UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI LÉKAŘSKÁ FAKULTA

Transkript

1 UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI LÉKAŘSKÁ FAKULTA NEUROPATIE U PARKINSONOVY NEMOCI DISERTAČNÍ PRÁCE MUDr. Zuzana GRAMBALOVÁ Olomouc 2015

2 Prohlašuji, že jsem disertační práci vypracovala samostatně pod vedením prof. MUDr. Petra Kaňovského, CSc. a pouze s použitím uvedené literatury. V Olomouci MUDr. Zuzana Grambalová 2

3 Poděkování Moje vděčnost patří prof. MUDr. Petru Kaňovskému, CSc. za jeho inspirující a laskavé vedení, všem svým kolegům, kteří participují na léčbě pacientů s neurodegenerativním onemocněním a všem, kteří mi pomohli se sběrem dat. Dík patří i paní Mgr. Janě Zapletalové PhD za statistickou analýzu dat, Prof. MUDr. Ing. Petru Hluštíkovi PhD za závěrečné připomínky a v neposlední řadě mému manželovi pomoc a za podporu při psaní. 3

4 Seznam použitých zkratek AD Alzheimerova demence ALS amyotrofická laterální skleróza ANS Autonomní nervový systém ATP adenosin trifosfát CBD Kortikobazální degenerace CMAP sumační akční potenciál CNS- Centrální nervový systém CSF mozkomíšní mok DATScan 123I-FP-CIT ioflupan DKK dolní končetiny DLB Demence s Lewyho tělísky DML distální motorická latence EDS nadměrná denní spavost EEG - elektroencefalografie EMG - elektromyografie GPK Guamský parkinsonský komplex H-Y škála dle Hoehnové a Yahra ICD poruchy kontroly impulzů 4

5 LBs Lewyho tělíska MCV rychlost vedení motorickými vlákny MMA metylmaloniová kyselina MRI zobrazení magnetickou rezonancí MSA Multisystémová atrofie NCV rychlost vedení nervem NMS nemotorické symptomy PN Parkinsonova nemoc PDD Parkinsonova nemoc s demencí PET pozitronová emisní tomografie PNP - polyneuropatie PSP Progresivní supranukleární paralýza PNS Periferní nervový systém RBD poruchy spánku ve fázi REM REM rychlé pohyby očí, fáze spánku RLS syndrom neklidných nohou SCV rychlost vedení senzitivními vlákny SN - Substantia nigra SNAP senzitivní akční nervový potenciál SPECT jednofotonová emisní počítačová tomografie SSR sympatická kožní odpověď 5

6 TNFa-tumor nekrosis faktor alfa UKPDBB klinická diagnostická kritéria mozkové banky Spojeného království UPDRS jednotná škála hodnocení Parkinsonovy nemoci UPS ubiquitin proteázový systém MAO-B inhibitory monoaminooxidázy 6

7 Obsah 1. Úvod Parkinsonova nemoc a parkinsonské syndromy Parkinsonova nemoc Etiopatogeneze Neuropatologie Klinické projevy (motorické a nemotorické) Diagnostika u Parkinsonovy nemoci Léčebné možnosti Atypické Parkinsonské syndromy Progresivní supranukleární paralýza (PSP) Multisystémová atrofie Demence s Lewyho tělísky (DLB) Kortikobazální degenerace (CBD) Postižení PNS u parkinsonských syndromů Parkinsonova nemoc a demence s Lewyho tělísky MSA a PSP Guamský komplex Cíle a hypotézy disertační práce Neuropatie u Parkinsonovy nemoci

8 5.1. Úvod Parkinsonova nemoc a neuropatie jako důsledek systémové degenerace Levodopa jako faktor rozvoje polyneuropatie u PN Pilotní studie Původní práce Diskuze Závěr Souhrn Souhrn česky Souhrn anglicky Použitá literatura Přehled publikací

