PŘÍLOHA I SEZNAM NÁZVŮ LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, LÉKOVÉ FORMY, KONCENTRACE, ZPŮSOBY PODÁNÍ, ŽADATELÉ, DRŽITELÉ ROZHODNUTÍ O REGISTRACI V ČLENSKÝCH STÁTECH

Transkript

1 PŘÍLOHA I SEZNAM NÁZVŮ LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, LÉKOVÉ FORMY, KONCENTRACE, ZPŮSOBY PODÁNÍ, ŽADATELÉ, DRŽITELÉ ROZHODNUTÍ O REGISTRACI V ČLENSKÝCH STÁTECH 1

2 Členský stát EU/EEA Držitel rozhodnutí o registraci Název Koncentrace Léková forma Způsob Rakousko Rakousko Rakousko Česká republika Česká republika Novartis Pharma GmbH Stella-Klein-Löw-Weg 17 A 1020 Wien Austria CYATHUS EXQUIRERE Pharmaforschungs GmbH Rudolfsplatz 2/ Wien Austria CYATHUS EXQUIRERE Pharmaforschungs GmbH Rudolfsplatz 2/ Wien Austria Novartis s.r.o. GEMINI, budova B Na Pankráci 1724 / 129 CZ Praha 4 Czech Republic CYATHUS EXQUIRERE Pharmaforschungs GmbH Rudolfsplatz 2/ Wien Austria Cardioxane - Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Cyrdanax 20 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Enaxozar 20 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Cardioxane Cyrdanax 20 mg/ml prášek pro přípravu 20 mg 20 mg 20 mg Německo Novartis Pharma GmbH Roonstr. 25 D Nürnberg Germany CARDIOXANE, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung 2

3 Členský stát EU/EEA Držitel rozhodnutí o registraci Název Koncentrace Léková forma Způsob Německo Německo CYATHUS EXQUIRERE Pharmaforschungs GmbH Rudolfsplatz 2/ Wien Austria CYATHUS EXQUIRERE Pharmaforschungs GmbH Rudolfsplatz 2/ Wien Austria Cyrdanax 20 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Enaxozar 20 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 20 mg 20 mg Dánsko Novartis Healthcare A/S, Lyngbyvej 172 DK-2100 Copenhagen Ø Denmark Cardioxane Řecko Španělsko NOVARTIS (HELLAS) A.E.B.E. 12km National Highway No1 Metamorfosi Attikis Greece NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A.Gran Via de les Corts Catalanes, Barcelona Spain CARDIOXANE CARDIOXANE polvo para solucion para perfusion /vial Finsko Novartis Finland Oy, Metsänneidonkuja Espoo Finland Cardioxane 3

4 Členský stát EU/EEA Držitel rozhodnutí o registraci Název Koncentrace Léková forma Způsob Francie NOVARTIS PHARMA SAS 2-4, rue Lionel Terray Rueil-Malmaison FRANCE CARDIOXANE, poudre pour solution pour perfusion Francie Maďarsko CYATHUS EXQUIRERE Pharmaforschungs GmbH Rudolfsplatz 2/ Wien Austria Novartis Hungária Kft. Pharma részlege Bartók Béla út (Bartók-Ház, V. em.) 1114 Budapest Hungary DEXRAZOXANE CYATHUS 20 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion CARDIOXANE 20 mg Maďarsko CYATHUS EXQUIRERE Pharmaforschungs GmbH Rudolfsplatz 2/ Wien Austria Procard 20 mg/ml Por oldatos infúzióhoz 20 mg 4

5 Členský stát EU/EEA Držitel rozhodnutí o registraci Název Koncentrace Léková forma Způsob Irsko MAH: Novartis Pharmaceuticals UK, Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey Gu16 7SR United Kingdom Mailing address: Novartis Ireland Ltd Beech House, Beech Hill Office Campus Clonskeagh Dublin 4 Ireland Cardioxane Itálie Novartis Farma spa Largo Umberto Boccioni, Origgio- Varese Italy CARDIOXANE Litva Novartis Finland Oy Metsänneidonkuja 10 FI Espoo Finland Cardioxane Lucembursko NOVARTIS PHARMA GMBH 25 ROONSTRASSE NUERNBERG Germany CARDIOXANE Nizozemsko Novartis Pharma B.V. Raapopseweg DP ARNHEM The Netherlands Cardioxane 5

6 Členský stát EU/EEA Držitel rozhodnutí o registraci Název Koncentrace Léková forma Způsob Norsko Novartis Norge AS Postboks 237 Okern 0510 Oslo Norway Cardioxane injekce Polsko Novartis Pharma GmbH Roonstarsse 25 D Nürnberg Germany Cardioxane Portugalsko Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Rua do Centro Empresarial, Edifício 8, Quinta da Beloura Sintra Portugal Cardioxane Rumunsko Slovensko CYATHUS EXQUIRERE Pharmaforschungs GmbH Rudolfsplatz 2/ Wien Austria Novartis s.r.o. GEMINI, budova B Na Pankráci 1724 / 129 CZ Praha 4 Czech Republic CYRDANAX 20 mg/ml CARDIOXANE 20 mg/ml 6

