Příloha č. 3 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls241395/2010 a příloha ke sp.zn.sukls241391/2010, sukls241393/2010

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls241395/2010 a příloha ke sp.zn.sukls241391/2010, sukls241393/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU Název přípravku ImmuCyst BCG imunoterapie 2. Kvalitativní a kvantitativní složení ImmuCyst je lyofilizovaný produkt vyrobený z podkmene Connaught Bacillus Calmette-Guérin (BCG), což je oslabený kmen Mycobacteruim bovis. 1 dávka = obsah jedné lahvičky Léčivá látka: Bacillus Calmette-Guérin (BCG) lyophilisatus, podkmen Connaught mg Rekonstituovaný přípravek obsahuje 10,5 8,7 x 10 8 kolonií tvořících jednotek (CFU) BCG v jedné instilační dávce. Úplný seznam pomocných látek viz bod Léková forma Prášek pro přípravu suspenze k výplachu močového měchýře ImmuCyst je sterilní lyofilizovaný bílý prášek. 4. Klinické údaje 4.1 Terapeutické indikace ImmuCyst je indikován pro intravezikální použití při léčbě primárního či rekurentního karcinomu in-situ (CIS) močového měchýře, k profylaxi rekurentního karcinomu in-situ (CIS), a k profylaxi po transuretrální resekci (TUR) primárního či rekurentního stadia Ta (omezeného na sliznici) nebo T1 (zasahujícího do lamina propria, ne však svalovou vrstvu měchýře) papilárních tumorů nebo jakékoli jiné kombinace těchto situací, bez ohledu na předcházející intravezikální léčení. ImmuCyst není určen k imunizaci pro prevenci tuberkulózy. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Jedna dávka ImmuCystu sestává z intravezikální instilace 81mg BCG. Intravezikální léčení močového měchýře má začít minimálně 14 dní po biopsii nebo po transuretrální resekci (TUR) (viz bod 4.3 kontraindikace a 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití) a sestává z úvodní a udržovací léčby. Stránka 1 z 14

2 Úvodní léčbu tvoří 1 intravezikální instilace ImmuCystu každý týden po dobu 6 týdnů celkově 6 dávek. Na základě klinických studií s ImmuCystem se doporučuje po úvodní léčbě provést léčbu udržovací. Po pauze šesti týdnů se každý týden provede intravezikální instilace jedné dávky po dobu jednoho až tří týdnů. Následně má být podána jedna dávka každý týden po dobu jednoho až tří týdnů a to 6, 12, 18, 24, 30 a 36 měsíců po zahájení úvodní léčby. Způsob podání Pouze pro intravezikální instilaci. Nepodávejte subkutánně, intradermálně nebo intravenózně. Dávka je připravena rozpuštěním 1 lahvičky obsahující 81 mg lyofilizovaného BCG v 3 ml sterilního fyziologického roztoku bez konzervačních prostředků. Rekonstituovaný BCG je dále naředěn sterilním fyziologickým roztokem bez konzervačního prostředku k získání 50 ml instilačního roztoku (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití a bod 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním). Do močového měchýře se za aseptických podmínek zavede uretrální katétr, měchýř se vyprázdní a potom se pomalu, samospádem, instiluje 50 ml ImmuCystu, načež se katétr vytáhne. Pacient zadrží roztok co nejdéle, pokud možno až po dobu dvou hodin. Během prvních 15 minut po instilaci má pacient ležet na břiše potom může vstát. Dvě hodiny po instilaci se pacient má vymočit a to v sedě, z důvodů bezpečnosti pro okolí (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití a bod 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním). Pokud to není ze zdravotních důvodů kontraindikováno, mají pacienti zvýšit příjem tekutin, za účelem vypláchnutí močového měchýře v hodinách následujících po BCG léčbě Kontraindikace Známá přecitlivělost na jakoukoli složku přípravku ImmuCyst (viz bod 2 Kvalitativní a kvantitativní složení a bod 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití) nebo po předchozím podání tohoto přípravku nebo přípravku obsahující stejné látky. Aktivní tuberkulóza má být vyloučena před započetím léčby přípravkem ImmuCyst. Současné příznaky nebo celková BCG reakce v anamnéze (bod 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití) Probíhající