9 1. Úvod Tématem mého postgraduálního studia bylo zmapovat výskyt periferní neuropatie u parkinsonských syndromů. Avšak vzhledem k malému počtu pacientů s atypickými parkinsonskými syndromy, se postupem času nábor omezil na pacienty s Parkinsonovou nemocí. Úvod práce proto věnuji rozdělení parkinsonských syndromů, Parkinsonově nemoci a dále pak výskytu polyneuropatií u parkinsonských syndromů a možnosti užití elektrofyziologických metod. Ve speciální části jsou formulovány cíle a hypotézy disertační práce a prezentovány výsledky dvou originálních prací. V první části je soubor pacientů s Parkinsonovou nemocí a výskytem neuropatie korelován s tíží motorického postižení, stanovenou dle Hoehn Yahra (1) a Braakovým stagingem (2) Ve druhé práci srovnáváme skupinu pacientů s Parkinsonovou nemocí, s kontrolní skupinou a výskytem polyneuropatie u obou skupin. Skupinu nemocných dále dělíme podle věku, délky trvání léčby L-Dopa a cekové denní dávky L-Dopa. Cílem práce bylo zjistit prevalenci polyneuropatie u pacientů s Parkinsonovou nemocí, korelovat nález polyneuropatie ve zkoumaném vzorku s tíží motorického postižení u PN a poukázat tak na fakt, že by výskyt neuropatie mohl být součástí neurodegenerativního procesu. Dále srovnat skupinu pacientů se současným výskytem polyneuropatie s kontrolní skupinou. Vzhledem k recentním studiím zabývajících se souvislostí mezi terapií L-Dopa a rozvojem PNP u pacientů s PN, jsme tuto hypotézu testovali také v naší práci. Pacienty jsme rozdělili podle věku, délky trvání léčby L-Dopa a celkové denní dávky L-Dopa, tj. dle faktorů které jsou považovány za rizikové pro rozvoj PNP. Výskyt PNP u PN jsme korelovali s jednotlivými faktory, rizikovými pro rozvoj neuropatie. 9

10 2. Parkinsonova nemoc a parkinsonské syndromy Parkinsonské syndromy jsou řazeny do širšího okruhu neurodegenerativních onemocnění. Jedná se o heterogenní skupinu chorob, které zejména se vzrůstající incidencí překryvných syndromů, je obtížné třídit do jednotlivých podskupin. A vzhledem k jejich neustále se zvyšující incidenci v naší populaci, vzrůstá důležitost jejich správné diagnostiky a léčby. Během posledních 50 let se postupně diferencovaly atypické parkinsonské syndromy jako Parkinsonova nemoc s demencí (PDD), progresivní supranukleární paralýza (PSP), multisystémová atrofie (MSA), kortikobazální degenerace (CBGD), demence s Lewyho tělísky (DLB), frontotemporální demence (FTD) a endemické atypické parkinsonské syndromy, jako je guamský parkinsonský komplex a guadeloupský parkinsonizmus (3). Jednotnou manifestací těchto onemocnění je parkinsonská symptomatologie, související s postižením striatonigrálního systému bazálních ganglií. Větší část těchto pacientů trpí Parkinsonovou nemocí, u ostatních je klinické vyjádření obrazem jiných onemocnění CNS, postihujících taktéž bazální ganglia a jejich okruhy, mající degenerativní a progresivní charakter. Od Parkinsonovy nemoci se tato onemocnění mohou lišit jen drobnými změnami a v důsledku toho je diferenciální diagnostika, zejména v iniciálních stádiích značně obtížná. Existuje řada klasifikací, z nichž jedno z možných dělení těchto syndromů je založeno na poznatcích molekulárně-patologických studií, kde se za klíčový mechanismus vzniku považuje nadprodukce normální bílkoviny nebo tvorba aberantního proteinu s nestabilní strukturou a s tendencí k tvorbě intra- nebo extracelulárních bílkovinných shluků, jež pak interferují s normální funkcí a mohou souviset se zánikem neuronů v postižené části mozku a dělí se na tauopatie a alfa-synukleinopatie. 10

