené hladiny sérových transamináz (ALT, AST), hepatitida (včetně cholestatického, hepatocelulárního a smíšeného poškození jater) Poruchy kůže a podkožní tkáně: angioedém, tvorba modřin, kopřivka, pruritus, vyrážka, erythema nodosum. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: artralgie, myalgie včetně svalových křečí Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: astenie / únava, malátnost, edém, pyrexie. Při podávání mentekulastu byly u astmatických pacientů velmi vzácně hlášeny případy Churg-Strauss syndromu (CSS) (viz bod 4.4). 4.9 Předávkování Příznaky: Nejsou k dispozici žádné specifické informace týkající se léčby předávkování montelukastem. Ve studiích provedených s pacienty trpícími chronickým astmatem byl montelukast podáván dospělým pacientům v dávkách až 200 mg/den po dobu 22 týdnů a v rámci krátkodobých studií v dávkách až 900 mg/den po dobu jednoho týdne bez klinicky významných nežádoucích účinků. Při klinických studiích s montelukastem a vprůběhu sledování po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy akutního předávkování. Tato hlášení se týkají dospělých a dětí, kterým byly podány dávky až 1000mg (přibližně 61 mg/kg u 42měsíčního dítěte). Klinické a laboratorní nálezy odpovídaly profilu bezpečnosti u dospělých a pediatrických pacientů. Většina hlášení o předávkování nezahrnovala žádné nežádoucí účinky. Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky byly v souladu s bezpečnostním profilem montelukastu a byly to tyto: bolest břicha, somnolence, žízeň, bolest hlavy, zvracení a psychomotorická hyperaktivita. 4/8

5 Léčba: Není známo, zda je montelukast dialyzovatelný peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Jiná systémová léčiva onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest; Antagonisté leukotrienových receptorů ATC kód: R03DC03 Cysteinylové leukotrieny (LTC 4, LTD 4, LTE 4 ) jsou silné zánětlivé eikosanoidy, které jsou uvolňovány z různých buněk, včetně žírných buněk a eozinofilů. Tyto důležité proastmatické mediátory se vážou na cysteinyl-leukotrienové (CysLT) receptory. Receptor CysLT typu 1 (CysLT 1 ) se nachází v dýchacích cestách člověka (včetně buněk hladkého svalu dýchacích cest a makrofágů dýchacích cest) a na dalších prozánětlivých buňkách (včetně eozinofilů a některých myeloidních kmenových buněk). Byla zjištěna korelace mezi CysLT a patofyziologií astmatu a alergické rýmy. Při astmatu patří mezi účinky zprostředkované leukotrieny bronchokonstrikce, sekrece hlenu, zvýšení permeability cév azvýšení počtu eozinofilů. Při alergické rýmě se po expozici alergenu vrámci časné i pozdní reakce uvolňují z nosní sliznice CysLT, a s jejich uvolněním jsou spojeny symptomy alergické rýmy. Bylo zjištěno, že intranazální expozice CysLT zvyšuje rezistenci nosní části dýchacích cest a zhoršuje symptomy neprůchodnosti nosu. Montelukast je perorálně aktivní sloučeninou, která se s vysokou afinitou a selektivitou váže na receptor CysLT 1. V klinických studiích inhiboval montelukast vdávkách pouhých 5 mg bronchokonstrikci vyvolanou inhalací LTD 4. K bronchodilataci došlo během 2 hodin od perorálního podání.. Bronchodilatační účinek beta-2-agonistů byl aditivní k účinku montelukastu. Podávání montelukastu vedlo k inhibici časné i pozdní bronchokonstrikční reakce po expozici antigenu. Ve srovnání s placebem vedlo podávání montelukastu ke snížení počtu eozinofilů v periferní krvi u dospělých i pediatrických pacientů.. V jiné klinické studii se ukázalo, že podávání montelukastu významně snižuje počet eozinofilů v dýchacích cestách (měřeno ve sputu) a v periferní krvi a zlepšuje klinickou kontrolu astmatu. Ve studiích u dospělých montelukast v dávce 10 mg jednou denně významně zlepšoval v porovnání s placebem ranní FEV 1 (změna výchozích hodnot 10,4 % oproti 2,7 %), dopolední vrcholovou exspirační průtokovou rychlost PEFR (změna výchozích hodnot 24,5 l/min oproti 3,3 l/min) a významně snížil celkovou potřebu beta-2-mimetik (změna výchozích hodnot -26,1 % oproti -4,6 %). Ve srovnání s placebem došlo k významnému zlepšení skóre denních a nočních astmatických záchvatů hlášených pacienty. Studie u dospělých prokázaly schopnost montelukastu zvýšit klinický účinek inhalačních kortikosteroidů (% změna výchozích hodnot oproti stavu před léčbou u inhalačního beklometasonu a montelukastu v porovnání s beklometasonem, co se týče FEV 1 : 5,43 % oproti 1,04 %, užití betaagonistů -8,70 % oproti 2,64 %) Ve dvanáctitýdenní srovnávací studii s inhalačním beklometasonem (aplikovaným v dávce 200 μg dvakrát denně pomocí inhalačního nástavce) byla po podání montelukastu sice zaznamenána rychlejší počáteční klinická odpověď, ale beklometason vykazoval celkově vyšší průměrný léčebný účinek (procentuální změny ve srovnání s výchozími hodnotami činily u parametru FEV 1 7,49 % pro montelukast a 13,3 % pro beklometason a u parametru potřeby užití beta-agonistů -28,28 % pro montelukast a -43,89 % pro beklometason). U vysokého procenta pacientů léčených montelukastem byla nicméně dosažena podobná klinická odezva jako u beklometasonu (např. zlepšení v parametru FEV 1 o přibližně 11 % a více ve srovnání s výchozími hodnotami nastalo u 50 % pacientů léčených beklometasonem, přičemž stejné odpovědi bylo dosaženo u 42 % pacientů léčených montelukastem). Účinnost montelukastu při symptomatické léčbě sezónní alergické rýmy byla hodnocena v placebem kontrolované klinické studii s dospělými astmatickými pacienty ve věku 15 let a starších trpícími zároveň sezónní alergickou rýmou. V této studii bylo zjištěno, že podávání 10mg tablet montlukastu jednou denně vedlo v porovnání s podáváním placeba ke statisticky významnému zlepšení skóre denních symptomů rýmy. Skóre denních symptomů rýmy je průměrná hodnota skóre denních nosních 5/8

6 symptomů (průměrný výskyt příznaků: ucpaný nos, výtok z nosu, kýchání, svědění v nose) a skóre nočních nosních symptomů (průměrný výskyt příznaků: ucpaný nos při probuzení, potíže s usínáním a noční probouzení). Celkové zmírnění alergické rýmy hodnocené pacienty i lékaři bylo významně lepší než u skupiny subjektů, kterým bylo podáváno placebo. Hodnocení antiastmatické účinnosti nebylo primárním cílem této studie. V 8-týdenní klinické studii s pediatrickými pacienty od 6 do 14 let věku vedlo podávání montelukastu v dávce 5mg denně, ve srovnání s podáváním placeba, k významnému zlepšení respirační funkce (změna FEV 1 ve srovnání s výchozími hodnotami o 8,71%, vs. o 4,16% při podávání placeba; změna ranní průtokové expirační rychlosti (AM PEFR ) oproti výchozím hodnotám o 27,9 l/min, vs o 17,8 l/min u placeba) a ke snížení používání beta-agonistů podle potřeby (změna oproti výchozím hodnotám o -11,7 %, vs +8,2 % u placeba). Významné snížení námahou indukované bronchokonstrikce (EIB) bylo prokázáno ve 12týdenní studii u dospělých (maximální pokles FEV 1 22,33 % u montelukastu oproti 32,40 % u placeba; doba nutná k zotavení a návratu k hodnotám FEV 1 před léčbou sodchylkou do 5% 44,22 minut oproti 60,64 minut). Tento účinek se neměnil během celých 12 týdnů trvání studie. Redukce EIB byla rovněž prokázána v krátkodobé studii u dětských pacientů (maximální pokles FEV 1 18,27 % oproti 26,11 %, doba nutná k zotavení a návratu k hodnotám FEV 1 před léčbou s odchylkou do 5% 17,76 minut oproti 27,98 minut). Účinek v obou studiích byl prokázán na konci dávkovacího intervalu s dávkováním jednou denně. U pacientů s aspirin-senzitivním astmatem současné podávání inhalačních nebo perorálních kortikosteroidů s montelukastem v porovnání s placebem významně zlepšilo kontrolu astmatu (FEV1 - změna výchozích hodnot 8,55 % oproti -1,74 % a snížení celkové potřeby beta-agonistů změna výchozích hodnot -27,78 % oproti 2,09 %). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: Montelukast se po perorálním podání rychle vstřebává. Po podání potahovaných tablet o síle 10 mg dospělým na lačno bylo střední hodnoty maximálních plazmatických koncentrací (C max ) dosaženo za 3 hodiny (t max ) po podání. Střední hodnota biologické dostupnosti je 64 %. Biologická dostupnost při perorálním podání a C max nejsou ovlivněny standardním jídlem. Bezpečnost a účinnost byly prokázány v klinických studiích, při kterých byly podávány 10mg potahované tablety bez ohledu na dobu příjmu potravy. Po podání žvýkacích tablet o síle 5 mg dospělým na lačno bylo dosaženo C max za 2 hodiny po podání. Střední hodnota biologické dostupnosti po perorálním podání byla 73 % a při současném příjmu standadního jídla byla snížena na 63 %. Distribuce: Montelukast je vázán z více jak 99 % na plazmatické bílkoviny. Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu je 8-11 litrů. Studie na potkanech s radioaktivně značeným montelukastem prokázala, že látka přechází jen minimálně přes hematoencefalickou bariéru. Za 24 hodin po podání byla i ve všech ostatních tkáních koncentrace radioaktivně značeného materiálu minimální. Biotransformace: Montelukast je v organizmu extenzivně metabolizován. Ve studiích, ve kterých byly dospělým a dětem podávány dávky v terapeutickém rozmezí, nebyly plazmatické koncentrace metabolitů montelukastu za ustáleného stavu detekovatelné. Při studiích in vitro s lidskými jaterními mikrozomy se prokázalo, že na metabolismu montelukastu se podílí cytochromy P450 3A4, 2A6 a 2C9. Na základě dalších výsledků studií in vitro slidskými jaterními mikrozomy se ukázalo, že terapeutické koncentrace montelukastu v plazmě neinhibují žádný z cytochromů P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 nebo 2D6. Příspěvek metabolitů montelukastu k jeho terapeutickému účinku je minimální. 6/8