horečnaté onemocnění, infekce močového traktu nebo silná hematurie. Léčba ImmuCystem musí být odložena do doby jejich vyléčení (viz bod 2 Kvalitativní a kvantitativní složení a bod 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití). Vrozená nebo získaná porucha imunity, a to jak způsobená současně probíhajícím onemocněním (AIDS, leukémie, lymfom), nebo imunosupresivní léčbou (kortikosteroidy, léčba karcinomu (cytotoxické léky, ozařování)) (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce), a to z důvodu rizika diseminované BCG infekce. Přípravek ImmuCyst má být podán nejdříve 14 dní po biopsii, transuretrální resekci nebo traumatické katetrizaci Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Stránka 2 z 14

3 Závažná upozornění a opatření Systémová BCG reakce Systémová BCG reakce, která může mít fatální následky, je systémové granulomatózní onemocnění, které se může objevit (vzácně) následně po expozici BCG. Protože je obvyklé obtížné izolovat BCG organismy z napadených orgánů je často nejasné do jakého rozsahu je taková reakce způsobena infekčním procesem a do jakého je to důsledek zánětlivé reakce přecitlivělosti. Je proto užíván název systémová BCG reakce. Na základě dosavadních klinických zkušeností s intravezikální aplikací BCG může být systémová BCG reakce definována přítomností kteréhokoliv z následujících znaků, pokud není zjištěna jejich jiná etiologie: horečka 39,5 C po dobu nejméně 12 hodin; horečka 38,5 C po dobu nejméně 48 hodin; pneumonie; hepatitida; jiné orgánové dysfunkce mimo genitourinární trakt se zjištěným granulomatózním zánětem při biopsii; nebo klasické znaky sepse, včetně oběhového kolapsu, akutní respiratorní poruchy a diseminované intravaskulární koagulace (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). Vzácná systémová BCG reakce se nejčastěji objeví, je-li ImmuCyst aplikován v období do 14 dní po biopsii, transuretrální resekci, nebo traumatické katetrizaci močového měchýře (doprovázené hematurií). Všeobecné informace Jen pro intravezikální instilaci. Nepodávejte subkutánně, intradermálně ani intravenózně. Doporučení pro pacienty Může se vyskytnout horečka, zimnice, malátnost, symptomy podobné chřipce, zvýšená únava nebo zhoršení močových symptomů (jako je pocit pálení nebo bolestivost při močení). Pacienti by měli být poučeni, aby informovali lékaře, pokud bude kterýkoli z těchto symptomů přetrvávat déle než 48 hodin nebo se zhorší jeho závažnost. Pacienti by měli rovněž informovat lékaře, pokud se u nich vyskytne kterýkoli z následujících stavů: zhoršení močových symptomů (jako je nutkání na močení, četnost močení, krev v moči), bolest kloubů, oční potíže (jako je bolest, podráždění nebo zarudnutí), kašel, kožní vyrážka, žloutenka, nauzea nebo zvracení. Jelikož přípravek ImmuCyst obsahuje živé mykobakterie, mohou se živé bakterie vyskytovat i ve vylučované moči. Pacienti by měli být poučeni o náležitých postupech pro kontrolu infekce, které umožní ochránit rodinné příslušníky a blízké osoby před infekcí. Pacienti, kteří žijí s imunokompromitovanými osobami (např. osoby na chemoterapii) nebo v jejich blízkosti, by měli dbát na zvýšenou opatrnost, aby zabránili nechtěnému přenosu BCG infekce na vnímavé jedince. Přípravek ImmuCyst se má zadržet v močovém měchýři co nejdéle, pokud možno až po dobu 2 hodin, a poté se vyloučí močí. Po dobu 6 hodin po léčbě mají pacienti močit vsedě, aby se zamezilo rozstřikování kapének moči a tím i přenosu BCG na jiné osoby. Moč vyloučenou během tohoto období je třeba dezinfikovat přibližně stejným objemem bělícího činidla po dobu 15 minut před spláchnutím toalety nebo jinou likvidací. Pacienti by měli být poučeni, aby zvýšili příjem tekutin, pokud není zvýšený příjem tekutin kontraindikován ze zdravotních důvodů, k propláchnutí močového měchýře během několika hodin po aplikaci přípravku. První močení po podání léčby může být provázeno pocitem pálení. Stránka 3 z 14