11 2.1. Parkinsonova nemoc Parkinsonova nemoc je v současnosti stále ještě nozologickou jednotkou, která však skrývá pestrou škálu fenotypů charakterizovaných přítomností parkinsonského syndromu s měnlivou akcentací jednotlivých symptomů, motorických, kognitivních i behaviorálních, a s velmi variabilním průběhem. Parkinsonova nemoc (PN) je druhé nejčastější věkově vázané neurodegenerativní onemocnění nervové soustavy, postihující přibližně 30 milionů obyvatel celosvětově. Prevalence PN je případů na obyvatel, ve věkové skupině nad 65 let je až 1% a 4% ve věkové skupině nad 80 let. Průměrný věk na počátku onemocnění je kolem 60 let, přibližně 10% pacientů onemocní před 40. rokem, 10% po 75. roce. Mezi nemocnými je mírná převaha mužů (1,2: 1). Již dlouho je Parkinsonova nemoc považována nejen za onemocnění motorického systému charakterizováno extrapyramidovým parkinsonským syndromem, ale za progresivní multiorgánové onemocnění s pestrobarevnými motorickými a nonmotorickými symptomy. Morfologicky nejde jen o degeneraci dopaminového nigrostriatálního systému (jenž je zodpovědný zejména za motorické příznaky), ale multifokální zánik orgánů centrálního (CNS), periferního (PNS) a autonomního nervového systému (ANS) a jiných orgánů s širokým výskytem Lewyho tělísek a dystrofických Lewyho neuritů, jež rezultují z depozit abnormálního alfa-synukleinu, hlavního markeru PN. Poslední výzkum na poli Parkinsonovy nemoci zlepšil klinická i diagnostická kritéria PN Etiopatogeneze Patologicky je PN charakterizována přítomností Lewyho tělísek a postižením dopaminergních neuronů substantia nigra a locus coeruleus a dalších definovaných neuronálních populací. Lewyho tělíska jsou bílkovinné inkluze obsahující alfa synuklein a ubiquitin (3). Identifikace mutací genů spojených s parkinsonismem a studie probíhající u pacientů s diagnózou PN posmrtně, vedly postupně k objasnění role proteinů v patogenezi PN. Je mnoho vzájemně propojených faktorů a biomolekulárních procesů, podílejících se na patogenezi PN. Na zvířecích a buněčných modelech bylo prokázáno, že k rozvoji onemocnění přispívají mitochondriální změny, oxidativní stres s poruchou degradace 11

12 proteinů s následnou agregací změněných proteinů s tvorbou Lewyho tělísek, zánětem s gliální aktivací a apoptózou s buněčnou smrtí (4). Genetika a faktory prostředí mohou dále ovlivnit tyto procesy. PN byla dlouho považována za výhradně sporadické onemocnění. V současné době je známo 20 lokusů a 14 genů (tabulka 1) u nichž byly identifikovány mutace zodpovědné za monogenní typ dědičnosti (5-10% onemocnění, přenos jedním genem). U tohoto typu dědičnosti se předpokládá mendelovská pravidla autosomálně dominantní (AD) a autosomálně recesivní (AR). Autoři Thomas a Beal (5) prokázali výskyt PN u několika členů rodiny (< 10 % nemocných), jež vysvětlují možným genetickým přenosem, avšak připouštějí i roli vlivů prostředí. Prevalence mutací se u PN liší, u časné formy je dědičnost převážně AR a mutace jsou přítomny ve 20 % případů, u pozdních forem je dědičnost AD a mutace jsou přítomny v 1-3 % (6). Tabulka 1: Lokusy a geny mendeliánských forem Parkinsonovy nemoci Nickname lokusu Lokus Název genu Přenos PARK1 4q α-synuklein AD PARK2 6q Parkin AR PARK3 2p13 Neznámý AD PARK5 4p14 UCHL1 AD PARK6 1p35-p36 PINK1 AR PARK7 1p36 DJ1 AR PARK8 12q12-q13.1 LRKK2 AD PARK9 1p36 Neznámý AR PARK10 1p32 Neznámý Nejasný PARK11 2q36-37 Neznámý AD PARK12 Xq21-25 Neznámý Nejasný 12

