SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU MITOMYCIN C KYOWA

Transkript

1 Rp. L01DC03 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU MITOMYCIN C KYOWA 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivá látka: mitomycinum C 2 mg, 10 mg, 20 mg v 1 lahvičce. Pomocné látky: chlorid sodný 48 mg, 240 mg, 480 mg v 1 lahvičce. 3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu injekčního roztoku. Slabě namodralý až nafialovělý krystalický prášek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE: 4.1. Terapeutické indikace: 1.Kombinovaná chemoterapie solidních zhoubných nádorů: Ca mammy (paliativní chemoterapie relapsu nebo pokročilého onemocnění). Ca plic nemalobuněčného typu - NSCLC (neoadjuvantní chemoterapie primárně inoperabilního onemocnění, paliativní chemoterapie pokročilého onemocnění). Ca jícnu, žaludku a pankreatu (paliativní chemoterapie). Ca kolorekta (paliativní chemoterapie včetně intraarteriální aplikace u jaterních metastáz). Ca anu (v kombinaci s ozařováním). Ca čípku děložního (neoadjuvantní a paliativní chemoterapie). Mitomycin C je součástí běžných chemoterapeutických schemat. 2.Intravesikální chemoterapie iniciálních stadií ca močového měchýře, st Ta, Tis, T1 (adjuvantní lokální terapie po transuretrální resekci, paliativní terapie rekurencí nebo multifokálních nádorů nedostupných transuretrální resekci). 3.Kombinovaná chemoterapie chronické myeloidní a chronické lymfatické leukemie Dávkování a způsob podání Mitomycin C se aplikuje: systémově jako intravenózní injekce nebo infuze; intraarteriálně injekcí nebo krátkodobou infuzí; intrakavitárně resp. intravezikálně formou výplachu. Mitomycin C Kyowa inj. je dodáván ve formě suché substance a před použitím se ředí aqua pro inj. v závislosti na obsahu léčivé látky na cílový objem podle níže uvedené tabulky. Tím vzniká izotonický roztok vhodný pro intravenózní nebo intraarteriální injekci. Při přípravě infuze se dále ředí fyziologickým roztokem. Obsah mitomycinu C Cílový objem při ředění aqua pro inj. Výsledná koncentrace NaCl ph 2 mg lag. 5 ml 0,96% 10 mg lag. 25 ml 0,96% 5,5-7,0 20 mg lag. 50 ml 0,96% Při intrakavitárním resp. intravezikálním podání se suchá substance ředí aqua pro inj. v minimálním poměru 10 ml/10 mg léčivé látky. Roztok se aplikuje jednorázově katetrem. Vypouští se nejdříve za 1 hodinu.

2 Dávkování mitomycinu C je obvykle obvykle stanoveno příslušným chemoterapeutickým režimem. Mitomycin C se systémově a intraarteriálně podává ve 4-8 týdenních intervalech. Při intravezikálním podání jsou intervaly podání stanovené typem terapie. Standartní jednotlivé dávky včetně intervalů jsou v tabulce: Způsob podání Dávka Interval pozn. systémově týdnů (i.v.) mg/m 2 intraarteriálně 10 mg/m týdnů intravezikálně mg 1 týden léčba rekurence nebo multifokálního tu, nedostupného TUR celkem 20 aplikací mg 2 dny (aplikace 3x týdně) mg 1-3 měsíc adjuvantní terapie po TUR celková doba aplikace 12 měsíců Maximální kumulativní dávka s ohledem na níže uvedené nežádoucí efekty je 60 mg/m 2 při systémovém i intraarteriálním podání. Pro intravezikální podání není maximální kumulativní dávka omezena. U dětí do 15 let se mitomycin C užívá jen zcela ojediněle. Lze indikovat pouze s ohledem na na níže popsané časné a pozdní nežádoucí účinky. Dávkování nepřesahuje 0,06-0,15 mg/kg. Vzhledem