4 Pokyny pro zacházení Zacházejte s přípravkem jako s infekčním materiálem. ImmuCyst obsahuje živé atenuované mykobakterie a je třeba jej připravovat a zacházet s ním za použití aseptických technik. (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podán a bod 6.6. Návod k použití přípravku, zacházení s ním). BCG infekce byla popsána u zdravotnických pracovníků připravujících BCG k podání. U imunosuprimovaných pacientů užívajících parenterální léky, které byly připravovány na stejném místě jako BCG, byly popsány nosokomiální infekce. Kardiovaskulární nemoci Riziko ektopické BCG infekce není stanoveno, ale předpokládá se, že je velmi nízké. Může dojít rovněž k BCG infekci aneuryzmat, arteriálních štěpů a srdečních přístrojů. Přínos BCG terapie je nutno pečlivě zvážit proti riziku ektopické BCG infekce u pacientů s arteriálními aneuryzmaty nebo protézami jakéhokoli typu. Urogenitální potíže Některé infekce urogenitálního traktu u mužů (orchitida/epididymitida) jsou rezistentní na antimykobakteriální léky a vyžadují orchiektomii. Jestliže dojde k výskytu bakteriální infekce močových cest v průběhu léčby přípravkem ImmuCyst, je nutno přerušit instilaci přípravku ImmuCyst až do kompletního vyléčení bakteriální infekce, protože kombinace bakteriální infekce močových cest a cystitidy vyvolané BCG může vést k závažným nežádoucím účinkům v urogenitálním traktu; BCG bacily jsou citlivé na řadu antibiotik a podání antimikrobiálních léků může snížit účinnost přípravku ImmuCyst. Hypersenzitivita Velmi vzácně je hlášena akutní alergická reakce po intradermální injekci BCG vakcíny určené k prevenci tuberkulózy a tuto skutečnost je třeba brát v úvahu při podávání přípravku ImmuCyst. Zátka lahvičky s přípravkem obsahuje latex (přírodní gumu), který může způsobit alergické reakce. Imunitní poruchy U pacientů se stavy, které mohou v budoucnosti vyžadovat nezbytnou imunosupresivní léčbu (např. očekávaná transplantace orgánu, myasthenia gravis), je třeba rozhodnutí o léčbě přípravkem ImmuCyst pečlivě zvážit. Léčba imunosupresivními léky a/nebo ozařováním interferuje s imunitní odpovědí na přípravek ImmuCyst a zvyšuje riziko diseminované BCG infekce. Vzhledem k riziku BCG infekce se přípravek ImmuCyst nesmí používat u imunosuprimovaných pacientů a u osob s vrozeným nebo získaným deficitem imunity, ať už v důsledku souběžně se vyskytujícího onemocnění (např. AIDS, leukémie, lymfom), protinádorové léčby (např. cytotoxické léky, radiace) nebo imunosupresivní terapie (např. kortikosteroidy). Stránka 4 z 14

5 Intravezikální léčba přípravkem ImmuCyst může způsobit pozitivní výsledek tuberkulinového testu (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Stanovení reaktivity pacienta na tuberkulin je třeba provést před podáním přípravku ImmuCyst. Osoby s imunologickým deficitem nesmí manipulovat s přípravkem ImmuCyst. Perioperativní pokyny Po biopsii, TUR nebo traumatické katetrizaci lze podat ImmuCyst až po uplynutí minimálně 14 dnů. Před instilací přípravku ImmuCyst nesmí být přítomny žádné známky hematurie. Senzitivita / rezistence ImmuCyst není citlivý k pyrazinamidu. Upozornění týkající se vážných a závažných nežádoucích účinků Mezi traumatickou katetrizací a instilací přípravku ImmuCyst musí uplynout minimálně 14 dnů, aby se předešlo závažným infekcím, traumatickému poškození a/nebo zanesení kontaminantů do močových cest (viz bod 4.3 Kontraindikace). Poté je třeba léčebné schéma obnovit tak, jako by k přerušení léčby nedošlo. Po každé intravezikální léčbě by pacienti měli být sledováni na přítomnost symptomů a známek toxicity. Jestliže se u pacienta vyvine perzistentní horečka nebo akutní febrilní onemocnění odpovídající BCG infekci, je třeba instilaci BCG trvale vysadit, pacient musí být bezodkladně vyšetřen a léčen na BCG infekci a musí být provedeno odborné infekční vyšetření (viz bod 4.3 Kontraindikace). Během diagnostického hodnocení, včetně kultivace, musí být urychleně nasazena standardní terapie BCG infekce, tj. léčba