13 Nickname lokusu Lokus Název genu Přenos PARK13 2p12 Omi/HtrA2 AR PARK14 22Q13.1 PLA2G6 AR PARK15 22q12-q13 FBX07 AR PARK16 1q32 Neznámý Nejasný PARK17 4p16 (3q26-27) EIF4G1 Nejasný (AD) PARK18 6p21(16p21.1-q21.1) VPS35 Nejasný (AD) PARK 19 1p31.3 DNAJC6, AR auxilin PARK 20 21q22.11 SYNJ1, synaptojanin 1 AR Vysvětlivky: AD: autozomálně dominantní, AR: autozomálně recesivní, LRKK: Leucin-Rich-Repeat kinase, PINK1: PTEN- induced kinase, UCHL-1: ubiquitin carboxyterminal hydrolase Mitochondriální dysfunkce a oxidativní stres Mitochondriální dysfunkce a narůstající oxidativní stres souvisí s přítomností volných kyslíkových radikálů, jejichž největším producentem jsou právě mitochondrie. Bylo zjištěno, že některé látky zasahující do mitochondriálního metabolismu mohou způsobit rozvoj parkinsonského syndromu. Již v osmdesátých letech 20. století Schapira a kol. (7) prokázali snížení mitochondriálního komplexu u pacientů s PN v oblasti substantia nigra ve srovnání s kontrolami. Langston v r (8,9) popsal u 4 narkomanů parkinsonský syndrom způsobený látkou 1- metyl-4- fenyl-1,2,3,6-tetrahydropiridin (MPTP), která svým účinkem zasahuje do mitochondriálního řetězce. 13

14 Změny hladin mitochondriálních proteinů jako je prohibitin, ATP-syntetáza a superoxiddismutáza 2 byly prokázány v substantia nigra a frontálním kortexu tkáně u pacientů s PN ve srovnání s kontrolami (10). Kromě toho vede dysfunkce mitochondrií ke zvýšení volných kyslíkových radikálů a zvyšuje oxidativní stres (11). Navíc, proteinové produkty mnoha genů včetně alfasynukleinu, Parkinu, DJ-1, PINK1, LRRK2 a HTRA2 se podílejí na mitochondriální dysfunkci a oxidačním stresu (12). Narušení funkce mitochondrií pak nejspíše hraje významnou úlohu v apoptózou navozené buněčné smrti neuronů. Toto se děje jednak uvolněním proapoptotických proteinů jako cytochromu C, druhého posla mitochondriálního aktivátoru kaspáz (SMAC) a HTRA2 (12), jednak sníženou tvorbou ATP v procesu oxidativní fosforylace. Dysfunkce mitochondrií dále vede ke zvýšenému množství volných radikálů s následným zvýšením oxidativního stresu (11). Porucha degradace proteinů Degradace proteinů je jedním ze základních mechanismů organizace buněčných proteinů zapojených v klíčových buněčných procesech, jako je buněčný cyklus, růst, transkripce, buněčné signalizace a zpracování antigenu. Navíc, degradace proteinů hraje důležitou roli v obranných mechanismech proti hromadění toxických proteinů, jež by mohly ohrozit normální buněčné funkce a životaschopnost. Jedním z těchto obranných mechanismů zapojených do degradace poškozených proteinů je ubiquitin-proteazomový systém (UPS) (13). U pacientů s PN se předpokládá narušená degradace aberantních proteinů v lysozomech a porucha ubikvitin-proteazomového systému. Správná funkce lysozomálního degradačního systému buňky je nutná například k degradaci oligomerních meziproduktů α-synukleinu, jejichž akumulace v buňce je považována za toxickou a může vést ke smrti buňky (11). Teorie narušené lysozomální degradace proteinů je podpořena i tím, že u některých pacientů s PN byla zjištěna přítomnost aberantní glukocerebrosidázy (jednoho z lysozomálních enzymů). Předpokládá se tedy, že přítomnost mutace genu pro tento lyzozomální enzym je jedním z rizikových faktorů rozvoje PN (14). 14