k možnosti kumulace myelotoxicity jsou podmínkou podání normální hodnoty v periferním krevním obraze. Podle vývoje periferního krevního obrazu po podání mitomycinu C lze také v následujícím cyklu chemoterapie (po úpravě krevního obrazu k normě) doporučit následující úpravu dávkování: Nadir po předchozí dávce Úprava dávek v následujícím cyklu Leukocyty (mm -3 ) Trombocyty (mm -3 ) > 4000 > % % % < 2000 < % Při známkách těžké jaterní insuficience s výrazným prodloužením protrombinového času nelze mitomycin C podat. Při renální insuficienci nelze mitomycin C podávat při hladině sérového kreatininu vyšší než 145 µmol/l. Hladiny mitomycinu C v séru se běžně nemonitorují Kontraindikace 1. Absolutní Alergie na mitomycin C. Gravidita. 2. Relativní Hepatální a renální insuficience. Myelosuprese. Hemoragická diatéza. Probíhající infekční onemocnění, zejm. varicella zoster Zvláštní upozornění a opatření pro použití Mitomycin C je toxická látka s relativně úzkým terapeutickým indexem. Proto je u léčených nemocných nutné adekvátní sledování krevních obrazů, renálních a pulmonálních funkcí a příznaků potenciálních infekcí. Je-li nutné mitomycin C podat u dětí a nemocných s možností reprodukce, musí se uvážit potenciální efekt preparátu na zárodečné tkáně. Při intravenozním podání mitomycinu C je nezbytné sledovat místo aplikace po celou dobu trvání infuze nebo injekce tak, aby se s jistotou předešlo extravazaci. Nedoporučuje se aplikovat roztok mitomycinu C do příliš slabých periferních žil vzhledem k možnosti lokálního dráždění a tromboflebitid. Léčba mitomycinem C musí probíhat pod vedením lékaře erudovaného v chemoterapii zhoubných nádorů Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Základní interakcí, která se vyskytuje při podání mitomycinu C je vzájemná potenciace myelotoxicity při současném podání ostatních myelotoxických cytostatik. Dále byly pozorovány i vzácnější interakce: Antineoplastický efekt mitomycinu C je potencován deriváty dikumarolu (Pelentan, Warfarin), zvláště při současném ozařování. Mitomycin C je aktivován xantin-dehydrogenázou, která je stimulována dikumaroly.

3 Farmakokinetika mitomycinu C je výrazně ovlivňována N-acetylcysteinem, který výrazně zvyšuje jeho hladinu v kostní dřeni a v plasmě. Tím narůstá riziko myelotoxicity. Při současném podání mitomycinu C a doxorubicinu je zvýšené riziko kardiotoxicity vlivem aktivace volných radikálů. Ojediněle byla pozorována zvýšená incidence anemie a trombocytopenie při současném podání mitomycinu C a tamoxifenu. Při podání vinblastinu po předchozím podání mitomycinu C byl ojediněle pozorován akutní bronchospasmus. Komplikace se objevila ihned po aplikaci nebo až po několika hodinách. Synergie je patrná při současném ozařování a podání mitomycinu C vzhledem k jeho účinku na hypoxické buňky, které jsou resistentní k účinkům ionizujícího záření Těhotenství a kojení Ve studiích na zvířatech byly zjištěny teratogenní efekty mitomycinu C ve všech trimestrech gravidity. Proto mitomycin C nesmí být použit u těhotných žen, ani u žen, kde těhotenství nelze vyloučit. V případě podání mitomycinu C v laktaci je nutné ukončit kojení. Dostatečné informace o bezpečnosti podání mitomycinu C při kojení nejsou k dispozici Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Mitomycin C přímo neovlivňuje pozornost při