dvěma nebo více antimykobakteriálními léky. Použití antibiotik v monoterapii se nedoporučuje. Negativní výsledek kultivace nemusí nutně vyloučit infekci. Speciální populace ImmuCyst se nedoporučuje k profylaktické léčbě po transuretrální resekci stadia TaG1 papilárních tumorů, pokud není přítomno vysoké riziko rekurence nádoru. U pacientů s malou kapacitou močového měchýře musí být před rozhodnutím o léčbě přípravkem ImmuCyst zváženo zvýšené riziko kontraktury močového měchýře. U pacientů podstupujících antimikrobiální terapii z důvodu jiné infekce musí být posouzeno, zda by daná terapie mohla snížit účinnost přípravku ImmuCyst. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost terapie přípravkem ImmuCyst u pediatrických pacientů nebyla stanovena. Přípravek ImmuCyst se proto u pediatrických pacientů nemá používat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Imunosupresivní léky Léčba imunosupresivními léky a/nebo ozařováním interferuje s imunitní odpovědí na přípravek ImmuCyst a zvyšuje riziko diseminované BCG infekce (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití). Stránka 5 z 14

6 Interakce mezi jednotlivými léky Intravezikální léčba přípravkem ImmuCyst může způsobit pozitivní výsledek tuberkulinového testu, což může komplikovat budoucí interpretace kožních tuberkulinových testů při diagnostice suspektní mykobakteriální infekce. Stanovení reaktivity pacienta na tuberkulin je třeba provést před podáním přípravku ImmuCyst. Antibakteriální léky Antimikrobiální terapie z důvodu jiné infekce může interferovat s účinností přípravku ImmuCyst. U pacientů podstupujících antimikrobiální terapii je třeba posoudit, zda by daná terapie mohla snížit účinnost přípravku ImmuCyst. Antituberkulózní léky Antituberkulózní léky by se neměly používat profylakticky k prevenci lokálních dráždivých nežádoucích účinků přípravku ImmuCyst. Nejsou známy žádné údaje, které by naznačovaly, že akutní lokální symptomy postihující močový trakt, obvyklé při intravezikální aplikaci BCG, jsou způsobeny mykobakteriální infekcí. ImmuCyst není citlivý k pyrazinamidu. 4.6 Těhotenství a kojení Studie reprodukce u zvířat nebyly s ImmuCystem provedeny. Také není známo, zda může ImmuCyst vyvolat poškození plodu po aplikaci těhotným ženám nebo zda může poškodit reprodukční kapacitu. ImmuCyst by měl být aplikován těhotné ženě jen tehdy, je-li to nezbytně nutné. Ženy by měly být upozorněny, že během léčení tímto preparátem nemají otěhotnět. Není známo, zda je ImmuCyst vylučován do mateřského mléka. Protože mnohé léky jsou vylučovány do mateřského mléka a pro potenciální riziko závažných nežádoucích účinků u kojených dětí, je doporučováno ukončit kojení, pokud matčin zdravotní stav vyžaduje léčbu ImmuCystem Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly provedeny studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nežádoucí účinky Informace o nežádoucích účincích jsou odvozeny z klinických studií a z celosvětového postmarketingového sledování. Podání přípravku ImmuCyst navozuje zánětlivou odpověď v močovém měchýři a může vyvolat příznaky a projevy cystitidy (viz Tabulka 1). Tyto reakce mohou být do určité míry považovány za důkaz, že BCG vyvolává žádoucí odpověď, přesto je však zapotřebí pečlivé sledování pacienta. Symptomy charakteristické pro podráždění močového měchýře jsou hlášeny přibližně u 50 % pacientů užívajících přípravek ImmuCyst a typicky nastupují několik hodin po instilaci a přetrvávají 6 až 48 hodin. Symptomy jsou zpravidla pozorovány po třetí instilaci a vykazují Stránka 6 z 14