15 Agregace proteinů a tvorba Lewyho tělísek Produkcí chybných (zmutovaných, denaturovaných a jinak změněných) proteinů a porušené degradace, dochází k akumulaci a agregaci těchto proteinů a tvorbě Lewyho tělísek a Lewyho neuritů. V patologii Lewyho tělísek vysoce převládá protein alfasynuklein, jež se standardně nachází v presynaptických zakončeních většiny neuronů. Alfasynuklein se vyskytuje u PN v monomerické formě a stejně jako u ostatních synukleinopatií se shlukuje do nerozpustných fibril. Za toxické formy se považují mezistádia této agregace a to jsou rozpustné oligomery a následně alfa-synukleinové protofibrily (11). Zánět a aktivace glií Zvýšené hladiny interleukinů a růstových faktorů v substantia nigra a striatu u pacientů s PN jsou molekulární indikátory zánětu a gliální aktivace (15). Předpokládá se, že tyto zánětlivé změny se podílejí na vzniku neurodegenerace, ačkoli zánět může být odpovědí na neurodegenerativní proces samotný. Roli zánětu v patogenezi PN podporuje vztah mezi polymorfismem genů zánětu jako je tumor necrosis factor alfa (TNFa), interleukin 1 beta a interleukin 6 a rizikem PN, stejně jako protektivní efekt nesteroidních analgetik (16). Zánětlivý proces je popisován nejen u PN, ale i ostatních neurodegenerativních onemocnění asociovaných s parkinsonským syndromem. Apoptóza a buněčná smrt Způsob neuronální smrti u degenerace se pravděpodobně děje cestou apoptózy, jedním z hlavních typů programované buněčné smrti, jež je odlišná od nekrózy. Apoptóza zahrnuje sled biochemických procesů vedoucích k typickým změnám vzhledu buňky (degradace cytoskeletu a následná změna tvaru cytoplazmatické membrány, smrštění buňky, fragmentace jádra i chromozomů uvnitř). Následně dochází k šetrnému odstranění zbytků této buňky (a nikoliv k zánětu), čímž se apoptóza v základech liší od nekrózy. Mezi nekrózou a apoptózou však není ostrá hranice a často se tyto jevy kombinují, čímž dochází k nejednoznačně pojmenovatelným typům buněčné smrti. Autoři Mogi a spol (15,17) zjistili kompenzatorní zvýšení antiapoptotického proteinu bcl-2 a současně zvýšenou koncentraci solubilního Fas proteinu (apoptózu signalizující receptorová molekula) a 15