řízení vozidel a obsluze strojů. Mitomycin C je ale obvykle užíván v chemoterapeutické kombinaci s dalšími látkami včetně antiemetik. Pak je ovlivnění pozornosti možné. Při manifestaci některých nežádoucích účinků (celková slabost) je ovlivnění pozornosti možné Nežádoucí účinky Myelosuprese Je nežádoucím efektem, který limituje jednotlivou dávku. Riziko resp. výskyt leukopenie je 40-50%, trombocytopenie 24-40% po běžném, výše uvedeném dávkování. Anémie se vyskytuje ojediněle. Nástup myelosuprese je pozdní. Po jednotlivé dávce mitomycinu C dosahuje nadiru ve týdnu po aplikaci. Úplná restituce nastává během 12 týdnů. Vzhledem k pozdnímu nástupu a dlouhému trvání myelosuprese se mohou myelosupresivní účinky při podání dalších cyklů chemoterapie kumulovat. V těchto případech je po 3. cyklu chemoterapie nutná redukce dávek (na 50%). Myelosuprese se zřídka komplikuje sekundárními infekcemi a febriliemi. Při delších intervalech podání nebyla pozorována závislost rizika myelosuprese na celkové kumulativní dávce mitomycinu C. Hemolyticko-uremický syndrom Po podání mitomycinu C se může vyskytnout renální selhání, často v souvislosti s mikroangiopatií, hemolytickou anémií a trombocytopenií - hemolyticko-uremický syndrom (HUS). Méně častým příznakem spadajícím do HUS je plicní edém (v 65% případů), neurologické abnormality (16%) a hypertenze. Renální selhání může být ireverzibiliní a v jeho léčbě nejsou účinné kortikoidy. Průběh HUS je chronický (lehká anémie s pomalu progredujícím renálním selháním) nebo akutní, fulminantní s letálním koncem (těžká anémie s náhlým, rychle progredujícím renálním selháním). Jsou reference o úspěšné terapii plazmaferézou, jíž lze odstranit cirkulující imunokomplexy, a o léčbě vincristinem. Syndrom precipituje nebo exacerbuje při podání krevní transfuze nebo krevních derivátů. Riziko HUS se zvětšuje s kumulativní dávkou mitomycinu C - od 2% při kumulativní dávce do 50 mg/m 2 do 28% při kumulativní dávce nad 70 mg/m 2. Patogeneze HUS není jednoznačně objasněna. Podkladem může být poškození endotelií v kapilárách glomerulů s následným vznikem trombů, omezením filtrační schopnosti ledvin, mechanickým poškozením erytrocytů a hemolýzou. Intersticiální pneumonie Vyskytuje se v méně než 10%. Je často provázena hemoptýzou. Její riziko není závislé na jednotlivé dávce. Morfologická charakteristika je podobná busulfanové pneumonitidě. Riziko se zvyšuje současným podáním mitomycinu C s vinca alkaloidy. Při léčbě byly použity kortikosteroidy, ale jejich význam není zatím ujasněn. Při podání vinca alkaloidů u nemocných předléčených mitomycinem C se zvyšuje riziko bronchospasmu v průběhu několika minut až hodin po aplikaci. Nauzea a zvracení, anorexie Nauzea s případným zvracením nastupuje během 1-2 hod. po aplikaci mitomycinu C a může přetrvávat do 2-3 dnů. Vyskytuje se cca v 16%. Lze dobře ovlivnit základními antiemeitky. Anorexie se vyskytuje cca ve 22% v obdobném časovém rozmezí. Alopecie se vyskytuje ve 4%. Kardiomyopatie Při současném podání mitomycinu C s adriamycinem se zvyšuje riziko postižení myokardu vlivem aktivace volných radikálů. Riziko narůstá od kumulativní dávky 30 mg/m 2. Kardiomyopatie vlivem samotného mitomycinu C byla pozorována vzácně. Mukokutánní reakce Ulcerace na sliznici dutiny ústní, deskvamace kůže pruritus byly pozorovány cca ve 4%.