7 Členský stát EU/EEA Držitel rozhodnutí o registraci Název Koncentrace Léková forma Způsob Velká Británie Novartis Pharmaceuticals UK Limted Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Cardioxane 7

8 PŘÍLOHA II VĚDECKÉ ZÁVĚRY A ZDŮVODNĚNÍ POTŘEBNÝCH ÚPRAV SOUHRNU ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU A PŘÍBALOVÉ INFORMACE PŘEDKLÁDANÉ EVROPSKOU AGENTUROU PRO LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY 8

9 Vědecké závěry Celkové shrnutí vědeckého hodnocení léčivých přípravků obsahujících dexrazoxan (viz příloha I) Dexrazoxan byl v Evropě schválen prostřednictvím postupů vzájemného uznávání, decentralizovaných a národních postupů pro prevenci kardiotoxicity navozené anthracyklinem (doxorubicinem nebo epirubicinem). V průběhu hodnocení pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) byly vyjádřeny obavy s ohledem na zvýšené riziko vzniku sekundárních maligních nádorů (SMN), především akutní myeloidní leukemie (AML) / myelodysplastického syndromu (MDS) a solidních nádorů u pediatrických pacientů zaznamenané ve studiích uvedených v literatuře. U pediatrických pacientů bylo rovněž pozorováno zvýšené riziko myelosuprese a infekce. Navíc existovaly obavy ohledně možného karcinogenního/leukemogenního rizika dexrazoxanu, který je znám jako cytotoxická látka s inhibičním účinkem na topoizomerázu II. Obavy prohloubila skutečnost, že klinické studie razoxanu (racemická směs S(+)dexrazoxan a R(-) levrazoxanu) byly pozastaveny kvůli obavám týkajícím se bezpečnosti v souvislosti s AML. Účinnost dexrazoxanu při prevenci kardiotoxicity vyvolané anthracyklinem podporují dostupné údaje z klinických studií. Většina studií u dospělých byla provedena u pacientů s karcinomem prsu. Ze tří otevřených randomizovaných studií provedených v EU a USA a dvou placebem kontrolovaných studií provedených v USA vyplývá, že dexrazoxan výrazně snižuje výskyt srdečních příhod (především pokles ejekční frakce levé komory LVEF) u pacientů s karcinomem prsu léčených doxorubicinem. Z dílčích analýz těchto studií rovněž vyplývá významné snížení výskytu městnavého srdečního selhání (CHF) a zmírnění závažnosti těchto příhod. V klinických studiích byla rovněž zkoumána úloha dexrazoxanu při prevenci kardiotoxicity vyvolané epirubicinem. Z těchto studií vyplývá snížení výskytu srdečních příhod (především pokles ejekční frakce levé komory) u pacientů léčených dexrazoxanem a epirubicinem ve srovnání s léčbou samotným epirubicinem. Dexrazoxan je určen k podávání v kombinaci s chemoterapií anthracyklinem. Riziko myelosupresivních účinků se tudíž může sčítat s riziky souvisejícími s chemoterapií, což zvyšuje riziko rozvoje závažných infekcí. Kromě závažných infekcí patří mezi další významná potenciální rizika týkající se bezpečnosti vyšší výskyt úmrtí zaznamenaný v některých studiích u skupin pacientů léčených dexrazoxanem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni pouze chemoterapií, a důkazy o možném vlivu na účinnost anthracyklinu. Mezi méně často hlášené nežádoucí účinky patří rovněž AML. Na základě konzultace s vědeckou poradní skupinou (SAG) pro onkologii se výbor CHMP shodl na tom, aby se terapeutické indikace omezily na dospělé pacienty s karcinomem prsu, kteří byli léčeni předchozí kumulativní dávkou 300 mg/m 2 doxorubicinu nebo předchozí kumulativní dávkou 540 mg/m 2 epirubicinu a u kterých je nutná další léčba anthracyklinem. Výbor CHMP dále doporučil, aby se dexrazoxan nepoužíval v kombinaci s adjuvantní léčbou karcinomu prsu nebo chemoterapií, která se považuje za léčebnou. S ohledem na pozorovaná rizika, včetně myelosuprese a nadměrného výskytu časného úmrtí, zaznamenaná v placebem kontrolovaných studiích provedených v USA s dexrazoxanem a doxorubicinem v poměru dávek 20:1 výbor CHMP usoudil, že snížení dávky dexrazoxanu má zřejmě příznivý vliv na rizika týkající se bezpečnosti v závislosti na dávce. Vědecká poradní skupina pro onkologii zastávala stejný názor, a výbor CHMP proto doporučil snížit poměr dexrazoxanu a doxorubicinu z 20:1 na 10:1. Poměr dávek dexrazoxanu a epirubicinu se nezměnil, tj. nadále činí 10:1. Pokud jde o používání dexrazoxanu u pediatrických pacientů, byly dostupné údaje týkající se účinnosti dexrazoxanu považovány výborem CHMP za velmi omezené, neboť je k dispozici pouze jedna dostatečně rozsáhlá randomizovaná studie s troponinem T jako náhradním cílovým ukazatelem. Ačkoliv byl v první zprávě zaznamenán významný účinek na hladiny troponinu T, z aktualizované analýzy po průměrném pětiletém sledování nevyplývá žádný důkaz pro klinický přínos. Ve dvou rozsáhlých randomizovaných otevřených studiích Hodgkinovy choroby a akutní lymfoblastické leukemie (ALL) v dětství byl u pacientů léčených dexrazoxanem ve srovnání s kontrolní skupinou pozorován trojnásobný nárůst výskytu druhých primárních malignit (především AML a MDS). Ve 9

10 studii provedené u pediatrických pacientů s Hodgkinovou chorobou bylo ve srovnání s kontrolní skupinou zaznamenáno významně vyšší riziko jiných toxicit, včetně neutropenie 4. stupně, trombocytopenie 3./4. stupně, sepse 3./4. stupně a plicní toxicity 3./4. stupně. Byl zaznamenán rovněž náznak zvýšeného rizika vzniku solidních nádorů. Vzhledem k nedostatečným údajům o účinnosti dexrazoxanu v této populaci pacientů a zaznamenaným obavám týkajícím se bezpečnosti výbor doporučil, aby použití dexrazoxanu u dětí a dospívajících do 18 let věku bylo kontraindikováno. Výbor CHMP usoudil, že je třeba přímo informovat zdravotnické pracovníky, aby se dostatečně seznámili s doporučenými změnami. Pokud jde o další opatření k minimalizaci rizik, bude cyklus předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti přípravku zkrácen na jeden rok a sledování účinnosti opatření k minimalizaci rizik bude prováděno v rámci studie užívání přípravků. Zdůvodnění potřebných úprav souhrnu údajů o přípravku a příbalové informace Vzhledem k tomu že, výbor vzal v potaz předložení záležitosti týkající se léčivých přípravků obsahujících dexrazoxan k přezkoumání podle článku 31 směrnice 2001/83/ES, v platném znění, výbor vzal v úvahu všechny dostupné údaje, včetně odpovědí držitelů rozhodnutí o registraci a závěry vědecké poradní skupiny pro onkologii, výbor usoudil, že poměr přínosů a rizik dexrazoxanu při prevenci kardiotoxicity navozené anthracyklinem (doxorubicinem nebo epirubicinem) zůstává nadále příznivý u dospělých pacientů s pokročilým anebo metastatickým karcinomem prsu, kterým byla podávána minimální předchozí kumulativní dávka anthracyklinů; výbor CHMP proto doporučil, aby se na základě toho omezila indikace dexrazoxanu, výbor rovněž doporučil snížit poměr dávek dexrazoxanu a doxorubicinu, aby se řádně zohlednila zaznamenaná rizika týkající se bezpečnosti, včetně myelosuprese, výbor CHMP byl toho názoru, že používání dexrazoxanu u dětí a dospívajících do 18 let je spojeno s výskytem druhých primárních malignit, a proto by mělo být kontraindikováno, výbor doporučil podmínky registrace, včetně přímého sdělení zdravotnickým pracovníkům, zkrácení cyklu předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti přípravku na jeden rok a sledování účinnosti opatření k minimalizaci rizik prostřednictvím studie užívání přípravků, výbor CHMP doporučuje změnu registrace léčivých přípravků obsahujících dexrazoxan (viz příloha I), pro které jsou odpovídající oddíly souhrnu údajů o přípravku a příbalová informace uvedeny v příloze III. Výbor CHMP rovněž doporučuje podmínky registrace stanovené v příloze IV. 10

11 PŘÍLOHA III SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE 11

12 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 12

13 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Léčivý přípravek obsahující dexrazoxanum (Viz Příloha I) prášek pro přípravu infuzního roztoku. [Viz Annex I- doplní se národní údaje] 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Prevence chronické kumulativní kardiotoxicity způsobené doxorubicinem nebo epirubicinem užívaný mi u dospělých pacientek s pokročilým a/nebo metastazujícím nádorem prsu po předchozí kumulativní léčbě kumulativní dávkou 300 mg/m 2 doxorubicinu nebo předchozí kumulativní dávkou 540 mg/m 2 epirubicinu pokud je vyžadovaná další léčba antracyklinem. 4.2 Dávkování a způsob Dávkování {(Smyšlený) název} je podáván formou krátkodobé intravenózní infuze (15 minut), podává se přibližně 30 minut před aplikací antracyklinu, v dávce odpovídající 10násobku ekvivalentu dávky doxorubicinu a 10násobku ekvivalentu dávky epirubicinu. Doporučená dávka {(Smyšlený) název} je /m 2 při použití obvykle užívaného dávkovacího režimu doxorubicinu 50 mg/m 2 nebo 600 mg/m 2, při použití obvykle užívaného dávkovacího režimu epirubicinu 60 mg/m 2. Pediatrická populace {(Smyšlený) název} je kontraindikován u dětí a dospívajících do věku 18 let stáří (viz bod 4.3). Zhoršená funkce ledvin U pacientů se středně závažným nebo závažným zhoršením funkce ledvin (clearance kreatininu <40 ml/min) by měla být dávka dexrazoxanu snížena o 50 %. Zhoršená funkce jater Vzájemný poměr dávek musí být dodržen, t.j. jestliže je snížena dávka antracyklinu, musí být úměrně snížena i dávka dexrazoxanu. Způsob. Návod k rekonstituci a naředění léčivého přípravku před jeho m je uveden v bodě Kontraindikace 13

14 - Děti a dospívající ve věku do 18 let (viz body 4.4 a 4.8) - Pacienti přecitlivělí na dexrazoxan. - Kojení (viz bod 4.6). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Při léčbě {(Smyšlený) název} byly hlášeny myelosupresivní účinky, které mohou být přídavné k myelosupresivním účinkům chemoterapie (viz bod 4.8). Spodní hranice počtu krevních buněk mohou být při léčbě dexrazoxanem nižší. Proto je nezbytné monitorovat krevní obraz. Po ukončení léčby {(Smyšlený) název} se leukopenie a trombocytopenie obvykle rychle upraví. Při vyšších dávkách chemoterapeutik, kdy je dávka {(Smyšlený) název} vyšší než 1000 mg/m 2, může myelosuprese signifikantně stoupat. Protože je dexrazoxan cytotoxická látka, která inhibuje topoizomerázu II, může vést kombinace dexrazoxanu s chemoterapií ke zvýšenému riziku výskytu dalších primárních malignit. V klinických studiích byly u pediatrických pacientů s Hodgkinovou chorobou a akutní lymfoblastickou leukemií, kteří užívali chemoterapeutické režimy zahrnující několik cytostatik (např. etoposid, doxorubicin, cyklofosfamid), hlášeny další primární malignity, zejména akutní myeloidní leukemie (AML) a myelodysplastický syndrom (MDS) (viz bod 4.8). U dospělých pacientek s nádorem prsu byla v postmarketingovém období AML hlášena méně často (viz bod 4.8). V některých studiích byl ve skupinách léčených současně dexrazoxanem a chemoterapií zjištěn vyšší výskyt úmrtí oproti skupinám léčeným pouze chemoterapií. Nelze vyloučit možnost, že dexrazoxan byl přispívajím faktorem této nepříznivé bilance (viz bod 5.1). V jedné studii bylo u pacientek s pokročilým nádorem prsu léčených doxorubicinem a dexrazoxanem hlášeno významné snížení míry odpovědi nádoru oproti pacientkám léčeným doxorubicinem a placebem. Protože jsou dexrazoxan i doxorubicin inhibitory topoizomerázy, je možné že dexrazoxan může interferovat s protinádorovým účinkem doxorubicinu. Použití dexrazoxanu v kombinaci s adjuvantní léčbou nádoru prsu nebo chemoterapií s kurativním léčebným záměrem proto není doporučeno. Clearance dexrazoxanu a jeho aktivních metabolitů může být u pacientů se sníženou clearance kreatininu snížena. U pacientů léčených {(Smyšlený) název} byla příležitostně pozorována porucha funkce jater (viz bod 4.8). Standardní monitorování srdečních funkcí, související s léčbou doxurubicinem nebo epirubicinem, musí pokračovat. Neexistují údaje, které by podporovaly použití dexrazoxanu u pacientů s infarktem myokardu během posledních 12 měsíců, s již dříve existujícím srdečním selháním (včetně sekundárního srdečního selhání po antracyklinové léčbě), nekontrolované angíně nebo symptomatickém onemocnění srdeční chlopně. Kombinace dexrazoxanu s chemoterapií může mít za následek zvýšené riziko tromboembolismu (viz bod 4.8). Protože je dexrazoxan cytostatické agens, měli by sexuálně aktivní muži užívat účinnou metodu kontracepce, a to nejméně ještě 3 měsíce po skončení léčby dexrazoxanem (viz bod 4.6). 14

15 Anafylaktické reakce zahrnující angioedém, kožní reakce, bronchospasmus, dechovou tíseň, hypotenzi a ztrátu vědomí byly pozorovány u pacientů léčených {(Smyšlený) název} a antracykliny (viz bod 4.8). Před m přípravku by měl být uvážen předchozí výskyt alergických reakcí na dexrazoxan nebo razoxan. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce {(Smyšlený) název} může zvyšovat hematologickou toxicitu vyvolanou chemoterapií nebo radiací, vyžadující během prvních dvou cyklů léčby pečlivé monitorování hematologických parametrů (viz bod 4.4). Studie interakcí s dexrazoxanem jsou omezené. Účinky na enzymy CYP450 nebo lékové transportéry nebyly studovány. {(Smyšlený) název} nesmí být během infuze smíchán s žádným jiným léčivým přípravkem. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen Jak sexuálně aktivní muži, tak i ženy musí během léčby používat účinné metody antikoncepce. Muži musí pokračovat v užívání antikoncepce ještě nejméně 3 měsíce po skončení léčby {(Smyšlený) název} (viz bod 4.4). Těhotenství Adekvátní údaje o podávání dexrazoxanu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly embryotoxické a teratogenní účinky (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. {(Smyšlený) název} by neměl být podáván během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Kojení Studie na zvířatech o přestupu léčivé látky nebo jejích metabolitů do mateřského mléka nejsou k dispozici. Není známo zda dexrazoxan a/nebo jeho metabolity přestupuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům u kojenců vystavených působení {(Smyšlený) název}, musí matky během léčby {(Smyšlený) název} přerušit kojení (viz bod 4.3). Fertilita Účinky {(Smyšlený) název} na fertilitu lidí a zvířat nebyly studovány. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pacienti by měli být informováni o zvýšené pozornosti, kterou je nutno věnovat řízení a obsluze, pokud se u nich během léčby{(smyšlený) název} projeví slabost. 4.8 Nežádoucí účinky {(Smyšlený) název} se podává společně s antracyklinovou chemoterapií a proto nemusí být relativní příspěvek antracyklinu a {(Smyšlený) název}v profilu nežádoucích reakcí jasný. Nejčastější nežádoucí reakce jsou hematologické a gastroenterologické reakce, především anemie, leukopenie, nauzea, zvracení a stomatitida a také astenia a padání vlasů. Myelosupressivní účinky {(Smyšlený) název} mohou být mohou být aditivní k účinkům chemoterapie (viz bod 4.4). Bylo hlášené zvýšené riziko vzniku dalších primárníchy malignit, zejména AML. Nežádoucí účinky hlášené v postmarketingovém období Tabulka níže zahrnuje také reakce hlášené během období po uvedení na trh. Z důvodu spontánního charakteru postmarketingového hlášení, jsou tyto účinky uvedené s četností výskytu není známo, pokud již nebyly popsány jako reakce při klinických studiích. 15

16 Nežádoucí účinky jsou řazeny podle četnosti výskytu, s nejčetnějším jako prvním, podle následující konvence: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až 1/10); méně časté ( 1/1 000 až 1/100); není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 1 Infekce a infestace Méně časté Infekce, sepse Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Méně časté Akutní myeloidní leukemie Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté Anemie, leukopenie. Časté Méně časté Neutropenie, trombocytopenie, febrilní neutropenie, granulocytopenie Febrilní aplázie kostní dřeně, zvýšený počet eozinofilů, zvýšený počet neutrofilů, zvýšený počet krevních destiček, zvýšený počet bílých krvinek, snížený počet lymfocytů, snížený počet monocytů. Poruchy imunitního systému Není známo Anafylaktické reakce, hypersensitivita Poruchy metabolismu a výživy Časté Anorexie Poruchy nervového sytému Časté Parestezie, závrať, bolest hlavy, periferní neuropatie Méně časté Synkopa Poruchy oka Časté Konjunktivitida Poruchy ucha a labyrintu Méně časté Vertigo, infekce ucha Srdeční poruchy Časté Snížená ejekční frakce, tachykardie Cévní poruchy Časté Flebitida Méně časté Žilní trombóza, lymfedém Není známo Embolie Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté Dušnost, kašel, faryngitida Méně časté Infekce respiračního traktu Není známo Plicní embolie Gastrointestinální poruchy Velmi časté Nauzea, zvracení, stomatitida Časté Průjem, zácpa, bolesti břicha, dyspepsie Méně časté Gingivitida, orální kandidóza Poruchy jater a žlučových cest Časté Zvýšená hladina transamináz Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Alopecie Časté Poškození nehtů, erytém Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Astenie Časté Záněty sliznic, pyrexie, únava, malátnost, reakce v místě aplikace (zahrnující bolest, otok, pocity pálení, erytém, pruritus, trombózu) Méně časté Edém, žíznivost Nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích Nežádoucí reakce hlášené v klinických studiích, které mají důvodnou možnost příčinné souvislosti s {(Smyšlený) název} jsou uvedené v tabulce výše. Tato data jsou získaná z klinických studií s pacienty s maligními nádory, kdy byl {(Smyšlený) název} podáván v kombinaci s antracyklinovou 16

17 chemoterapií a kde byla v některých případech kontrolní skupina pacientů užívajících pouze samotnou chemoterapii. Pacienti dostávající chemoterapii a {(Smyšlený) název} (n=375): 76 % bylo léčeno pro maligní nádor prsu a 24 % pro různé pokročilé nádory. Léčba {(Smyšlený) název}: průměrná dávka 1010 mg/m² (medián: 1000 mg/m²) v kombinaci s doxorubicinem a průměrná dávka 941 mg/m² (medián: 997 mg/m²) v kombinaci s epirubicinem. Chemoterapeutická léčba podávaná pacientům léčeným pro maligní nádor prsu: 45 % kombinovaná léčba s doxorubicinem 50 mg/m² (převážně s 5-fluorouracilem a cyklofosfamidem): 17 % s epirubicinem samotným; 14 % kombinovaná terapie s epirubicinem60 nebo 90 mg/m² (převážně s 5-fluorouracilem a cyklofosfamidem). Pacienti užívající samotnou chemoterapii (n=157): Všichni léčeni pro rakovinu prsu Podávaná chemoterapeutická léčba: 43 % monoterapie 120 mg/m² epirubicinu; 33 % kombinovaná terapie 50 mg/m² doxorubicinu (převážně s 5-fluorouracilem a cyklofosfamidem); 24 % kombinovaná terapie 60 nebo 90 mg/m² epirubicinu (převážně s 5-fluorouracilem a cyklofosfamidem). Sekundární primární malignity Sekundární akutní myeloidní leukemie (AML) / myelodysplastický syndrom (MDS) byl pozorován u pediatrických pacientů s Hodgkinovou chorobou nebo akutní lymfoblastickou leukemií, kterým byl podáván dexrazoxan v kombinaci s chemoterapií (viz bod 4.4). AML byla hlášena méně často u dospělých pacientek s nádorem prsu v postmarketingovém období. Bezpečnostní profil a maximální tolerovaná dávka Maximální tolerovaná dávka (MTD) dexrazoxanu, při v rámci monoterapie formou krátkodobé infuze každé tři týdny pro kardioprotekci, nebyla specificky studována. Ve studiích s dexrazoxanem, jako cytotoxickou látkou, se ukázalo, že jeho MTD je závislá na dávkování a dávkovacím režimu a kolísá od 3750 mg/m 2, pokud jsou krátkodobé infuze podávány rozděleně po 3 dny, do 7420 mg/m 2, jestliže je podáván jednou týdně po dobu 4 týdnů. Pro dávku je limitující myelosuprese a abnormální jaterní testy. MTD je nižší u pacientů, kteří byli intenzivně předléčeni chemoterapií a u pacientů s již existující imunosupresí (např. AIDS). Pokud byl {(Smyšlený) název} podáván v dávkách blízkých MTD, byly hlášeny následující nežádoucí účinky: neutropenie, trombocytopenie, nauzea, zvracení a zvýšení hodnot jaterních testů. Dalšími toxickými účinky byly malátnost, zvýšená teplota, zvýšené vylučování železa a zinku močí, anemie, změny krevní srážlivosti, přechodné zvýšení sérových triglyceridů a hladin amylázy a přechodný pokles hladiny kalcia v séru. 4.9 Předávkování Předávkování je pravděpodobně provázeno leukopenií, trombocytopenií, nauzeou, zvracením, průjmem, kožními reakcemi a alopecií. Specifické antidotum neexistuje. Měla by být poskytnuta symptomatická léčba. Péče by měla zahrnovat profylaxi a léčbu infekcí, sledování bilance tekutin a podporu výživy. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ke snížení toxicity protinádorové léčby, ATC kód: V03AF02. 17

18 Přesný mechanizmus, kterým dexrazoxan účinkuje kardioprotektivně, nebyl plně objasněn. Avšak na základě dostupných důkazů se předpokládá následující mechanizmus účinku. Kardiotoxicita závislá na dávce, která je pozorovaná během podávání antracyklinu, je způsobena železo-dependentními volnými kyslíkovými radikály indukovanými antracyklinem, které nepříznivě působí na relativně nechráněný srdeční sval. Dexrazoxan, analog EDTA (kyseliny edetové), je hydrolyzován v buňkách srdce na metabolit s otevřeným kruhem ICRF-198. Jak dexrazoxan (ICRF-197), tak i ICRF-198 jsou schopny chelatace kovových iontů. Obecně se předpokládá, že kardioprotekci působí vychytáváním kovových iontů, tím zabraňují tvorbě Fe 3+ -antracyklinového komplexu z redukovaných kruhů a tvorbě reaktivních radikálů. Údaje z dosud provedených klinických studií naznačují, že kardioprotektivní účinek dexrazoxanu narůstá se zvyšující se kumulativní dávkou antracyklinu. Dexrazoxan nechrání proti nekardiologickým toxicitám vyvolaným antracykliny. Většina kontrolovaných klinických studií byla provedena u nemocných s pokročilou rakovinou prsu. Byly hodnoceny údaje dospělých pacientů, léčených v 8 kontrolovaných randomizovaných klinických studiích; 780 pacientů dostávalo dexrazoxan plus chemoterapii a 789 pacientů dostávalo samotnou chemoterapii. Poměr úmrtí byl vyšší ve studii v kombinaci podávání dexrazoxanu a chemoterapie (5 %), srovnáváno s chemoterapií samotnou (3,4 %). Rozdíl nebyl statisticky významný a žádná konzistentní příčina nebyla patrná. Avšak příspěvek dexrazoxanu na diferenci nemohl být vyloučen. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po intravenózní aplikaci odpovídá u nemocných s nádorovým onemocněním sérová kinetika dexrazoxanu otevřenému dvoukompartmentovému modelu s eliminací prvního řádu. Maximální plazmatická koncentrace po minutové infuzi 1000 mg/m 2 je okolo 80 μg/ml s plochou plazmatické koncentrace pod křivkou (AUC) 130 ± 15 mg.h/l. Plazmatická koncentrace potom klesá, s průměrnou hodnotou poločasu 2,2 ± 1,2 hodiny. Zdánlivý distribuční objem je 44,0 ± 3,9 l za předpokladu, že je dexrazoxan distribuován především do celotělového objemu. U dospělých byla celková clearance dexrazoxanu stanovena na 14,4 ± 1,6 l/h. {(Smyšlený) název} a jeho metabolity byly detekovány v plazmě a moči zvířat a lidí. Převážná část aplikované dávky je vyloučena močí, především jako nezměněný dexrazoxan. Celkové množství dexrazoxanu vyloučeného močí je za normálních okolností 40 %. Vazba dexrazoxanu na proteiny plazmy je nízká (2 %) a dexrazoxan nepřestupuje v klinicky významném množství do cerebrospinálního moku. Clearance léčivé látky může být snížena u starších pacientů a u pacientů s nízkou clearancí kreatininu. Údaje o farmakokinetických interakcích s jinými chemoterapeutiky, než s doxorubicinem, epirubicinem, cyklofosfamidem, 5-fluorouracilem a paklitaxelem, jsou omezené. Nebyly provedeny žádné studie u starších jedinců se zhoršenou funkcí jater nebo ledvin. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje naznačují, že při opakovaném podávání dexrazoxanu jsou cílovými orgány tkáně, ve kterých dochází k rychlému dělení buněk: kostní dřeň, lymfatická tkáň, varlata a sliznice zažívacího traktu. Dávkovací režim {(Smyšlený) název} je primárním faktorem stupně vyvolané tkáňové toxicity. Podání jedné vysoké dávky je tolerováno lépe, než stejná dávka několikrát denně. Byla prokázána mutagenní toxicita dexrazoxanu. Karcinogenní potenciál dexrazoxanu nebyl studován. Uvádí se, že dlouhodobé podávání vysokých dávek razoxanu, racemické směsi ve které dexrazoxan je S (+)- enantiomer, vyvolaly sekundární malignity (primárně akutní myeloidní leukemii). V reprodukčních studiích bylo prokázáno, že razoxazon byl embryotoxický u myší, potkanů a králíků, teratogenní u potkanů a myší. Ve srovnání s lidmi však byl použit jiný dávkovací režim. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek 18