16 annexinu v nigrostriatálních dopaminergních neuronech u pacientů s PN. U pacientů s PN byla prokázána mutace HTRA2 genu, jehož produkt se účastní apoptózy. Všechny tyto nálezy podporují hypotézu o účasti apoptózy na patogenezi PN Neuropatologie Mnoho nedávných hypotéz, založených na histopatologických studiích, předpokládá, že u PN nezačíná patologický proces v substantia nigra (SN), jak se původně myslelo. Braak a spol 2004 (2) uvádí 6 stupňů prokázaného morfologického postižení centrální nervové soustavy v průběhu progrese Parkinsonovy nemoci (obrázek 1). Během presymptomatického stádia 1-2 nacházíme Lewyho tělíska v prodloužené míše, pontinním tegmentu a bulbus olfactorius. Ve stadiu 3-4 to je substantia nigra a ostatní jádra šedé hmoty mezencefala a nejprve mírné a posléze četné patologické změny frontálních laloků. V těchto stádiích dochází k manifestaci klinických motorických příznaků nemoci. V konečných stádiích 5-6 dosáhne degenerativní proces neokortexu a nemoc se manifestuje celou svou škálou příznaků. Postižení neokortexu a limbických struktur (amygdala, hipokampus, anteromediální temporální mezokortex) patří mezi významné příčiny kognitivní a intelektové deteriorace u PN (2,18). Také ostatní autoři poukázali na časné nálezy Lewyho tělísek ve spinální míše, sympatickém nervovém systému a autonomních plexech gastrointestinálního systému, jež koreluje s projevy autonomní dysfunkce. (19). Ve světle těchto nových skutečností proto řada autorů přemýšlí nad novou definicí Parkinsonovy nemoci (tabulka 2). Obrázek 1: Progrese patologických změn u Parkinsonovy nemoci (18) 16

17 Tabulka 2: Nová definice Parkinsonovy nemoci dle Sterna a spol (20) 1. fáze Preklinická PN Předpokládá se přítomnost pro PN specifické patologie, doložená molekulárními markery nebo výsledky zobrazovacích metod. Nejsou přítomny klinické příznaky onemocnění. 2. fáze Premotorická fáze PN Přítomnost časných nonmotorických příznaků PN, daných extranigrální patologií. 3. fáze Motorická fáze PN Patologické změny zasahující do substantia nigra, vedoucí k nigrostriatálnímu dopaminovému deficitu, který způsobí klasické motorické příznaky. Následně rozvoj pozdních non-motorických příznaků, způsobených pokračujícícm patologickým procesem. 1. stadium preklinické: specifická parkinsonská patologie podpořena molekulárními a zobrazovacími ukazateli, pacient zůstává klinicky asymptomatický. 2. stadium nemotorické: manifestující se časnými nonmotorickými příznaky souvisejícími s extranigrální patologií. Nejčastěji se vyskytují poruchy čichu, zácpa, poruchy spánku (především porucha chování v REM fázi spánku, tzv. REM behavior disorder ) a deprese. Časná manifestace se předpokládá také u některých jiných autonomních příznaků (např. denervace srdečního sympatiku), úzkosti, poruch zraku, syndromu neklidných nohou, apatie, osobnostních změn (21). 3. stadium motorické: patologie zahrnující substantia nigra vedoucí k deficitu dopaminu a manifestující se klasickými motorickými příznaky nemoci (20). 17

18 2.1.3 Klinické projevy (motorické a nemotorické) Již v roce 1817 ve své stati o obrně třaslavé popsal poprvé James Parkinson klinický syndrom, který nyní nese jeho jméno (22,23). Motorické příznaky Mezi tzv. kardinální tetrádu příznaků patří klidový třes, rigidita, bradykineze a ztráta posturálních reflexů, s typicky asymetrickým počátkem. Odhaduje se, že tyto klasické motorické příznaky se objeví, až po vyčerpání více než 30-50% dopaminergních neuronů, když hladiny dopaminu ve striatu poklesnou pod hladinu normy. Manifestace těchto příznaků je předcházena výskytem četných nemotorických příznaků a tyto mohou předcházet objevení se motorických příznaků řadu let. Třes Typický třes u PN je klidový, asymetrický, končetinový, akrální o frekvenci 4 6 Hz, který ustupuje při volním pohybu, mizí ve spánku. Třes se zvýrazňuje stresem, únavou, akcentuje se pohybem druhostranné končetiny a při chůzi. Je značně specifický pro PN a pokud je přítomen, je diagnóza PN velmi pravděpodobná. Jeho nepřítomnost však PN nevylučuje. Bradykineze Ze všech uvedených příznaků je pro pacienta nejvíce omezují. Bradykineze/ hypokineze na končetinách bývá alespoň zpočátku jednostranná nebo asymetrická s převahou na akrech. K projevům bradykinese patří pomalá, šouravá chůze krátkými krůčky, omezení souhybů horních končetin při chůzi, hypomimie - ztráta faciální exprese, mikrografie zmenšení písma při psaní, hypofonie tichý, šeptavý, monotónní hlas, nebo tachyfémie se zrychlením tempa řeči a sialorrhoea - zvýšený výtok slin z důvodu neschopnosti sliny polykat. V důsledku pohybového omezení a zpomalení má pacient rostoucí obtíže a vyžaduje pomoc při řadě běžných každodenních činností, jako jsou jídlo, hygiena, oblékání. Časem je dokonce neschopen sám se obrátit na lůžku a budí v noci partnera, aby mu pomohl. 18