4 Iritační, korozivní efekty Mitomycin C je výrazně iritující látka. V místě (zásadně nitrožilního) podání může způsobit bolest a lokální induraci a parestezie. V průběhu povrchové žíly, do níž byl mitomycin C podán, se může rozvinout tromboflebitida. V případě paravenózního úniku mitomycinu C infiltrovaná tkáň může nekrotizovat. Při paravenózním úniku je nezbytné okamžitě odsát maximum extravazátu a dále postižené místo adekvátně ošetřit, např. infiltrací jednou z uvedených látek: Látka Koncentrace Objem (ředění) Natrium thiosulphuricum 10% 4 ml + 6 ml aqua pro inj. Acidum ascorbicum 5% 1 ml Natrium bicarbonicum 8,4% 5-20 ml Lokální efekty při intravezikálním podání Intravezikální aplikace mitomycinu C po transuretrální resekci povrchových nádorů močového měchýře může způsobit vznik indolentních asymptomatických ulcerací v místě resekce, které lze obtížně odlišit od perzistujících nádorů. Ojediněle vznikla po intravezikální aplikaci mitomycinu C kontraktura močového měchýře. Přehledně lze nežádoucí účinky mitomycinu C demonstrovat na souboru 329 sledovaných nemocných ze studií fáze II: Nežádoucí účinek Frekvence výskytu (riziko) Leukocytopenie 40,2% Trombocytopenie 24,7% Anorexie 21,8% Nauzea a zvracení 15,4% Celková slabost 5,6% Váhový úbytek 5,5% Anémie 3,0% Febrilie 2,4% 4.9. Předávkování Případ jednorázového předávkování mitomycinem C není u lidí znám. Při podání vyšší jednotlivé dávky mitomycinu C by se uplatnila jeho myelotoxicita. Při příznacích myelosuprese vyššího stupně by bylo nezbytné zahájit léčbu růstovými faktory pokračující do restituce. Vzhledem k rychlému přesunu do tkání a bioaktivaci na účinné metabolity nelze při předávkování mitomycin C odstranit hemodialýzou. Při překročení kumulativní dávky mitomycinu C se zvyšuje riziko hemolyticko-uremického syndromu a penumotoxických efektů. Optimální léčba hemolyticko-uremického syndromu není známa, příznivé výsledky přináší plazmaferéza (viz bod 4.8. Nežádoucí účinky). Pro léčbu pneumotoxických účinků lze použít kortikoidy. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatická antibiotika. ATC skupina: L01DC03. Mitomycin C byl objeven jako mikrobiální produkt kultur Streptomyces caespitosus. Řadí do skupiny antibiotik s antimikrobiální a antineoplastickou aktivitou. Molekula mitomycinu C obsahuje na jednom pyrolovém jádře 3 účinné alkylační skupiny (aziridin, karbamát, chinon), které jsou v základní konfiguraci neaktivní. Metabolická aktivace do účinné formy následuje po enzymatické redukci na hydrochinonovou formu pomocí NADPH, která probíhá přednostně v hypoxickém prostředí, obvyklém v solidních nádorech. Mechanismus účinku mitomycinu C spočívá zejména v bifunkční alkylaci DNA resp. současné vazbě na N atom adeninu a O nebo N atomy guaninu kterou se zabraňuje replikaci DNA. Dalším účinkem mitomycinu C je tvorba volných hydroxylových radikálů. Bifunkční alkylace probíhá snadněji v hypoxickém prostředí, neboť volný O 2 aktivovanou molekulu mitomycinu C zpětně desaktivuje. Rezistence na mitomycin C souvisí s aktivací glykoproteinu P170. Může také spočívat ve snížení aktivity DT-diaforázy, enzymu aktivujícího mitomycin C v bioredukčním procesu. Dalšími mechanismy rezistence na mitomycin C jsou zvýšená exprese glutathion S-transferázy, zvýšené hladiny topoizomerázy II a snížené hladiny NADPH. Rezistence na mitomycin C je obvykle zkřížená s ostatními alkylátory. Mitomycin C je fázově nespecifické cytostatikum Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po intravenózním podání hladiny mitomycinu C rychle klesají vlivem enzymatické aktivace bioredukčním procesem a vlivem rychlé distribuce ve tkáních. Poločas a po i.v. podání je 6-8 minut při běžném dávkování. b poločas dosahuje cca 45 minut. Tyto parametry se nemění při alteraci jaterních nebo renálních funkcí. Při podání do peritoneální a pleurální dutiny se mitomycin C resorbuje do oběhu a distribuuje do tkání. Při instilaci do močového měchýře není patrná signifikantní absorpce a to ani při poškození sliznice.

