Antibiotická terapie u novorozených hříbat

Transkript

1 Antibiotická terapie u novorozených hříbat Kevin T.T. Corley Úvod Systémové a lokální bakteriální infekce jsou u neonatálních hříbat běžné a významně se podílí na jejich morbiditě a mortalitě. Příznaky infekce mohou být často u neonatálních hříbat pouze delikátní, mohou tedy uniknout pozornosti nezkušených chovatelů. Zkušenosti z humánní akutní medicíny ukázaly, že včasné podání vhodných antibiotik je pro přežití nezbytné a často rozhodující. Brzké rozpoznání infekce a volba vhodné antibiotické terapie určují přežitelnost i u hříbat. Úspěšná antibiotická terapie Úspěšná antibiotická terapie závisí na několika různých faktorech: Včasném zahájení terapie, vhodném dávkování a výběru antibiotika. Podmínkou pro brzké nasazení antibiotické terapie je správný odhad možného původce a jeho pravděpodobné citlivosti. Zvolení správného dávkování vyžaduje dobré znalosti antimikrobiálních látek a rozdílů mezi neonáty a dospělými koňmi. Výběr antibiotika závisí na spektru jeho antimikrobiální aktivity, průniku do tkání a také ceně dávky. Samotná antibiotická léčba při infekcích neonatálních hříbat nestačí. Nezbytná může být podpůrná terapie (od nutriční a infuzní terapie až po plnou intenzivní péči s mechanickou ventilací) nebo chirurgický debridement a laváž. Běžné bakteriální druhy napadající neonatální hříbata Septikémie Podle literárních zdrojů jsou nejběžnějšími bakteriemi izolovanými z krve septických hříbat Escherichia coli a Actinobacillus sp., častými jsou také Streptococcus a Enterococcus. U hříbat s průjmem byly častějšími druhy Enterococcus a Pantoea agglomerans (z krve), méně pak E. coli a Actinobacillus sp. Některé kliniky a farmy ze Severní Ameriky a Austrálie mají nedávné zkušenosti s četnými izolacemi multirezistentních bakterií, zahrnujících MRSA (meticilin rezistentní Staphylococcus aureus) a vysoce rezistentní druhy Enterobacter a Enterococcus sp. 1,2 MRSA byl izolován i u koní v Evropě. 3 Evropská studie uvádí, že nosní sekrety 10,9% koní obsahují MRSA. 4

2 Odlišnosti od dospělých koní Existují tři důvody, proč se liší výběr antibiotika pro neonatální hříbě a dospělého koně. Prvním důvodem je skutečnost, že u hříbat není ještě vyvinuta fermentace v kolonu, proto nehrozí riziko kolitid vyvolaných některými antibiotiky jako u dospělých koní. Druhý důvod je ekonomický jelikož hmotnost hříběte je zhruba desetinou hmotnosti dospělého koně, lze zvolit antibiotika, jejichž použití u dospělých koní brání neúměrné náklady. Třetím důvodem je odlišná toxicita léčiv pro neonáty a dospělce. Nejdůležitější je zapamatovat si, že u mnohých léčiv je dávkování pro hříbata podstatně vyšší než pro dospělé koně. Hříbata mají vyšší procentuální obsah vody v těle, proto obecně dávky hydrofilních látek by měly být vyšší (např. aminoglykosidy) něž u dospělých, zatímco u lipofilních látek je dávkování stejné. 5 Profylaktické použití antibiotik u hříbat Vysoký výskyt bakteriálních infekcí vede některé terénní veterináře k profylaktickému podání antibiotik hříbatům první den jejich života. Tento přístup je velice kontroverzní, protože zvýšené používání antibiotik vede k nárůstu rezistence bakteriální populace, což má dopad na zdraví zvířat i lidí. Nedávná studie nenašla rozdíl v incidenci infekčních onemocnění mezi neonatálními hříbaty, kterým byla/nebyla aplikována antibiotika profylakticky. 6 Obecný závěr se však nedá na základě této studie vyslovit, protože četnost infekcí v ní byla nízká. Naopak studie z roku 1970 prokázala snížení onemocnění neonatálních hříbat léčených preventivně neomycinem a framamycinem během prvních 30 dnů života. 7 Dané výsledky se však nedají přímo přenést na situaci v dnešních chovech, protože rutinní praktiky používané v chovech koní dnes se podstatně zlepšily. Je pouze jasné, že profylaktické podávání antibiotik může být prospěšné alespoň v některých případech. V jedné studii bylo zjištěno, že profylaktické podání azitromycinu první dva týdny života snížilo výskyt Rhodococcus equi zhruba z 20% na 5%. 8 Vybraná antibiotika vztahující se ke hříbatům Cefalosporiny Cefalosporiny jsou běžně používaná antibiotika u neonatálních hříbat. Jako skupina mají různé spektrum aktivity a penetraci do tkání. Cefalosporiny nejčastěji používanými u hříbat je cefquinom a ceftiofur. Cefquinom patří do 4. generace, je určený pro léčbu E. coli septikemických hříbat v Evropě. Doporučená dávka je 1 mg/kg IV nebo IM po 12 hod. Autor používá dávkování 2,5 mg/kg IV

3 po 6 8 hod v případech potvrzených nebo na základě klinických zkušeností vysoce suspektních infekcí. Tato dávka je založena na klinických zkušenostech s tímto a dalšími cefalospopriny, nikoliv na základě farmakokinetických studií. Cefquinom má dobrou in vitro aktivitu proti většině důležitých bakterií nacházejících se u hříbat, včetně E. coli, Actinobacillus spp, Streptococcus spp. a ostatní Enterobacteriaceae izolované z koní. 9 Neuveřejněná data ukazují, že tato látka dosahuje dostatečné koncentrace v CSF u prasat 12 hodin po podání. 1 Klinické zkušenosti potvrzují jejich efektivnost v léčbě meningitid. Určité znepokojení z používání cefalosporinů 4. generace ve veterinární oblasti souvisí s možným vývojem rezistence mikroorganismů na cefepim používaný u lidí. US Food and Drug Administration studoval vývoj rezistence v souvislosti s léčbou respiračních onemocnění u telat. 2 Riziko rezistence bylo označeno za střední, bez nutnosti restrikcí pro extra-label použití. Ceftiofur je cefalosporin 3. generace a je široce používán u hříbat, zvláště v USA. Je známo mnoho aplikačních schémat, publikované dávkování zahrnuje 4,4 mg/kg IM po 12 hod 10, 4,4 6 mg/kg IV po 6 12 hod 11, 5 mg/kg IV po 6 hod, později prodloužení intervalu na 24hod jakmile to dovolí zdravotní stav hříběte 12, a 10 mg/kg IV po 6 hod. 13 Z důvodu antimikrobiálního účinku, který závisí na čase, je možno podávat ceftiofur neonatálním hříbatům v dávce 1,5 mg/kg/hod jako kontinuální infuzi (J.E. Palmer, osobní sdělení). U dospělých koní má podle omezených zkušeností intravenózně aplikovaná dávka téměř stejný účinek jako intramuskulárně, přestože výrobce doporučuje pouze podání IM. 14 U koní ceftiofur na rozdíl od ostatních cefalosporinů 3. a 4. generace proniká do CSF v malé míře. 15 In vivo je ceftiofur rychle metabolizován na desfuroylceftiofur, 16 který je in vitro méně aktivní proti stafylokokům a streptokokům. Možná proto může být ceftiofur in vivo proti těmto bakteriím neefektivní, přestože in vitro je účinný. Ceftiofur má dobrou aktivitu (alespoň in vitro) proti anaerobům Fusobacterium necrophorum a Peptostreptococcus anaerobius, ale ne proti Bacteroides fragilis. 17 Ve studii z roku 1990 provedené v New Bolton Center 65 % z 84 gram negativních izolátů a 29 % z 28 gram pozitivních izolátů z krve novorozených hříbat vykazovalo in vitro citlivost k ceftiofuru. 18 Ceftriaxon je injekčně podávaný cefalosporin 3. generace. Farmakokinetické studie uvádějí, že je pro hříbata účinný v dávce 25 mg/kg IV každých 12 hodin. 20 U dospělých koní dosahuje v CSF vysokou koncentraci, proto je vhodný pro případy suspektních bakteriálních meningitid. 19 Cefpodoxim protexil je jedním z cefalosporinů 3. generace určeným pro perorální podání. Podle farmakokinetiky u hříbat se předpokládá, že dávka 10 mg/kg po 6 12h PO působí

4 proti 90 % koňských izolátů Salmonella enterica, Escherichia coli, Klebsiella spp., Pasteurella spp, Enterobacter spp. a β-haemolytickým streptokokům. 21 Možnost perorálního podání je pro majitele vhodná a praktická. Podle autorovy klinické praxe jsou dva faktory, omezující jeho podávání. Za prvé, na rozdíl od mnoha cefalosporinů třetí a čtvrté generace, neproniká hematoencefalickou barierou 21, za druhé tato léčba je v mnoha zemích (ve srovnání s jinými antibiotiky) velmi drahá. Penicilin Penicilin je levný, lehce dostupný a účinný jako antibiotikum první volby v léčbě gram pozitivních a anaerobních infekcí neonatálních hříbat. Prokain penicilin je určen pro intramuskulární aplikaci dvakrát denně. Autor se však jeho použití u novorozených hříbat vyhýbá kvůli malému množství svaloviny. Dalším důvodem je to, že opakované intramuskulární podání může vést ke zvýšení citlivosti na injekce a senzibilizaci neuronů na prokain. 22 Preparáty obsahující sodnou nebo draselnou sůl penicilinu lze podávat pomalu IV v dávce IU/kg po 6-8hod. Draselná sůl penicilinu může způsobit abdominální diskomfort a přechodnou změnu konzistence trusu, pravděpodobně zvýšením myoelektrické aktivity céka a pánevní flexury. 23 Příležitostně bylo zaznamenáno, že sodná sůl penicilinu může vést k přechodné hypotenzi a tachykardii. Obě tyto soli jsou díky svému antimikrobiálnímu působení závislému na čase vhodné ke konstantní infuzní aplikaci. Po úvodní dávce IU/kg podává autor po dobu 24 hod v ve stejné dávce rychlostí 2,750 7,333 U/kg/h. Konstantní infuze je pravděpodobněji účinnější než intermitentní dávkování, protože tak se koncentrace penicilinu stále pohybuje nad MIC cílových mikroorganismů. Vyhneme se tím také výše uvedeným problémům. Teoreticky by konstantní dávka v infuzi mohla být nižší než při intermitentním podání, ale její použití by vyžadovalo kalkulaci založenou na znalosti distribučního objemu a MIC pro cílové mikroorganismy. Pro snazší použití autor preferuje výše uvedené dávkování před nutností počítat farmakokineticky přesnou dávku. Při použití penicilinu v léčbě infekce způsobené enterokoky je důležité si uvědomit, že Enterococcus spp. odolává aktivitě penicilinu, ačkoliv in vitro je k němu citlivý. To je způsobeno schopností mikroorganismu produkovat penicilin vážící proteiny, umožňující syntézu buněčné stěny v přítomnosti penicilinu (a jiných betalaktamových antibiotik, jako cefalosporinů). Výsledkem je bakteriostatický účinek in vitro, ale neschopnost baktericidního účinku in vivo. 24 Určitou roli hraje také tzv. inokulum efekt, kdy malé inokulum enterokoka se in vitro jeví jako vnímavé k penicilinu, protože produkuje pouze malé množství

5 penicilinázy. In vivo však vytváří velké množství enterokoků dostatek penicilinázy, který je klinicky významná. Kombinací těchto faktorů je tedy Enterococcus spp. penicilin tolerantní, což platí i pro ostatní β-laktamy. Jejich MIC musí být mnohem vyšší než uvádí výsledky in vitro. 26 Jelikož vysoké dávky penicilinu kombinované s aminoglykosidy mají synergistický efekt, patří mezi léky volby při potvrzené enterokokální infekci. 26 Aminoglykosidy Aminoglykosidy mají výborný účinek proti gram negativním a některým gram pozitivním bakteriím a synergistický efekt s peniciliny proti určitým mikroorganismům, zejména proti streptokokům a enterokokům. Proti anaerobním mikroorganismům a v anaerobním prostředí jsou neúčinné. Jejich penetrace je relativně slabá, téměř nepronikají přes hematoecefalickou bariéru, do kostí a abscesů. Jak již bylo řečeno, terapeutická dávka aminoglykosidů pro novorozená hříbata je v poměru vyšší než u dospělých koní (pro vyšší distribuční objem). Amikacin je často považován za aminoglykosid volby pro neonatální hříbata díky své nízké nefrotoxicitě a nízkému výskytu rezistence mikroorganismů běžně izolovaných z hříbat. 18,27 Ideálně by se mělo vždy provést monitorování terapeutické dávky (TDM) k zajištění vhodného peaku při nejnižší možné koncentraci pro hříbě. Lze tak dosáhnout maximální účinnosti a minimalizovat nefrotoxicitu, zvláště kvůli farmakokinetickým změnám probíhajícím s věkem u neonatálních hříbat. Doporučované dávky amikacinu jsou mg/kg po 24 hod. 28,29 Tyto dávky se považují za počáteční dávku při TDM. TDM je však v terénu nepraktické až neproveditelné, proto se používá toto dávkování celou dobu léčby. Díky relativně širokému spektru aktivity a efektivitě závislé na koncentraci je možné použít amikacin pro lokální terapii. U hříbat hraje roli při lokální terapii septických kloubů nebo osteomyelitidě způsobené infekcí kloubů v průběhu gravidity nebo regionální perfúzi. Třetina systémové dávky se aplikuje lokálně perfúzí a zbývající dvě třetiny jsou podány při sejmutí turniketu. Gentamicin je u hříbat používán v dávce mg/kg jednou denně (dávka 6 10 mg/kg je u hříbat nedostatečná!!!). 29 Přestože je gentamicin spojován s rizikem kumulativní nefrotoxicity, je mnohem levnější, proto se v praxi používá k zahájení antibiotické terapie nebo k empirické léčbě. Ideálně by se měla v ústavních podmínkách stanovovat TDM, aby se snížila nefrotoxicita při optimálním účinku. Neomycin se často používá jako součást komerčních přípravků v kombinaci s penicilinem. V doporučených dávkách těchto preparátů je jeho množství pro hříbata nedostatečné. Dávka

6 udávaná pro dospělého koně je mg/kg jednou denně IM. 30 Po čtyřech dnech terapie byly zaznamenány biochemické známky nefrotoxicity u dospělých koní po aplikaci 10 mg/kg dvakrát denně, 31 avšak bez histopatologických změn na játrech a ledvinách. 32 Podobně jako u jiných aminoglykosidů je pravděpodobné, že dávka neomycinu musí být vyšší u novorozenců. Pro nedostatek farmakokinetických znalostí autor doporučuje neomycin rezervovat pro cílené použití dle citlivosti v dávce 10 mg/kg IM jednou denně. Při delší léčbě je třeba sledovat opakované vyšetření moči a renálních funkcí. Amoxycilin/kys. klavulanová Na základě zveřejněných faramakokinetických studií je amoxycilin potencovaný kys. klavulanovou účinný pro hříbata v dávce 30 mg/kg po 6 8hod PO. 33 Jako širokospektrální antibiotikum podávané perorálně má u novorozených hříbat značný význam v léčbě některých infekcí, jako je pneumonie. Autor má dobré klinické zkušenosti s použitím této kombinace u čtyřměsíčních hříbat, přestože perorální absorpce u dospělých koní je velmi nízká 34,35 a jsou tedy pochybnosti o jejím účinku u starších hříbat. Doxycyklin Doxycyklin má široké spektrum účinosti proti gram pozitivním, gram negativním a některým anaerobním bakteriím. Díky jeho aktivitě proti intracelulárním bakteriím jej lze použít v léčbě infekce způsobené Lawsonia intracellularis. 36 Navíc doxycyklin dobře působí v kyselém prostředí, proto je vhodný při léčbě abscesů a infekcí pupku. Autor jej používá jako antibiotikum druhé volby v léčbě rodokokových infekcí u hříbat, která nejsou schopna tolerovat terapii makrolidy. Zatímco u dospělých koní je doxycyklin po perorální aplikaci špatně absorbován, u hříbat má biologickou dostupnost výbornou. Doporučená dávka pro hříbata je 10 mg/kg PO dvakrát denně. 37 Tikarcilin Tikarcilin je antipseudomonádový penicilin, jehož spektrum po rozšíření kyselinou klavulanovou zahrnuje i některé enterobacteriaceae. Tikarcilin-klavulát se výborně hodí k terapii septikémie hříbat způsobené gram negativními bakteriemi rezistentními na aminoglykosidy nebo tam, kde jsou aminoglykosidy kontraindikovány kvůli zhoršené renální funkci. Na základě farmakokinetiky dospělých koní a hříbat 38,39 je doporučena dávka 50 mg/kg IV každých 6 hod. Používají se dávky až 100 mg/kg každých 6 hodin nebo v konstantní infuzi rychlostí 8 16 mg/kg/h (J.E. Palmer, osobní sdělení).

7 Marbofloxacin U neonatálních hříbat se nedoporučuje rutinní používání enrofloxacinu pro riziko poškození chrupavek. Vzhledem k širokému spektru s vysokou účiností proti gram negativním bakteriím a dobré penetraci jsou fluorochinolony vhodné k léčbě infekcí u neonatálních hříbat. U dospělých koní je farmakokinetika marbofloxacinu známá, doporučená dávka pro léčbu gram negativních infekcí je 2 mg/kg IV každých 24hod. 40,41 Přes teroretické riziko rozvoje atropatií nepozoroval autor otoky kloubů ani jiné nežádoucí účinky po aplikaci marbofloxacinu více než 50 hříbatům. Chloramfenikol/florfenikol Chloramfenikol je širokospektrální perorální antibiotikum, které má v mnoha zemích omezené použití vzhledem k tomu, že potencionálně může vyvolat aplastickou anemii. Je účinný proti většině gram pozitivních, gram negativních a anaerobních bakterií, včetně Bacteroides fragilis. Výborně proniká i do kostí a CSF, proto se používá k léčbě abscesů, osteomyelitid a meningitid. Florfenikol má podobné spektrum účinku. Nemá omezení spojená s ohrožením zdraví lidí a je dostupný pro použití v Evropě ve schválených přípravcích pro intramuskulární aplikaci u potravinových zvířat. Florfenicol bývá spojován s narušením konzistence trusu a mikroflory v GIT u dospělých koní. 42,43 Autor ho úspěšně použil u několika hříbat mladších čtyř měsíců v dávce 20 mg/kg IM každých 8hod bez vedlejších účinků. Metronidazol Metronidazol se používá v léčbě anaerobních infekcí u hříbat, zvlášť pro průjem způsobený klostridiemi (antibiotikum první volby proti Cl. difficile). 44 Jedna studie uvádí, ze 34,6 % hříbat hospitalizovaných s průjmem mělo ELISA test pozitivní na klostridiové toxiny. 45 U všech hříbat s těžkým průjmovým onemocněním by měla být zvážena perorální aplikace metronidazolu. Obvykle se podává v dávce mg/kg každých 8 hod 46, ale dá se použít i 25 mg/kg každých 12 hodin. 47 Je vhodný i k intravenozní aplikaci. Autor podává úvodní dávku 15 mg/kg a pokračuje v dávce 7,5 mg/kg po 6 hodinách dle doporučení z humánní medicíny. 48 Klindamycin Klindamycin je širokospektrální antibiotikum dobře působící na gram pozitivní a anaerobní bakterie, ale má i omezené gram negativní spektrum. Pro jeho výbornou prostupnost do kostí

8 se podává perorálně při léčbě osteomyelitid způsobených gram pozitivními bakteriemi a dalšími citlivými organismy. Jeho použití je spojeno s rizikem vzniku průjmu 49, ale to se u neonatálních hříbat, kde ještě není v kolonu vyvinuta fermentace, jeví jako malé. Podle zkušeností autora na omezeném počtu hříbat je jeho podávání bezpečné. Makrolidy Erytromycin, claritromycin a azitromycin se často používají k léčbě rodokokové infekce u starších hříbat. Mají široké spektrum účinku s výbornou prostupností. Z těchto tří antibiotik má dle farmakokinetických studií u hříbat azitromycin nejdelší poločas rozpadu. Claritromycin se ukázal jako nejefektivnější proti Rhodococcus equi, 50,51 ačkoliv účinost proti Pasteurella a Salmonella je in vitro lepší u azitromycinu. Azitromycin a claritromycin mají lepší biologickou dostupnost po perorálním podání než erytromycin. Na stejné úrovni je aktivita proti beta-hemolytickým streptokokům a stafylokokům. Tyto vlastnosti spolu s vynikající penetrací do plic je předurčují k terapii pneumonií neonatálních hříbat. Imipenem Imipenem je karbapenemové antibiotikum, které se používá u koní v léčbě vysoce rezistentních infekcí. Proto by se mělo šetřit pro konkrétní indikace a nepoužívat jako antibiotikum první volby. Farmakokinetické studie prováděné na dospělých koních doporučují dávku mg/kg v pomalé infuzi každých 6 hod. 52 U hříbat nebyla farmakokinetika popsána, podle autora ho lze použít u těžkých infekcí v dávce mg/kg každých 6-12 hodin IV (nebo po zředění 1% lidokainem IV). U neonatálních hříbat se dá aplikovat v kontinuální infuzi v dávce 0,4 0,8 mg/kg/hod (J.E. Palmer, osobní sdělení 2008). Vankomycin Vankomycin (v dávce 7,5 mg/kg IV každých 12 hodin) se používá k léčbě methicilin rezistentích stafylokoků a enterokoků koní. 2 Byla publikována klinická studie, popisující terapii vankomycinem u hříbat, kde nejmladšímu hříběti bylo zhruba 5 týdnů. Ani jedno ze dvou hříbat mladších dvou měsíců léčených vankomycinem, nepřežilo, ale tento výsledek nelze přičítat přímo efektu vankomycinu. 2 Vankomycin jevil jako vhodný pro infekce měkkých tkání a kostí. Výskyt meticilin rezistentního Staphylococcus aureus (MRSA) je popisován i u neonatálních hříbat, 53 ale podle autorových zkušenností většina těchto infekcí způsobuje u nich spíš morbiditu (jako infekci a následnou trombózu v. jugularis po umístění venózního katétru) než mortalitu. Tyto infekce nepotřebují specifickou cílenou terapii a vyřeší

9 se s minimálními následky. MRSA byl také izolován z kloubní synovie u neonatálních hříbat se septickou synovitidou. Kromě toho nejběžnějšími projevy MRSA u koní se zdají být rány a postoperační infekce. 54 Infekce ran a kloubů mohou mít mnohem vážnější důsledky a proto vyžadují specifickou léčbu. Vankomycin je dále možností volby při léčbě Cl. difficile, 44,55,56 ale na prvním místě této indikace stojí metronidazol. Mimoto se vankomycin používá u hříbat v terapii Rhodococcus equi rezistentního na makrolidy. 57 Někteří veterináři považují podávání vankomycinu zvířatům za špatné z hlediska jeho důležitosti v léčbě infekcí způsobených multirezistentními bakteriemi u lidí. Závěr Pro úspěšnou léčbu infekcí u novorozených hříbat je nezbytná včasná antimikrobiální terapie. Dostupnost a finanční stránka omezují výběr vhodné účinné látky. Pro tuto věkovou kategorii existuje mnoho specifických důvodů při volbě vhodného antibiotika. Použití některých antimikrobiálních látek nevhodných pro podání dospělým koním je u neonatálních hříbat bezpečné díky nevyvinuté fermentaci v kolonu. Základem těchto poznámek byl původní přehled zveřejněný v časopisu Equine Veterinary Education, jehož spoluautorkou je Anna Hollis. Seznam literatury 1. Weese JS, Rousseau J, Willey BM, et al: Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in horses at a veterinary teaching hospital: frequency, characterization, and association with clinical disease. J Vet Intern Med 20: , Orsini JA, Snooks-Parsons C, Stine L, et al: Vancomycin for the treatment of methicillinresistant staphylococcal and enterococcal infections in 15 horses. Can J Vet Res 69: , O'Mahony R, Abbott Y, Leonard FC, et al: Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) isolated from animals and veterinary personnel in Ireland. Vet Microbiol 109: , Van den Eede A, Martens A, Lipinska U, et al: High occurrence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus ST398 in equine nasal samples. Vet Microbiol, Spensley MS, Carlson GP, Harrold D: Plasma, red blood cell, total blood, and extracellular fluid volumes in healthy horse foals during growth. Am J Vet Res 48: , Wohlfender FD, Barrelet FE, Doherr MG, et al: Diseases in neonatal foals. Part I: The 30 day incidence of disease and the effect of prophylactic antimicrobial drug treatment during the first three days post partum. Equine Vet J In press, Platt H: Joint-ill and other bacterial infections on thoroughbred studs. Equine Vet J 9: , Chaffin MK, Cohen ND, Martens RJ: Chemoprophylactic effects of azithromycin against Rhodococcus equi-induced pneumonia among foals at equine breeding farms with endemic infections. J Am Vet Med Assoc 232: , 2008

10 9. Thomas E, Thomas V, Wilhelm C: Antibacterial activity of cefquinome against equine bacterial pathogens. Vet Microbiol 115: , Kol A, Steinman A, Levi O, et al: Congenital pyloric stenosis in a foal. Isr J Vet Med 60:59-62, Benedice D: Septicemia in foals, in Merck Veterinary Manual Butters A: Medical and surgical management of uroperitoneum in a foal. Can Vet J 49: , Wong DM, Papich MG, Davis JL: Exposure to phenobarbital in a foal after nursing a mare treated with phenobarbital. J Vet Intern Med 22: , Slovis NM, Wilson WD, Stanley SD, et al: Comparative pharmacokinetics and bioavailability of ceftiofur in horses after intravenous, intramuscular, and subcutaneous administration, in 52 Annual Convention of the American Association of Equine Practitioners, San Antonio, Texas, p P Cervantes CC, Brown MP, Gronwall R, et al: Pharmacokinetics and concentrations of ceftiofur sodium in body fluids and endometrium after repeated intramuscular injections in mares. Am J Vet Res 54: , Salmon SA, Watts JL, Yancey RJJ: In vitro activity of ceftiofur and its primary metabolite, desfuroylceftiofur, against organisms of veterinary importance. J Vet Diagn Invest 8: , Samitz EM, Jang SS, Hirsh DC: In vitro susceptibilities of selected obligate anaerobic bacteria obtained from bovine and equine sources to ceftiofur. J Vet Diagn Invest 8: , Marsh PS, Palmer JE: Bacterial isolates from blood and their susceptibility patterns in critically ill foals: 543 cases ( ). J Am Vet Med Assoc 218: , Ringger NC, Pearson EG, Gronwall R, et al: Pharmacokinetics of ceftriaxone in healthy horses. Equine Vet J 28: , Ringger NC, Brown MP, Kohlepp SJ, et al: Pharmacokinetics of ceftriaxone in neonatal foals. Equine Vet J 30: , Carrillo NA, Giguere S, Gronwall RR, et al: Disposition of orally administered cefpodoxime proxetil in foals and adult horses and minimum inhibitory concentration of the drug against common bacterial pathogens of horses. Am J Vet Res 66:30-35, Olsen L, Ingvast-Larsson C, Brostrom H, et al: Clinical signs and etiology of adverse reactions to procaine benzylpenicillin and sodium/potassium benzylpenicillin in horses. J Vet Pharmacol Ther 30: , Roussel AJ, Hooper RN, Cohen ND, et al: Evaluation of the effects of penicillin G potassium and potassium chloride on the motility of the large intestine in horses. Am J Vet Res 64: , Moellering RC, Jr.: Emergence of Enterococcus as a significant pathogen. Clin Infect Dis 14: , Butler KM: Enterococcal infection in children. Semin Pediatr Infect Dis 17: , Chatterjee I, Iredell JR, Woods M, et al: The implications of enterococci for the intensive care unit. Crit Care Resusc 9:69-75, Paradis MR: Update on neonatal septicemia. Vet Clin N Am: Equine Pract 10: , Bucki EP, Giguere S, Macpherson M, et al: Pharmacokinetics of once-daily amikacin in healthy foals and therapeutic drug monitoring in hospitalized equine neonates. J Vet Intern Med 18: , McKenzie HC, Furr MO: Aminoglycoside antibiotics in neonatal foals. Compend Contin Educ Pract Vet 25: , 2003

11 30. Baggot JD, Love DN, Rose RJ, et al: Selection of an aminoglycoside antibiotic for administration to horses. Equine Vet J 17:30-34, Edwards DJ, Love DN, Raus J, et al: The nephrotoxic potential of neomycin in the horse. Equine Vet J 21: , Fuentes VO, Gonzalez H, Sanchez V, et al: The effect of neomycin on the kidney function of the horse. Zentralbl Veterinarmed A 44: , Love DN, Rose RJ, Martin IC, et al: Serum levels of amoxycillin following its oral administration to thoroughbred foals. Equine Vet J 13:53-55, Ensink JM, Klein WR, Mevius DJ, et al: Bioavailability of oral penicillins in the horse: a comparison of pivampicillin and amoxicillin. J Vet Pharmacol Ther 15: , Wilson WD, Spensley MS, Baggot JD, et al: Pharmacokinetics and estimated bioavailability of amoxicillin in mares after intravenous, intramuscular, and oral administration. Am J Vet Res 49: , Sampieri F, Hinchcliff KW, Toribio RE: Tetracycline therapy of Lawsonia intracellularis enteropathy in foals. Equine Vet J 38:89-92, Womble A, Giguere S, Lee EA: Pharmacokinetics of oral doxycycline and concentrations in body fluids and bronchoalveolar cells of foals. J Vet Pharmacol Ther 30: , Wilson WD, Spensley MS, Baggot JD, et al: Pharmacokinetics and bioavailability of ticarcillin and clavulanate in foals after intravenous and intramuscular administration. J Vet Pharmacol Ther 14:78-89, Sweeney RW, Beech J, Simmons RD: Pharmacokinetics of intravenously and intramuscularly administered ticarcillin and clavulanic acid in foals. Am J Vet Res 49:23-26, Carretero M, Rodriguez C, San Andres MI, et al: Pharmacokinetics of marbofloxacin in mature horses after single intravenous and intramuscular administration. Equine Vet J 34: , Bousquet-Melou A, Bernard S, Schneider M, et al: Pharmacokinetics of marbofloxacin in horses. Equine Vet J 34: , McKellar QA, Varma KJ: Pharmacokinetics and tolerance of florfenicol in equidae. Equine Vet J 28: , Dowling PM: Florfenicol in horses: pharmacokinetics and tolerance, in Proceedings of the Annual Veterinary Medical Forum (ACVIM), Denver, Colorado, p Magdesian KG, Hirsh DC, Jang SS, et al: Characterization of Clostridium difficile isolates from foals with diarrhea: 28 cases ( ). J Am Vet Med Assoc 220:67-73, Hollis AR, Wilkins PA, Palmer JE, et al: Bacteremia in Equine Neonatal Diarrhea: A Retrospective Study ( ). J Vet Intern Med 22: , Sweeney RW, Sweeney CR, Soma LR, et al: Pharmacokinetics of metronidazole given to horses by intravenous and oral routes. Am J Vet Res 47: , Giguere S: 6.3 Antimicrobial therapy, in Corley KTT, Stephen JO (eds): The Equine Hospital Manual (ed 1). Oxford, Blackwell, 2008, pp Wheeless CR: Metronidazole/Flagyl, in Arroyo LG, Weese JS, Staempfli HR: Experimental Clostridium difficile enterocolitis in foals. J Vet Intern Med 18: , Giguere S, Jacks S, Roberts GD, et al: Retrospective comparison of azithromycin, clarithromycin, and erythromycin for the treatment of foals with Rhodococcus equi pneumonia. J Vet Intern Med 18: , Jacks S, Giguere S, Gronwall RR, et al: Disposition of oral clarithromycin in foals. J Vet Pharmacol Ther 25: , 2002

12 52. Orsini JA, Moate PJ, Boston RC, et al: Pharmacokinetics of imipenem-cilastatin following intravenous administration in healthy adult horses. J Vet Pharmacol Ther 28: , Weese JS, Archambault M, Willey BM, et al: Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in horses and horse personnel, Emerg Infect Dis 11: , Leonard FC, Markey BK: Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in animals: a review. Vet J 175:27-36, Jang SS, Hansen LM, Breher JE, et al: Antimicrobial susceptibilities of equine isolates of Clostridium difficile and molecular characterization of metronidazole-resistant strains. Clin Infect Dis 25 Suppl 2:S , Baverud V, Gustafsson A, Franklin A, et al: Clostridium difficile: prevalence in horses and environment, and antimicrobial susceptibility. Equine Vet J 35: , Giguere S: Prevalence of Rhodococcus equi isolates resistant to macrolides or rifampin and outcome of infected foals [abstract]. J Vet Int Med 22:737, 2008