19 Rigidita obvykle provází hypokinezi, ale oba příznaky nemusejí být vyjádřeny stejně silně. Svalové bolesti a ztuhlost končetin související s rigiditou se mohou objevit již jako počáteční projevy PN. Rigidita postihuje výrazněji axiální svalstvo a flexory, což je podkladem flekčního držení šíje, trupu a končetin. Projevuje se zvýšením klidového napětí a ztuhlostí svalů, které kladou odpor v celém rozsahu aktivního i pasivního pohybu příslušného segmentu (fenomén olověné trubice), zpravidla s hmatnými svalovými náskoky a zárazy v průběhu pasivního pohybu (fenomén ozubeného kola). Rigidita se zvýrazní pohybem druhostranné končetiny (Fromentův manévr). Posturální poruchy Posturální nestabilita vzniká jako důsledek abnormálního fungování nebo úplné absence tzv. posturálních reflexů. K vyšetření se používá tzv. pull test neboli zkouška tahem, kdy je pacient potažen za ramena směrem dozadu, a slouží k posouzení stupně retropulse. Pokud dojde při tomto testu k více než dvěma krokům směrem dozadu nebo chybí-li jakákoliv posturální reakce, jde o známky abnormální posturální odpovědi. Posturální instabilita je u pacientů trpících parkinsonismem nejčastější příčinou pádů a významně přispívá k riziku závažného traumatu skeletu. K posturální instabilitě mohou přispívat i další faktory, mezi něž patří non-motorické parkinsonské symptomy, jako je například ortostatická hypotenze; kromě toho posturální instabilitu zhoršují změny kvality senzorické percepce v seniu spolu se zhoršující se schopností integrovat vizuální, vestibulární a proprioceptivní senzorické aferentní impulsy. K hodnocení progrese motorických symptomů se využívá škála dle Hoehn a Yahra (1) a UPDRS (Unified Parkinson s disease rating scale). Nonmotorické příznaky Recentně se uvádí, že až u 88% pacietnů s PN se vyskytují non-motorické příznaky (NMS) (24). Ovlivňují stupeň postižení a kvalitu života mnohem víc, než příznaky motorické. Na jejich vzniku se podílí jak deficit dopaminu, tak dysfunkce noradrenergní, serotoninergní a cholinergní. Rozvoj nonmotorických příznaků může předcházet rozvoj 19