7 tendenci k nárůstu závažnosti po každém podání. Mechanizmus vzniku dráždivých nežádoucích účinků dosud nebyl studován, nejspíše však odpovídá imunologickým mechanizmům. Neexistují žádné důkazy, že by snížení dávky nebo použití antituberkulózní léčby mohlo zamezit vzniku dráždivých symptomů po podání přípravku ImmuCyst nebo je alespoň omezit. Nežádoucí účinky z klinických studií Vzhledem k tomu, že klinické studie jsou prováděny za velmi specifických podmínek, nemusí četnost výskytu nežádoucích účinků pozorovaná v klinických studiích odrážet výskyt pozorovaný v praxi a neměla by se porovnávat s četností výskytu v klinických studiích jiných léků. Informace o nežádoucích účincích léků v klinických studiích jsou užitečné pro identifikaci nežádoucích účinků souvisejících s daným lékem a pro upřesnění pravidel. Nežádoucí účinky jsou uspořádány v kategoriích podle frekvence výskytu za použití následujících kritérií: Velmi časté: 10 % Časté: 1 %, < 10 % Méně časté: 0,1 %, < 1 % Vzácné: 0,01 %, < 0,1 % Velmi vzácné: < 0,01 % (včetně jednotlivých hlášených případů) Údaje z klinických studií Informace o klinické bezpečnosti přípravku ImmuCyst jsou odvozeny z datového souboru 699 pacientů léčených přípravkem ImmuCyst ve 2 klinických studiích. Během klinické studie SWOG 8507 byla celkem 587 pacientům aplikována úvodní terapie, zahrnující jednu instilaci jednou týdně po dobu 6 týdnů (celkem 6 instilací). Po šestitýdenní pauze bylo 247 pacientů z původního souboru randomizováno k udržovací terapii, která byla podávána v cyklech zahrnujících 1 instilaci jednou týdně po dobu 3 týdnů, a to v době 3, 6, 12, 18, 24, 30 a 36 měsíců po zahájení úvodní léčby (celkem 27 instilací). V následující tabulce jsou uvedeny četnosti výskytu nežádoucích účinků bez rozdílu závažnosti, které byly hlášeny během úvodní resp. udržovací léčby ve studii SWOG Nežádoucí účinky hlášené jako závažné (stupeň 3) v kategorii méně častých resp. častých nežádoucích účinků jsou označeny příslušným symbolem. Tabulka 1: Studie SWOG Nežádoucí účinky Úvodní léčba Udržovací léčba Infekce a infestace Infekce močových cest Časté Časté* Systémové infekce Méně časté Méně časté* Plicní infekce Méně časté NR Infekce Méně časté NR Cystitida Méně časté Časté* Poruchy krve a lymfatického systému Anemie Méně časté NR Stránka 7 z 14

8 Leukopenie Méně časté NR Koagulopatie/trombocytopenie Méně časté NR Poruchy metabolizmu a výživy Anorexie Časté* Časté* Poruchy nervového systému Bolest hlavy Méně časté Méně časté Závrať Méně časté NR Srdeční poruchy Srdeční potíže (blíže Méně časté Časté nespecifikované) Gastrointestinální poruchy Nauzea/zvracení Časté* Časté* Průjem Méně časté Časté* Bolest břicha Méně časté NR Zácpa NR Méně časté Mukositida/vředy/stomatitida Méně časté NR Poruchy jater a žlučových cest Postižení jater Méně časté Časté Granulomatózní hepatitida Méně časté* NR Poruchy kůže a podkožní tkáně Kožní vyrážka Méně časté* Časté Kožní reakce z přecitlivělosti NR Méně časté* Absces kůže NR Méně časté Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Artralgie/myalgie/artritida Méně časté Časté* Poruchy ledvin a močových cest Dysurie Velmi časté Velmi časté Hematurie Velmi časté Velmi časté Časté nucení na močení Velmi časté Velmi časté Neodkladné nucení na močení Časté* Velmi časté Křeče/bolestivost močového měchýře Časté* Časté Močová inkontinence Méně časté* Časté* Renální toxicita Méně časté Méně časté Kontrahovaný měchýř Méně časté* Časté Uretrální obstrukce Méně časté* NR Přítomnost tkání v moči NR Méně časté Poruchy reprodukčního systému a prsu Bolest genitálií Méně časté NR Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Horečka Velmi časté* Velmi časté Malátnost Velmi časté* Velmi časté Zimnice Velmi časté* Velmi časté Únava Časté* Méně časté Stránka 8 z 14

9 * Tyto nežádoucí účinky byly hlášeny ve stupni závažnosti = 3 při méně časté frekvencí výskytu Tyto nežádoucí účinky byly hlášeny ve stupni závažnosti 3 při méně časté frekvencí výskytu. Tyto nežádoucí účinky byly hlášeny ve stupni závažnosti = 3 při časté frekvenci výskytu. Tyto nežádoucí účinky byly hlášeny ve stupni závažnosti 3 při časté frekvenci výskytu. NR Nehlášeno. V klinické studii SWOG 8216 bylo randomizováno 127 pacientů k léčbě přípravkem ImmuCyst intravezikálně jednou týdně po dobu 6 týdnů, s doplňující jednorázovou instilací 3, 6, 12, 18 a 24 měsíc po zahájení léčby. Během této