5 Distribuce V pokusech na zvířatech byly nejvyšší koncentrace mitomycinu C zjištěny ve tkáních ledvin, svalstva, plic, střev a žaludku. Mitomycin C nebyl detekovatelný ve tkáních jater, sleziny a CNS. Zde je rychle inaktivován. V nádorových tkáních se nachází vyšší koncentrace mitomycinu C než v normální tkáni příslušného orgánu. Při systémové aplikaci se nacházejí relativně vysoké hladiny mitomycinu C v ascitické tekutině. Mitomycin C neprochází hematoencefalickou bariérou. Metabolismus Mitomycin C (biologicky neaktivní) je ve tkáních a převážně v játrech aktivován na nejméně 5 primárních (aktivních) metabolitů, z nichž 3 hlavní jsou 2,7-diaminomitosen (2,7-DM) a cis a trans hydroxy 2,7- diaminomitosen. Ty se mění na sekundární metabolity, např. decarbamoyl 2,7-diaminomitosen, které nejsou dostatečně prozkoumány. Poločas 2,7-DM je in vitro 13 min, in vivo po intratumorózním podání 30 min. Aktivní metabolity se nenacházejí v plazmě. Rychlost jaterního metabolismu se nemění vlivem látek indukujících jaterní enzymy. Biologická dostupnost Resorpce mitomycinu C ze zažívacího ústrojí je nepravidelná, neumožňuje perorální aplikaci. Eliminace Hlavní aktivní metabolity mitomycinu C jsou rychle inaktivovány mikrozomálními enzymy všech tkání, zejména jater, také ledvin, sleziny, CNS a srdce. Aktivita, struktura a kinetika sekundárních metabolitů mitomycinu C není přesně známa. Pouze 3-18% podaného mitomycinu C se vylučuje močí v nezměněné formě. V minimálním množství je mitomycin C vylučován také žlučí. Stupeň metabolické inaktivace mitomycinu C v různých nádorových tkáních je nepřímo úměrný účinnosti mitomycinu proti těmto nádorům. Nádory, resistentní na mitomycin C, jej metabolizují stejně rychle jako jaterní tkáň, nádory na mitomycin C senzitivní jej metabolizují minimálně Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Při indikaci terapie mitomycinem C je nezbytné vážit dlouhodobé nebo ireverzibilní nežádoucí účinky, zejm. výše popsané riziko hemolyticko uremického syndromu a myelotoxicitu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Chlorid sodný Inkompatibility Případy inkompatibility nejsou známy Doba použitelnosti 4 roky. Doba použitelnosti po prvním otevření nebo po následující rekonstituci: Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 C, pokud rekonstituce a ředění neproběhly za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C v dobře uzavřeném vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí Druh obalu a velikost balení Zapertlovaná lahvička z bezbarvého skla, pryžová zátka, Al kryt, chránič z plastické hmoty (modrý - 2 mg, 10 mg, fialový - 20 mg). 2 mg - kartonová vložka s přepážkami, krabička. 10 mg, 20 mg - krabička, 5 jednotlivých krabiček ve větší krabičce. Velikost balení: 10 x 2 mg, 5 x 10 mg, 5 x 20 mg Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Mitomycin C Kyowa inj. se před použitím ředí do požadovaného objemu (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání) aqua pro inj. Při přípravě infuzního roztoku se dále ředí 0,9% roztokem NaCl. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Kyowa Hakko Kirin UK, Ltd. 258 Bath Road, Slough, Berkshire SL1 4DX Velká Británie

6 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/117/83-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU (č.j /2009) 2004/04/30/M 2007/10/10/M 2009/10/23/X