7 Eliminace: U zdravých dospělých je průměrná hodnota plazmatické clearance montelukastu 45 ml/min. Po perorálním podání radioaktivně značeného montelukastu bylo 86 % radioaktivity zjištěno v 5denním sběru stolice a < 0,2 % bylo vyloučeno v moči. Tyto poznatky spolu s údaji o biologické dostupnosti po perorálním podání ukazují, že montelukast a jeho metabolity se vylučují téměř výhradně žlučí. Individuální rozdíly u pacientů: Pro pacienty vyššího věku a pacienty s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutné dávkování upravovat. Studie s pacienty s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny. Jelikož jsou montelukast a jeho metabolity vylučovány žlučovými cestami, neočekává se, že by u pacientů s poruchou funkce ledvin bylo třeba dávkování upravovat. Neexistují žádné údaje o farmakokinetice montelukastu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (skóre podle Child- Pugha vyšší než 9). Při podávání vysokých dávek montelukastu (20 až 60násobek doporučené dávky pro dospělé) bylo pozorováno snížení koncentrace teofylinu v plazmě. Tento účinek nebyl zaznamenán při podávání doporučené dávky 10 mg jednou denně. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Při studiích toxicity na zvířatech byly pozorovány malé sérové biochemické změny ALT, glukosy, fosforu a triglyceridů, které byly přechodného charakteru. Příznaky toxicity pozorovanými na zvířatech byly zvýšená exkrece slin, gastrointestinální symptomy, řídká stolice a iontová nerovnováha. Tyto účinky byly pozorovány při dávkách, po jejichž podávání bylo dosaženo 17násobku systémové expozice, které je dosaženo při podávání klinickém dávkování. U opic se nežádoucí účinky objevily po podání dávek od 150 mg/kg/den (> 232násobek systémové expozice pozorované při klinické dávce). Při studiích na zvířatech se ukázalo, že montelukast v dávkách převyšujících více než 24násobně klinickou systémovou expozici neovlivňuje fertilitu ani reprodukční schopnosti. Při dávkách 200 mg/kg/den (> 69násobek klinické systémové expozice) podávaných ve studii vlivu na fertilitu samic potkanů bylo zjištěno nepatrné snížení tělesné hmotnosti mláďat. Při studiích na králících byla při dávkách představujících > 24násobek klinické systémové expozice pozorována vyšší incidence neúplné osifikace ve srovnání se skupinou kontrolních zvířat. U potkanů nebyly žádné abnormality pozorovány. Bylo prokázáno, že montelukast proniká placentální bariérou a vylučuje se do mateřského mléka zvířat. Po jednorázovém perorálním podání sodné soli montelukastu v dávkách až mg/kg myším ( mg/m 2 ) a potkanům ( mg/m 2 ), což byla nejvyšší testovaná dávka, nebyl pozorován žádný úhyn zvířat. Tato dávka je ekvivalentní 25000násobku doporučené denní dávky u dospělých (počítáno s hmotností pacienta 50 kg). Montelukast neměl při podávání dávek až 500 mg/kg/den myším (přibližně > 200násobek systémové expozice) fototoxické účinky v oblasti spekter UVA, UVB nebo viditelného světla. Při studiích in vitro a in vivo na hlodavcích se neprokázaly mutagenní ani tumorigenní účinky montelukastu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, částečně substituovaná hyprolosa (E463), sodná sůl kroskarmelosy, magnesium-stearát. 7/8

8 Potah tablety: hyprolosa (E463), hypromelosa 2910/6, oxid titaničitý (E171), makrogol 6000, žlutý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172). 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. 6.5 Druh obalu a velikost balení Montelukast Accord 10 mg potahované tablety je balen v blistrech OPA-A1-PVC/Al. Velikost balení: balení po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 a 200 potahovaných tabletách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Accord Healthcare Limited Sage House 319, Pinner Road North Harrow Middlesex HA1 4 HF Velká Británie. 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A) 14/078/12-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /8