2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Tramadoli hydrochloridum 37,5 mg a paracetamolum 325 mg v 1 potahované tabletě.

Transkript

1 Zaldiar SPC SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU ZALDIAR 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Tramadoli hydrochloridum 37,5 mg a paracetamolum 325 mg v 1 potahované tabletě. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Popis přípravku: světle žluté podlouhlé potahované bikonvexní tablety, na jedné straně vyraženo logo společnosti Grünenthal, na druhé straně T5. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Přípravek ZALDIAR je určen k léčbě bolestí střední až silné intenzity. Podávání přípravku ZALDIAR musí být vyhrazeno pouze pro pacienty, u nichž léčba bolesti střední až silné intenzity vyžaduje spojení paracetamolu s tramadolem (viz 5.1) Dávkování a způsob podání Dávkování K POUŽITÍ POUZE PRO DOSPĚLÉ A MLADISTVÉ (od 12 let věku). Podávání přípravku ZALDIAR musí být vyhrazeno pouze pro pacienty, u nichž léčba bolesti střední až silné intenzity vyžaduje spojení paracetamolu s tramadolem (viz 5.1). Pro každého pacienta musí být dávka přizpůsobena individuálně, a to podle intenzity bolesti a individuální citlivosti. Doporučená počáteční dávka je 2 tablety přípravku ZALDIAR. Pokud je nutné, lze podat další dávky až do maxima 8 tablet/den (tj. 300 mg tramadolu a 2600 mg paracetamolu). Interval mezi jednotlivými dávkami musí být minimálně 6 hodin. Přípravek ZALDIAR nesmí být za žádných okolností podáván déle, než je bezpodmínečně nutné (viz 4.4). Je-li vzhledem k charakteru nebo závažnosti choroby nutné opakované podávání nebo dlouhodobá léčba, musí být pacient pečlivě a pravidelně monitorován (je-li to možné, i s přestávkou v léčbě), aby bylo možné ověřit, zda je nutné v léčbě pokračovat. Děti: Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem ZALDIAR nebyla u dětí mladších 12 let stanovena. Léčba není u této skupiny populace doporučena. Starší pacienti: Může být podána normální dávka, ačkoli u zdravých dobrovolníků nad 75 let po perorálním podání tramadolu bylo zaznamenáno prodloužení eliminačního poločasu o 17%. S přihlédnutím k přítomnosti tramadolu je nutné dodržet minimální interval mezi dávkami. V případě potřeby dávkovací interval prodloužit. Poškození renálních funkcí: Kvůli přítomnosti tramadolu není doporučeno použití přípravku ZALDIAR u pacientů s těžkou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu <10 ml/min). V případě středně těžkého poškození renálních funkcí (clearance kreatininu mezi ml/min), musí být prodloužen interval mezi dávkami na 12 hodin. Jelikož eliminace tramadolu hemodialýzou nebo hemofiltrací je velmi pomalá, není obecně nutné k udržení analgetického účinku podávat další dávku po dialýze. Poškození jaterních funkcí:

2 Přípravek ZALDIAR nesmí být podáván při těžkém jaterním poškození (viz 4.3). V případech lehčího poškození jater je nutné pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dvěma dávkami (viz 4.4). Způsob podání: K perorálnímu podání. Tablety se musí polykat celé a zapít dostatečným množstvím tekutiny. Tablety se nesmějí kousat ani drtit Kontraindikace Hypersenzitivita na tramadol, paracetamol nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku (viz 6.1). Akutní intoxikace alkoholem, hypnotiky, centrálně působícími analgetiky, opioidními nebo psychotropními látkami. Přípravek ZALDIAR nesmí být podáván pacientům, kteří jsou současně léčeni inhibitory MAO nebo neuplynulo-li od ukončení jejich podávání alespoň 14 dnů (viz 4.5). Závažné poškození jater. Neléčená epilepsie Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Upozornění Maximální dávka 8 tablet přípravku ZALDIAR nesmí být u dospělých a mladistvých nad 12 let překročena. Aby se předešlo možnosti náhodného předávkování, musí být pacient poučen o tom, že nesmí překročit doporučené dávkování a rovněž nesmí současně užívat jakýkoli přípravek obsahující paracetamol (včetně paracetamolu ve volně prodejných lécích) nebo tramadol bez konzultace se svým lékařem. Přípravek ZALDIAR se nedoporučuje u pacientů se závažnou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu < 10 ml/min). ZALDIAR nesmí být podáván pacientům s těžkým poškozením jater (viz 4.3). Rizika spojená s předávkováním paracetamolem jsou vyšší u pacientů s necirhotickým poškozením jater vyvolaným alkoholem. V případech lehčího jaterního poškození je třeba pečlivě zvažovat interval mezi jednotlivými dávkami. ZALDIAR se nedoporučuje podávat v případech těžké respirační nedostatečnosti. Tramadol není vhodný k substituční léčbě pacientů závislých na opiodech. Tramadol je sice agonistou opioidů, ale neupravuje abstinenční příznaky vzniklé po odebrání morfinu. Byly zaznamenány křeče, zejména u predisponovaných pacientů léčených tramadolem a/nebo přípravky snižujícími práh vzniku křečí, zvláště inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, tricyklickými antidepresivy, antipsychotickými látkami, centrálně působícími analgetiky nebo lokálními anestetiky. Léčení epileptici nebo pacienti se sklonem ke křečím by neměli užívat přípravek ZALDIAR pokud to není nezbytně nutné. Křeče byly totiž popsány u pacientů užívajících tramadol v doporučených dávkách. Riziko se může zvýšit, překročí-li dávky tramadolu maximální doporučené dávky. Současné podávání agonistů-antagonistů morfiových látek (nalbufin, buprenorfin, pentazocin) se nedoporučuje (viz 4.5). Zvláštní opatření pro použití Opatrnost vyžaduje podání přípravku ZALDIAR pacientům závislým na opioidech, pacientům s kraniálním traumatem, pacientům se sklonem ke vzniku křečí, dysfunkcí žlučového traktu, v šokovém stavu, s poruchou vědomí neznámého původu, periferními či centrálními respiračními poruchami nebo se zvýšeným intrakraniálním tlakem. Předávkování paracetamolem může u některých pacientů vést k toxickému poškození jater. Tramadol může v terapeutických dávkách vést ke vzniku závislosti. Byly popsány velmi vzácné případy zneužívání a vzniku závislosti. Mohou se objevit abstinenční příznaky, podobné těm, které byly zaznamenány při odnětí opioidů (viz 4.8). Podání tramadolu během celkové anestezie enfluranem a oxidem dusným vedlo v jedné studii ke zvýšení paměti v průběhu operace. Dokud nebudou dostupná další data, je nutné se vystříhat podání tramadolu během ne příliš hluboké celkové anestézie Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce KONTRAINDIKOVANÉ KOMBINACE - Neselektivní inhibitory MAO Riziko vzniku serotoninového syndromu: průjem, tachykardie, pocení, třes, poruchy vědomí,

3 dokonce až kóma. - Selektivní inhibitory MAO-A Extrapolováno z projevů interakce z neselektivními inhibitory MAO. Riziko vzniku serotoninového syndromu: průjem, tachykardie, pocení, třes, poruchy vědomí, dokonce až kóma. - Selektivní inhibitory MAO-B Podle manifestace centrální excitace lze usuzovat na serotoninový syndrom: průjem, tachykardie, pocení, třes, poruchy vědomí, dokonce až kóma. V případě léčby inhibitory MAO je nutné dodržet interval 14 dnů, než lze začít s terapií tramadolem. NEDOPORUČOVANÉ KOMBINACE - Alkohol Alkohol zvyšuje sedativní efekt opioidních analgetik. Poruchy vědomí mohou být nebezpečné při řízení motorových vozidel či obsluze strojů. Je nutné se vyhnout alkoholu a lékům alkohol obsahujícím. - Karbamazepin a jiné induktory enzymů Redukce analgetického účinku způsobená kompetitivní blokádou receptorů s rizikem rozvoje abstinenčních příznaků. - Agonisté-antagonisté morfinu Redukují analgetický efekt kompetitivní blokádou receptorů a zvyšují riziko rozvoje závislosti. KOMBINACE VYŽADUJÍCÍ ZVÝŠENOU POZORNOST - Izolované případy vzniku serotoninového syndromu byly popsány v časové souvislosti s podáním terapeutických dávek tramadolu v kombinaci s podáním jiných serotoninergních látek jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a triptanů. Známky serotoninového syndromu mohou zahrnovat: zmatenost, agitaci, horečku, pocení, ataxii, hyperreflexii, myoklonus a průjem. - Ostatní deriváty morfinu (včetně antitusik a léků k substituční terapii) benzodiazepiny, barbituráty Zvyšují riziko respirační deprese, která může být v případě předávkování fatální. - Ostatní látky působící depresivně na CNS, jako jsou morfiové deriváty (včetně antitusik a léků k substituční terapii), barbituráty, benzodiazepiny, ostatní anxiolytika, hypnotika, sedativní antidepresiva, sedativní antihistaminika, neuroleptika, centrálně působící antihypertenzíva, talidomid a baklofen. Tyto léky mohou prohloubit centrální depresi. Poruchy bdělosti mohou být nebezpečné při řízení motorových vozidel a při obsluze strojů. - Podávání přípravku ZALDIAR spolu s deriváty warfarinového typu vyžaduje dle klinického stavu pravidelné kontroly protrombinového času, jelikož bylo zaznamenáno jeho prodloužení. - Jiné léky, známé jako inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol a erytromycin, mohou inhibovat metabolizmus tramadolu (N-demetylaci) a také pravděpodobně metabolizmus aktivních O- demetylovaných metabolitů. Klinický význam této interakce nebyl studován. - Léky snižující práh pohotovosti ke křečím, jako bupropion, antidepresiva na bázi inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu, tricyklická antidepresiva a neuroleptika. Současné podávání těchto léků s tramadolem může zvyšovat riziko vzniku křečí. Rychlost absorpce paracetamolu může být zvýšena metoklopramidem nebo domperidonem a snižuje ji kolestyramin Těhotenství a kojení Těhotenství Jelikož přípravek ZALDIAR je fixní kombinací léčivých látek, obsahující tramadol, nesmí být během těhotenství podáván.

4 - Informace vztahující se k paracetamolu: Výsledky studií neprokázaly žádný škodlivý vliv, pokud je paracetamol užíván v doporučených dávkách. - Informace vztahující se k tramadolu: Tramadol se nesmí během těhotenství užívat, protože dostupná data jsou nedostatečná k vyhodnocení bezpečnosti užití u těhotných. Tramadol neovlivňuje kontraktilitu dělohy při podání před nebo během porodu. U novorozenců může vyvolat změny v dechové frekvenci, jež však nejsou obvykle klinicky významné. Kojení Jelikož přípravek ZALDIAR je fixní kombinací léčivých látek, obsahující tramadol, nesmí být podáván během kojení. - Informace vztahující se k paracetamolu: Paracetamol je vylučován do mateřského mléka v množství, které není klinicky významné. Dosud publikovaná data neuvádějí kojení jako kontraindikaci užívání léků obsahujících pouze paracetamol. - Informace vztahující se k tramadolu: Tramadol a jeho metabolity jsou v malém množství přítomny v mateřském mléce. Během laktace může novorozenec přijmout přibližně 0,1% dávky podané matce. Tramadol nesmí být během kojení užíván Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Tramadol může způsobit ospalost nebo závratě, které mohou být zhoršeny vlivem alkoholu nebo jiných látek působících depresi centrálního nervového systému. Pokud se objeví tyto příznaky, pacient nesmí řídit motorová vozidla ani obsluhovat stroje Nežádoucí účinky Nejčastější nežádoucí účinky, vyskytující se u více než 10% pacientů v klinických studiích s kombinací paracetamol/tramadol jsou: nauzea, závratě a spavost. Kardiovaskulární poruchy: Méně časté (0,1-1%): hypertenze, palpitace, tachykardie a arytmie. Poruchy centrálního a periferního nervového systému: Velmi časté (>10%): závratě, spavost. Časté (1-10%): bolesti hlavy, třesy. Méně časté (0,1-1%): mimovolní svalové kontrakce, parestézie. Vzácné (<0,1%): ataxie, křeče. Psychiatrické poruchy: Časté (1-10%): zmatenost, změny nálady (úzkost, agitace, euforie), poruchy spánku. Méně časté (0,1-1%): deprese, halucinace, noční děsy, amnézie. Vzácné (<0,1%): vznik závislosti. Poruchy zraku: Vzácné (<0,1%): rozmazané vidění. Poruchy respirační: Méně časté (0,1-1%): dyspnoe. Poruchy zažívacího traktu: Velmi časté (>10%): nauzea. Časté (1-10%): zvracení, zácpa, sucho v ústech, průjem, bolesti břicha, dyspepsie, plynatost. Méně časté (0,1-1%): dysfagie, meléna. Poruchy hepato-biliárního systému:

5 Méně časté (0,1-1%): zvýšení jaterních transamináz. Poruchy kůže a podkoží: Časté (1-10%): pocení, pruritus. Méně časté (0,1-1%): kožní reakce (např. rash, uratika). Poruchy močového systému: Méně časté (0,1-1%): albuminurie, poruchy močení (dysurie, retence moči). Celkové poruchy: Méně časté (0,1-1%): třesavka, návaly, bolesti na hrudi. - Ačkoli nebyly popsány v průběhu klinických studií, nelze vyloučit nástup nežádoucích účinků, které jsou spojeny s podáním tramadolu nebo paracetamolu izolovaně. TRAMADOL: Ortostatická hypotenze, bradykardie, kolaps. V postmarketingových studiích tramadolu bylo zaznamenáno ve vzácných případech ovlivnění účinku warfarinu, zejména snížení protrombinového času. Vzácně (<0,1%) se vyskytly: alergické reakce s respiračními příznaky (dušnost, bronchospazmus, sípavé dýchání, Quinckeho edém) a anafylaxe. Vzácně (<0,1%) se také vyskytly: změny chuti k jídlu, svalová slabost a respirační deprese. Po podávání tramadolu se mohou objevit také psychiatrické nežádoucí účinky, jejichž intenzita a projevy mohou být u jednotlivých pacientů značně rozdílné (podle individuální citlivosti a doby trvání léčby). Mezi ně patří: změny nálady (obvykle euforie, dysforie), změny stupně aktivity (obvykle snížení aktivity, občas zvýšená aktivita), změny poznávacích a smyslových funkcí (např. rozhodovací schopnost, problémy s chováním, problémy vnímání). Byly popsány exacerbace astmatu. Kauzální vztah však nebyl stanoven. Mohou se objevit abstinenční příznaky, podobné těm, které jsou popsány po přerušení užívání opiátů jako jsou: agitace, úzkost, podrážděnost, hyperkineze, třes a zažívací potíže. Další příznaky, které byly velmi vzácně pozorovány po náhlém přerušení podávání tramadolu byly: panické záchvaty, těžké úzkostné stavy, halucinace, parestézie, tinitus a neobvyklé CNS příznaky. PARACETAMOL: Nežádoucí účinky vyvolané paracetamolem jsou vzácné, ačkoli se může objevit přecitlivělost, včetně kožních projevů. Byly popsány případy trombocytopenie a agranulocytózy, ale kauzální vztah k paracetamolu nebyl ve všech případech prokázán. Z počtu hlášení lze usuzovat, že paracetamol může vést ke vzniku hypoprotrombinémie, je-li podáván současně s látkami typu warfarinu. V jiných studiích protrombinový čas nebyl ovlivněn Předávkování Přípravek ZALDIAR obsahuje fixní kombinaci léčivých látek. V případě předávkování se mohou objevit známky a příznaky toxicity tramadolu, paracetamolu nebo obou léčivých látek. Příznaky spojené s předávkováním tramadolem: V zásadě jsou příznaky případů intoxikace tramadolem podobné těm, které způsobují ostatní centrálně působící analgetika (opioidy). Mezi ně obzvláště patří myóza, zvracení, kardiovaskulární kolaps, poruchy vědomí včetně kómatu, křeče a deprese respirace, která může vyústit až v zástavu respirace. Příznaky spojené s předávkováním paracetamolem: Riziko intoxikace hrozí hlavně u malých dětí. V průběhu prvních 24 hodin se příznaky předávkování paracetamolem manifestují jako: bledost, nauzea, zvracení, nechutenství a bolesti břicha. Poškození jater se může objevit za hodin po podání. Může se objevit metabolická acidóza a anomálie metabolizmu sacharidů. V případě masivního předávkování může selhání jater vést k rozvoji encefalopatie, komatu a smrti. Akutní selhání ledvin s akutní tabulární nekrózou se může objevit dokonce i v případě chybění těžkého jaterního poškození. Byly popsány případy arytmií a pankreatitídy. Poškození jater se u dospělých může objevit po požití 7,5-10 a více gramů paracetamolu. Nadměrné množství toxických metabolitů (normálně odbourávaných glutathion-oxidázou je-li

6 paracetamol užíván v terapeutických dávkách), se může irreverzibilně navázat na jaterní tkáň. Léčba: Okamžitý převoz do nemocnice. Udržování respiračních a oběhových funkcí. Před zahájením léčby je nutné co nejdříve odebrat krev ke stanovení plazmatické koncentrace paracetamolu a tramadolu a vyšetření jaterních testů. Jaterní testy je nutné provést okamžitě po předávkování a opakovat po 24 hodinách. Normálně dochází ke zvýšení jaterních enzymů (ALT, AST), které se normalizují po jednom až dvou týdnech. Je nutné vyprázdnit žaludek: u pacientů při vědomí vyvoláním zvracení, jinak výplachem žaludku. Je nutné zajistit vitální funkce, hlavně volně průchodné dýchací cesty a funkci oběhového systému. Jako antidotum se v případě dechové deprese užívá naloxon a při křečích se podává diazepam. Odstranění tramadolu hemodialýzou nebo hemofiltrací je velmi omezené. Léčba akutní intoxikace přípravkem ZALDIAR samotnou hemodialýzou nebo hemofiltrací není k detoxikaci vhodná. K zvládnutí předávkování paracetamolem je základním předpokladem okamžitá léčba. I v případě, kdy nejsou přítomny klinicky signifikantní časné příznaky, pacient musí být co nejrychleji dopraven do nemocnice a být pod lékařským dohledem. Výplach žaludku musí být proveden u každého dospělého či mladistvého, který požil v průběhu posledních 4 hodin 7,5 nebo více gramů paracetamolu a u dětí, které požily 150 mg/kg paracetamolu nebo více v posledních 4 hodinách. Plazmatická koncentrace paracetamolu má být zjišťována za více než 4 hodiny od předávkování, aby bylo možné vyhodnotit riziko jaterního poškození (za použití nomogramu pro předávkování paracetamolem). Perorální podání methioninu nebo i.v. podání N-acetyl cysteinu (NAC), pro svůj příznivý efekt při podání do 48 hodin od předávkování, se ukázaly být nezbytné. I.V. podání NAC je účinnější, podá-li se do 8 hodin od předávkování, ale N-acetyl cystein se musí podat i v případě, že léčba začne později než za 8 hodin a podávání musí pokračovat po celou dobu léčby. Léčba N- acetyl cysteinem musí být zahájena okamžitě při podezření na masivní předávkování. Musí být rovněž provedena opatření zajišťující vitální funkce. Bez ohledu na množství požitého paracetamolu, musí být perorální nebo i.v. léčba antidotem paracetamolu - N-acetyl cysteinem zahájena co nejdříve, nejlépe v průběhu 8 hodin od předávkování. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: analgetika-anodyna, tramadol v kombinaci ATC kód: N02AX52 Tramadol je centrálně působící opioidní analgetikum. Tramadol je čistý neselektivní agonista mí, delta a kapa morfinových receptorů, s vyšší afinitou k receptorům mí. Analgetický efekt přípravku je navíc podporován mechanizmem inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu v neuronech a zvýšením uvolňování serotoninu. Tramadol má také antitusický efekt. Na rozdíl od morfinu v širokém rozpětí terapeutických dávek nepůsobí depresivně na respirační funkce. Rovněž neovlivňuje gastrointestinální motilitu. Vliv na kardiovaskulární systém je obvykle nevýznamný. Účinnost tramadolu se uvádí mezi 10-16% morfinu. Přesný mechanizmus analgetického účinku paracetamolu nebyl ještě stanoven; může působit centrálně i periferně. Přípravek ZALDIAR patří podle hodnocení WHO mezi analgetika II. stupně a jeho výdej je vázán na lékařský předpis Farmakokinetické vlastnosti Tramadol je aplikován ve formě racemické směsi a obě formy tramadolu [+] a [-] i jeho metabolitu M1 jsou prokazatelné v krevním řečišti. Ačkoli se tramadol po aplikaci rychle vstřebává, jeho absorpce je pomalejší (a jeho biologický poločas delší) než u paracetamolu. Po jednorázovém perorálním podání tablety tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg) jsou maximální plazmatické koncentrace 64,3/55,5 ng/ml [(+) - tramadol /(-) - tramadol dosaženy za 1,8 hodin a 4,2 mikrogramů/ml u paracetamolu za 0,9 hodin. Střední eliminační poločasy t1/2 jsou 5,1/4,7 hodin pro [(+) - tramadol /(-) - tramadol] a 2,5 hodiny pro paracetamol. Ve farmakokinetických studiích s jednorázovým i opakovaným perorálním podáním přípravku ZALDIAR na zdravých dobrovolnících nebyly pozorovány žádné signifikantní změny kinetických parametrů od těch, které byly zjištěny při podávání každé z léčivých látek samostatně. Absorpce: Po perorálním podání se racemický tramadol rychle a téměř úplně vstřebá. Střední absolutní

7 biologická dostupnost jednotlivé dávky 100 mg je přibližně 75%. Při opakovaném podání biologická dostupnost stoupá a dosahuje přibližně 90%. Po podání přípravku ZALDIAR je perorální absorpce paracetamolu rychlá většinou úplná. Odehrává se převážně v tenkém střevě. Maximální plazmatické koncentrace paracetamolu je dosaženo během 1 hodiny a není ovlivněna současným podáním tramadolu. Perorální podání přípravku ZALDIAR současně s jídlem neovlivňuje signifikantně maximální plazmatické koncentrace a absorpci tramadolu ani paracetamolu, tudíž, přípravek ZALDIAR může být podáván nezávisle na jídle. Distribuce: Tramadol má vysokou tkáňovou afinitu (Vd.beta = litrů). Na proteiny plazmy se obvykle váže 20%. Zdá se, že paracetamol je široce distribuován do tkání s výjimkou tkáně tukové. Jeho distribuční objem je přibližně 0,9 l/kg. Relativně limitovaná část (přibližně 20%) se váže na bílkoviny plasmy. Metabolizmus: Tramadol je po perorálním podání extenzivně metabolizován. Přibližně 30% dávky je v nezměněném stavu vyloučeno močí, zatímco 60% se vylučuje ve formě metabolitů. Tramadol je metabolizován O-demetylací (katalyzátorem je enzym CYP2D6) na M1 metabolity, a N-demetylací (katalyzátor je enzym CYP3A) na M2 metabolity. M1 metabolity jsou poté metabolizovány N-demetylací a konjugací s glukuronovou kyselinou. Eliminační poločas metabolitu M1 je 7 hodin. Analgetické vlastnosti metabolitu M1 jsou silnější než u původní molekuly. Plazmatické koncentrace metabolitu M1 jsou několikrát nižší než koncentrace tramadolu a jejich podíl na klinickém účinku není opakovaným podáním ovlivňován. Paracetamol je metabolizován hlavně v játrech prostřednictvím dvou základních jaterních metabolických cest: konjugací s glukuronidem a konjugací se sulfátem. Při dávkách překračujících terapeutické, může být druhý způsob brzy saturován. Malá část (méně než 4%) je transformována cytochromem P450 na aktivní metabolit (N-acetyl benzchinamid), který je za normálních podmínek rychle detoxikován glutathionem a vyloučen do moči po konjugaci s cysteinem a merkaptopurinovou kyselinou. Na druhou stranu, v případě masivní intoxikace, množství těchto toxických metabolitů je zvýšeno. Eliminace: Tramadol a jeho metabolity jsou vylučovány převážně ledvinami. Poločas paracetamolu je u dospělých přibližně 2-3 hodiny. O málo kratší je u dětí a o trochu delší u novorozenců a u pacientů s cirhózou. Paracetamol je vylučován především tvorbou glukuronidových a sulfátových konjugátů v závislosti na dávce. Méně než 9% paracetamolu je vyloučeno v nezměněné formě močí Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti K vyhodnocení karcinogenních a mutagenních účinků a vlivu na fertilitu nebyly provedeny pro fixní kombinaci (tramadol/paracetamol) žádné specifické preklinické studie. U mláďat potkanů, kterým byla perorálně podávána fixní kombinace tramadol/paracetamol nebyly zaznamenány žádné teratogenní účinky vztahující se k přípravku. Kombinace tramadol/paracetamol byla u potkanů při dávce toxické pro samici (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), tj. 8,3 násobku maximální dávky u člověka toxická pro embryo a plod. Teratogenní účinek při této dávce nebyl pozorován. Embryonální a fetální toxicita se projevuje nižší hmotností plodu a zvýšeným výskytem nadpočetných žeber. Nižší dávky, méně toxické pro samici (10/87 a 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol) nebyly provázeny embryonální a fetální toxicitou. Výsledky klasických testů mutagenity neprokázaly možné riziko genotoxicity u člověka při užívání tramadolu. Studie velmi vysokých dávek na zvířatech ukazují, že tramadol v dávkách toxických pro samici měl vliv na organogenezi, osifikaci a neonatální mortalitu. Fertilita, reprodukční schopnost a vývoj potomků nebyly ovlivněny. Tramadol prostupuje placentou. Při perorálním podání tramadolu až do dávky 50 mg/kg u potkaních samců a do dávky 75 mg/kg u potkaních samic, nebyla ovlivněna jejich fertilita. Doplňující studie neprokázaly v terapeutických dávkách. (tj. netoxických dávkách) žádný signifikantní genotoxický efekt paracetamolu. Dlouhodobé studie na potkanech a myších neprokázaly žádné signifikantní riziko kancerogenity u paracetamolu podávaného v dávkách, které nejsou hepatotoxické. Studie na zvířatech a zkušenosti získané u lidí nepodaly do současné doby jakékoli důkazy o

8 toxicitě ve vztahu k reprodukčním funkcím. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Jádro: celulózový prášek, předbobtnalý škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu, kukuřičný škrob, magnesium-stearát. Potahová vrstva: Potahová soustava OPADRY YS G žlutá (hypromelosa, oxid titaničitý (E171), makrogol 400, žlutý oxid železitý (E172), polysorbát 80), karnaubský vosk Inkompatibility Neuplatňuje se Doba použitelnosti 3 roky Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání Druh obalu a velikost balení Tablety Zaldiar jsou baleny v blistrech: a) Al neprůhledný PVC b) Al/neprůhledný PP papírová krabička. Velikost balení 2, 10, 20, 30, 40, 50 nebo 60 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci) Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Grünenthal GmbH, Aachen, Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 65/237/02-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU (č.j. 3355/07) //2006/05/31/V //2007/02/21/M Zaldiar je k dostání pouze na lékařský předpis a je částečně hrazen ze zdravotního pojištění.