studie byly hlášeny stejné nežádoucí účinky jako je uvedeno v tabulce 1, a následující: Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Bolest v boku Méně časté Údaje z postmarketingového sledování Následující nežádoucí účinky byly spontánně hlášeny během postmarketingového sledování přípravku ImmuCyst po celém světě. Jelikož jsou tyto nežádoucí účinky hlášeny dobrovolně z populací o neurčité velikosti, nelze vždy spolehlivě určit frekvenci jejich výskytu nebo stanovit kauzální vztah k expozici přípravku. O zařazení těchto nežádoucích účinků bylo rozhodnuto na základě následujících faktorů: 1) závažnost nežádoucího účinku; 2) četnost hlášení; nebo 3) síla kauzálního vztahu k přípravku ImmuCyst. Infekce a infestace BCG infekce (vzácně): BCG je schopen diseminace po intravezikálním podání. Byly hlášeny závažné infekce, včetně sepse s fatálním průběhem. Popsány jsou rovněž BCG infekce oka, plic, jater, kostí, kostní dřeně, ledvin, regionálních lymfatických uzlin, peritonea, urogenitálního traktu (orchitida/epididymitida) a prostaty (např. granulomatózní prostatitida). Byly též hlášeny BCG infekce aneuryzmat a implantovaných protéz (včetně arteriálních štěpů, srdečních přístrojů a umělých kloubních náhrad). Po podání přípravku ImmuCyst byly hlášeny kloubní symptomy (artritida, artralgie), oční symptomy (včetně konjunktivitidy, uveitidy, iritid, keratitidy, granulomatózní choreoretinitidy), močové symptomy (včetně uretritidy), kožní vyrážky, samostatně nebo v kombinaci (Reiterův syndrom). Pokud jde o hlášení Reiterova syndromu, zdá se, že riziko je zvýšené u pacientů pozitivních na HLA-B27. Absces ledviny (velmi vzácně) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Pneumonie, intersticiální onemocnění plic Stránka 9 z 14

10 Poruchy kůže a podkožní tkáně Erythema nodosum Poruchy ledvin a močových cest Selhání ledvin, pyelonefritida, nefritida (včetně tubulointersticiální nefritidy, intersticiální nefritidy a glomerulonefritidy) Urinární retence (včetně tamponády měchýře a pocitu reziduální moči) Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Onemocnění podobné chřipce (vzácně) Vyšetření (laboratorní testy) Abnormální/zvýšená hladina kreatininu nebo dusíku močoviny v krvi 4.9 Předávkování Není dokumentováno. 5. Farmakologické vlastnosti 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: BCG vakcína Imunopreparát. ATC kód: L03AX03 Při intravezikální nádorové léčbě BCG vyvolává lokální, akutní, zánětlivou a subakutní granulomatózní reakci s makrofagovou a leukocytární infiltrací v epitelu a lamina propria močového měchýře. S lokálními zánětlivými účinky souvisí eliminace či redukce neinvazivních rakovinných tumorů močového měchýře (Ta/T1 papilární tumory a CIS). Přesný mechanismus, který se tu uplatňuje, není známý, ale zdá se, že protinádorový účinek je závislý na T-lymfocytech. Karcinom in-situ (CIS)se může objevit samostatně, nebo ve spojení s papilárními tumory, především vyšších stadií. CIS může být multifokální a může být rovněž spojen s multifokálními premaligními lézemi. Přestože transuretrální resekce je základní léčebou u karcinomu in-situ, nemá často léčebný účinek; některé léze mohou být nedetekovatelné nebo nevhodné k resekci, nebo i oboje. Navíc, i když je transuretrální resekce úspěšná, je karcinom in-situ spojen s vysokou incidencí recidiv a i recidiv vyššího stadia lézí, včetně invaze karcinomu do svalové vrstvy močového měchýře (stadium T2 nebo vyšší). Instilace ImmuCystu do močového měchýře byla potvrzena jako alternativa radikální chirurgické léčby karcinomu in-situ i jako profylaxe jeho recidiv. Transuretrální resekce je základním léčebným přístupem u neinvazivních papilárních tumorů (Ta/T1 tumory), tyto tumory však mají tendenci k recidivě a k progresi. To především platí pro Stránka 10 z 14

11 případy, kdy jsou přítomny dva nebo více papilárních tumorů, kdy již došlo k recidivě těchto tumorů, nebo když se současně vyskytuje karcinom in-situ. Bylo prokázáno, že profylaktické intravezikální podání ImmuCystu prodlužuje signifikantně za těchto okolností po transuretrální resekci období do výskytu recidivy. V klinických studiích (včetně dvou multicentrických, kontrolovaných a randomizovaných) byla prokázána účinnost ImmuCystu u pacientů se neinvazivním karcinomem močového měchýře a s karcinomem in-situ (CIS), ve stadiích Ta a T1. V první klinické studii SWOG 8216 byl ImmuCyst porovnáván s doxorubicin hydrochloridem (Adriamycin ) u pacientů s buď karcinomem in-situ, nebo s recidivujícími papilárními tumory, nebo s obojím. ImmuCyst byl instilován do močového měchýře týdně po 6 týdnů, s následnou jednou instilací 3; 6; 12; 18 a 24 měsíc po úvodní léčbě (celkem 11 instilací). Doxorubicin byl podáván týdně po dobu 5 týdnů, s následnými 11 dávkami v měsíčních intervalech. U pacientů s karcinomem in-situ (CIS) bylo do 6 měsíců po počátku léčby procento odpovědí (tj. negativní biopsie a cytologie moči) po aplikaci ImmuCystu 70% a po aplikaci doxorubicinu 34% (p 0,001). Pravděpodobnost neonemocnět (tj. mít negativní průkaz karcinomu močového měchýře) v období 5 let byla 45% (n = 64 pacientů) po léčbě ImmuCystem a 18% (n = 67 pacientů) po léčbě doxorubicinem (p v regresním modelu proporcionálního rizika.). U osob s kompletní odpovědi byla střední hodnota dob do selhání léčby u ImmuCystu 39 měsíců a u doxorubicinu 5,1 měsíce. U pacientů s papilárními tumory (Ta nebo T1) bez karcinomu in-situ byla pravděpodobnost neonemocnět v období do 5 let 37% (n = 63 pacientů) u ImmuCystu a 17 % (n = 68 pacientů) u doxorubicinu (p=0.015 v regresním modelu proporcionálního rizika). V druhé klinické studii SWOG 8507 byly porovnávány dva rozdílné léčebné režimy ImmuCystem u pacientů podobných těm z první studie. Zpráva z úvodní studie uvádí medián follow-up periody 3,2 roku (1992), následující analýza dat uvádí medián follow-up periody celkových deset let (2000). Samotné úvodní šestitýdenní schéma léčby (celkem 6 instilací) bylo porovnáváno s intenzivnějším režimem, spočívajícím v následném: úvodní schéma 6 týdenní léčby; po 6 týdenní pauze další léčba každý týden po dobu 3 týdnů; následuje udržovací léčba spočívající v 1 instilaci každý týden po dobu 3 týdnů za 6 měsíců po úvodní léčbě a potom každých 6 měsíců až po dobu 36 měsíců (celkem 27 instilací od počátku terapie). Při porovnání výsledků ve skupině s udržovacím režimem se skupinou bez udržovacího režimu (tj. pouze úvodní 6 týdenní schéma), bylo zjištěno, že u pacientů bez udržovací léčby je pětileté přežití 78%, zatímco u pacientů s udržovací léčbou je 83% (p = 0,08). Celková míra přežití bez rekurencí po pěti letech byla 41 % ve skupině bez udržovací léčby a 60 % ve skupině s udržovací léčbou (p < 0,0001). Délka přežití bez rekurencí ve skupině s 3týdenní udržovací léčbou (n = 192 pacientů) byla dvakrát delší (77 vs. 36 měsíců) než ve skupině bez udržovací léčby (n = 192 pacientů). Z celkového počtu 278 pacientů s CIS se míra kompletní odpovědi zvýšila z předpokládaných 68 % na 84 %. Rozdíl mezi jednotlivými rameny studie v celkové míře odpovědi u CIS byl signifikantní (p = 0,004). U pacientů s papilárním tumory (Ta nebo T1) bez CIS činil medián délky přežití bez rekurencí 78 měsíců ve skupině s Stránka 11 z 14

12 udržovací léčbou (n = 128 pacientů) a 28 měsíců ve skupině bez udržovací léčby (n = 126 pacientů). Tato studie prokazuje, že 3týdenní udržovací léčba BCG po dobu 3 let poskytuje lepší ochranu před rekurencí a prodlužuje dlouhodobé přežití. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Protože přípravek ImmuCyst obsahuje živá mykobakteria, může i vylučovaná moč obsahovat živá mykobakteria (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití) 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Údaje ze studiích na zvířatech nenaznačují žádná jiná zvláštní rizika, než ta uváděná již během klinických studií. 6. Farmaceutické údaje 6.1 Seznam pomocných látek. Natrium-hydrogen-glutamát 6.2 Inkompatibilitv Přípravek nesmí být mísen s žádnou jinou vakcínou nebo léčivým přípravkem. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky Rekonstituovaný roztok Po rekonstituci by přípravek měl být okamžitě použit. Rekonstituovaný přípravek se nesmí použít, pokud obsahuje vločky nebo sraženiny. V případě nevyhnutelné prodlevy mezi rekonstitucí a podáním by tato prodleva neměla být delší než 2 hodiny při teplotě od 2 C do 25 C. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 C- 8 C). Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Rekonstituovaný přípravek Podmínky uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku viz bod 6.3 Rekonstituovaný přípravek nesmí být vystaven přímému či nepřímému slunečnímu světlu. Expozice umělému světlu má být omezena na minimum. Rekonstituovaný přípravek se nesmí použít, pokud obsahuje vločky nebo sraženiny, které nelze mírným třepáním rozptýlit. 6.5 Druh obalu a velikost balení ImmuCyst v 5 ml lahvičkách z hnědého skla typu 1. Zátka lahvičky obsahuje přírodní latexovou gumu. Stránka 12 z 14

13 Velikost balení: 1 x 81 mg BCG v lahvičce Návod k použití přípravku, zacházení s ním Rekonstituce lyofilizovaného produktu Pro rekonstituci a následné ředění jedné dávky přípravku ImmuCyst je potřebné 50 ml sterilního fyziologického roztoku bez konzervačních prostředků. Suspenze ImmuCyst musí být připravována za použití aseptické techniky. Přípravu přípravku ImmuCyst se doporučuje provádět na odděleném místě, aby se zabránilo zkřížené kontaminaci. Osoba odpovědná za přípravu přípravku ImmuCyst má mít rukavice, ochranu očí, masku a ochranný oděv, aby se zabránilo inhalaci BCG organismů a nechtěné expozici poraněné kůže BCG organismy. Při zacházení a rekonstituci přípravku ImmuCyst je třeba dbát zvýšené opatrnosti, aby nedošlo k poranění jehlou. S ImmuCystem nemají zacházet osoby s imunologickým deficitem. (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití) Neodstraňujte gumovou zátku z lahvičky. Ošetřete povrch lahvičky přípravku ImmuCyst vhodným antiseptickým přípravkem. Použijte 5 ml sterilní stříkačku a jehlu; nasajte do stříkačky 3 ml sterilního fyziologického roztoku bez konzervantů. Za použití stejné stříkačky a jehly, propíchněte jehlou gumovou zátku lahvičky s lyofilizovaným materiálem. Držte lahvičku s lyofilizovaným materiálem kolmo a natáhněte píst stříkačky zpět, abyste vytvořili mírné vakuum v lahvičce. Uvolněte píst a nechte vakuum nasát fyziologický roztok do lahvičky s lyofilizovaným materiálem. Když fyziologický roztok přejde do lahvičky, vytáhněte jehlu a stříkačku z lahvičky. Třepejte mírně lahvičkou tak dlouho, dokud nevznikne jemná rovnoměrná suspenze. Vyhněte se zpěnění obsahu, protože to může zabránit natažení dávky. Nasajte celý obsah rekonstituovaného materiálu z lahvičky do stejné 5 ml stříkačky. Před vytažením stříkačky z lahvičky vraťte lahvičku do svislé pozice. Rozřeďte dříve rekonstituovaný materiál z lahvičky (1 dávka) sterilním fysiologickým roztokem bez konzervačních prostředků do konečného množství 50 ml roztoku pro intravezikální instilaci. Rekonstituovaný přípravek nesmí být použit, pokud obsahuje vločky nebo sraženiny, které nelze mírným třepáním rozptýlit. Návod k likvidaci Nespotřebovaný přípravek, obaly a veškeré pomůcky a materiály použité k instilaci přípravku (např. stříkačky, katétry) je třeba ihned odložit do nádoby na biologicky nebezpečný odpad a zlikvidovat v souladu s místními požadavky pro biologicky nebezpečné materiály. Moč vyloučenou během 6 hodin po instilaci přípravku ImmuCyst je třeba dezinfikovat přibližně stejným objemem 5% chlornanu sodného (neředěné bělící činidlo) a ponechat působit po dobu 15 minut před spláchnutím toalety (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití) Stránka 13 z 14

14 7. Držitel rozhodnutí o registraci Sanofi Pasteur S.A. 2, Avenue Pont Pasteur Lyon, Francie 8. Registrační číslo 59/863/92-C 9. Datum první registrace/ prodloužení registrace / Datum revize textu Stránka 14 z 14