19 6.2 Incompatibility 6.3 Doba použitelnosti 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání 6.5 Druh obalu a velikost balení 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI [viz Příloha I- doplní se národní údaje] {Název a adresa} <{tel}> <{fax}> <{ }> 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10. DATUM REVIZE TEXTU 19

20 PŘÍBALOVÁ INFORMACE 20

21 PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE {(Smyšlený) název} prášek pro přípravu Dexrazoxanum Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude podán tento přípravek. - Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. - Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékař nebo lékárníka. - Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. V příbalové informaci naleznete: 1. Co je {(Smyšlený) název} a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete {(Smyšlený) název} používat 3. Jak se {(Smyšlený) název} používá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak {(Smyšlený) název} uchovávat 6. Další informace 1. CO JE {(Smyšlený) název} A K ČEMU SE POUŽÍVÁ {(Smyšlený) název} obsahuje léčivou látku dexrazoxan. Tato látka patří do skupiny léků, které chrání srdce (kardioprotektiva). {(Smyšlený) název} se používá k předcházení poškození srdce, které může být způsobeno léky doxorubicinem nebo epirubicinem podávanými během léčby nádorů prsu u dospělých pacientek. 2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE {(Smyšlený) název} POUŽÍVAT Neužívejte {(Smyšlený) název} - jestliže jste mladší 18 let jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na dexrazoxan. jestliže kojíte (viz také bod Těhotenství a kojení). Jestliže platí některý z výše uvedených bodů, nesmíte tento lék užívat. Dříve než začnete užívat {(Smyšlený) název}, sdělte svému lékaři zda jste měl/a nebo máte problémy s játry nebo ledvinami. zda jste prodělal/a nebo máte infarkt, srdeční selhání, trpíte bolestmi na hrudi či zda máte onemocnění srdečních chlopní. zda jste těhotná nebo plánujete početí (viz bod Těhotenství a kojení). Zda jste alergický/á na dexrazoxan nebo razoxane. Zvláštní opatrnosti při použití {(Smyšlený) název} je zapotřebí Váš lékař může před léčbou a v průběhu léčby {(Smyšlený) název} provádět některá vyšetření za účelem sledování průběhu léčby a kontroly činnosti Vašich orgánů, například srdce, ledvin nebo jater. Váš lékař může během léčby {(Smyšlený) název} dále provádět vyšetření krve ke sledování činnosti kostní dřeně. Při vysokodávkové léčbě nádorových onemocnění (např. chemoterapie nebo ozařování), kdy se souběžně podávají vysoké dávky {(Smyšlený) název}, může být činnost kostní dřeně snížena, což může ovlivnit tvorbu červených krvinek, bílých krvinek a krevních destiček. 21

22 {(Smyšlený) název} může zvýšit riziko vzniku leukemie (rakovina krve). Během léčby {(Smyšlený) název} by měli muži a ženy v plodném věku používat účinnou antikoncepci. Muži by měli navíc používat účinnou antikoncepci ještě minimálně 3 měsíce po ukončení léčby {(Smyšlený) název} (viz také bod Těhotenství a kojení). Léčba {(Smyšlený) název} souběžně s chemoterapií může zvýšit riziko nadměrného srážení krve. Pokud {(Smyšlený) název} v prášku nebo v roztoku přijde do kontaktu s Vaší pokožkou, oznamte to okamžitě Vašemu lékaři. Potřísněné místo je třeba okamžitě opláchnout vodou. Užívání dalších léčivých přípravků Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které jste užíval/a nebo užíváte, a to i lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo plánujete početí, neměla byste užívat {(Smyšlený) název}, pokud Váš lékař nerozhodne o nutnosti léčby. Ženy v plodném věku by měly během léčby {(Smyšlený) název} používat spolehlivou metodu antikoncepce. Muži by měli používat spolehlivou metodu antikoncepce během léčby a nejméně 3 měsíce po skončení léčby {(Smyšlený) název}. Během léčby {(Smyšlený) název} nekojte. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék v období těhotenství nebo kojení. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Během léčby {(Smyšlený) název} byly hlášeny případy ospalosti. Proto neřiďte dopravní prostředky nebo neobsluhujte stroje, pokud cítíte ospalý/á. 3. JAK SE {(Smyšlený) název} POUŽÍVÁ Jak Vám bude {(Smyšlený) název} podán Tento lék bude připraven a podán Vaším lékařem nebo jiným zdravotnickým pracovníkem. Váš lékař rozhodne o dávce, která Vám bude podána. - {(Smyšlený) název} je podáván v podobě infuze (kapačky) do žíly, doba je 15 minut - Infuze bude zahájena přibližně 30 minut před léčbou rakoviny (doxorubicinem a/nebo epirubicinem). Pokud si myslíte, že jste užil více {(Smyšlený) název} než jste měl Jestliže jste užil/a více {(Smyšlený) název}, sdělte to okamžitě Vašemu lékaři nebo sestře. Může se u Vás projevit některý z nežádoucích účinků uvedených v bodě 4, Možné nežádoucí účinky. 4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Podobně jako všechny léky, může mít i {(Smyšlený) název} nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Některé nežádoucí účinky mohou být závažné a mohou vyžadovat okamžitou lékařskou péči: Velmi časté nežádoucí účinky (postihující více než 1 pacienta z 10): Časté infekce, horečka, bolest v krku, spontánní tvorba podlitin a krvácení (příznaky poruchy krvetvorby jako nízký počet červených krvinek, nízký počet bílých krvinek, nízký počet krevních destiček a nízký počet granulocytů (počty krvinek se však mohou po každém cyklu upravit). Časté (postihující méně než 1 pacienta z 10): 22

23 Otoky a zarudnutí kůže podél průběhu žil Méně časté (postihující méně než 1 pacienta ze 100): - Leukemie (rakovina krve) Náhlá ztráta vědomí Otoky a bolest v jedné části těla, které mohou být způsobené vznikem krevní sraženiny v žíle Otoky tkání končetin Následující nežádoucí účinky byly během léčby {(Smyšlený) název} hlášeny u velmi omezeného počtu pacientů: alergické reakce včetně svědění, vyrážky, otoků tváří/hrdla, sípání, dušnosti nebo obtížného dýchání, poruch vědomí, nízkého tlaku náhlý výskyt zkrácení dechu, vykašlávání krve a bolesti na hrudi (příznaky výskytu krevní sraženiny v plicích) Pokud se u Vás kterýkoliv z uvedených příznaků objeví, neprodleně se obraťte na svého lékaře nebo navštivte nejbližší stanici lékařské pohotovosti. Další možné nežádoucí účinky: Velmi časté (postihující více než 1 pacienta z 10): vypadávání vlasů zvracení, boláky v ústech, nevolnost slabost Časté (postihující méně než 1 pacienta z 10): průjem, bolest žaludku, zácpa, pocit plnosti a ztráta chuti k jídlu snížená funkce srdečního svalu, zrychlený srdeční tep bolest, zarudnutí a otoky sliznic, například sliznice cest dýchacích nebo trávicího traktu poškození nehtů, například zčernání reakce na kůži jako jsou otoky, zarudnutí, bolest, pocit pálení, svědění v místě injekce brnění nebo znecitlivění rukou nebo nohou, závrať, bolest hlavy výtok z oka se svěděním, zarudnutím a otokem únava, celkový pocit nevolnosti zvýšená teplota abnormální výsledky jaterních testů Méně časté (postihující méně než 1 pacienta ze 100) - zvýšení počtu krvinek vertigo, infekce ucha krvácení, citlivost nebo zduření dásní, moučnivka - žízeň Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud zaznamenáte jakékoli nežádoucí účinky, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři, zdravotní sestře nebo lékárníkovi. 5. JAK{(Smyšlený) název} UCHOVÁVAT 6. DALŠÍ INFORMACE Co {(Smyšlený) název} obsahuje Jak {(Smyšlený) název} vypadá a co obsahuje toto balení 23

24 Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce [Viz Annex I - doplní se národní údaje] {Název a adresa} <{tel}> <{fax}> <{ }> Tato příbalová informace byla naposledy schválena {MM/RRRR}. 24

25 INFORMACE PRO ZDRAVOTNÍKY {(Smyšlený) název} prášek pro přípravu Dexrazoxanum 25

26 PŘÍLOHA IV PODMÍNKY REGISTRACE 26

27 Příslušné vnitrostátní orgány koordinované referenčním členským státem zajistí, aby držitelé rozhodnutí o registraci splnili tyto podmínky: Držitelé rozhodnutí o registraci provedou studii užívání přípravků (DUS) zaměřenou na sledování účinnosti opatření k minimalizaci rizik. Protokol a časový harmonogram studie užívání přípravků by měly být předloženy referenčnímu členskému státu během jednoho měsíce od vydání příslušného rozhodnutí Komise v rámci tohoto postupu přezkoumání. Držitelé rozhodnutí o registraci rozešlou přímé sdělení zdravotnickým pracovníkům odsouhlasené výborem CHMP, které bude v souladu se schváleným plánem komunikace. Zkrácení cyklu předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti přípravku na jeden rok. 27