20 samotného onemocnění až o několik let a tyto pak označujeme jako premotorické. Dosud není patogenetický mechanismus NMS kompletně objasněný. Hyposmie: Hyposmie, neboli snížené vnímání čichu, představuje jednu z nejčastějších příznaků PN (25) Prevalence hyposmie je relativně vysoká, až 80-90% na rozdíl od atypických parkinsonských syndromů, kde se objevuje zřídka. Porucha čichu je jeden z nejcitlivějších diagnostických markerů časného stadia PN. Idiopatická hyposmie u starších jedinců je spojena s 10 % rizikem rozvoje PN. Únava: únavu udává až 50% pacientů s Parkinsonovou nemocí. Nebyla prokázána korelace s motorickými symptomy aproto nepatří mezi dopaminem ovlivnitelný symptom. Taktéž běžně dochází k apatii a ztrátě motivace (26). Bolest: Bolest, ať už neuropatická nebo nociceptivní, je dalším z hlavních symptomů nemotorických příznaků PN. Beiske a spol (27) prokázali u 83% ze 176 pacientů s PN bolesti. Nejčastější typ bolesti jsou muskuloskeletální, udávané až 70 % pacientů, 40% udává dystonické bolesti, 20% radikulární nebo neuropatiecké. Bolest výrazně ovlivňuje kvalitu života pacientů. Poruchy spánku: Poruchy spánku patří mezi další časté nonmotorické symptomy u PN. Prevalence se pohybuje mezi % (28). Zahrnují poruchy usínání, časté buzení, noční křeče, bolestivé dystonie nebo noční motorické symptomy s nemožností se otočit v posteli, motorický neklid, syndrom neklidných nohou (RLS), noční inkontinenci, noční stavy zmatenosti, halucinace a nadměrnou denní spavost. Neurodegenerace narušuje strukturu spánku, což vede k fragmentaci spánku, snížení efektivity spánku a redukci REM fáze spánku. Jako jedna z možných příčin se uvádí motorické symptomy, zejména noční třes, noční akinese, off dystonie nebo periodické pohyby končetin (PLMS). Z dalších možných mechanismů přispívajících k narušení kvality spánku to jsou autonomní dysfunkce a respirační poruchy (29). 20

21 Poruchy REM fáze spánku Poruchy v REM fázi spánku (RBD), jsou definovány jako ztráta svalového tonu s tonickou a fázickou aktivitou v oblasti brady a končetin, asociovaných s trhavými pohyby které se objevují v kontextu snových produkcí. Tyto poruchy úzce souvisí s degenerací jader mozkového kmene. Pomocí PET (značený 18-F-Dopa) nebo DatScanu byla prokázána nigrostriatální presynaptická dysfunkce. Řada studií také upozornila na fakt, že idiopatická RBD může o řadu let předcházet PN, MSA nebo DLB. Schenck a spol popsali na skupině 29 pacientů s RBD rozvoj PN u 39 % pacientů po 4 letech sledování a u 60 % po 7 letém sledování (30). Ve srovnání se zdravými kontrolami byl ve skupině jedinců s idiopatickou RBD prokázán vyšší výskyt poruch čichu, což poskytuje další důkazy, že hyposmie a RBD by mohly být propojeny s časnými fázemi neurodegenerace, jak předpokládá Braak a spol (2). Nadměrná denní spavost Nadměrná denní spavost (EDS) je prokázána u pacientů užívajících dopaminergní agonisty (31). Ve srovnávacích studiích s věkově vázanými kontrolami byla opakovaně prokázána signifikantně vyšší frekvence výskytu EDS u pacientů s PN (33-41 %) oproti (11-19 % kontrol) (32). U pacientů trpících nadměrnou denní spavostí byly prokázány neurodegenerativní změny v locus coeruleus (33). Restless leg syndrom (RLS-syndrom neklidných nohou) a periodické pohyby končetin Je to nepříjemný pocit v nohách, mající tendenci se horšit zejména v klidu, v noci a mizí při pohybu. Prevalence RLS je asi 20% u pacientů s PN oproti 10% v běžné populaci. Neuropsychiatrické příznaky: Deprese a úzkost Deprese a úzkost jsou časté u pacientů v časné fázi Parkinsonovy nemoci. Tyto klinické jednotky se mohou objevit 3-6 let před rozvojem PN, ale taktéž 20 let předem (34). Deprese jsou časté u nemotorického i motorického stadia onemocnění. Prevalence u 21

22 pacientů s PN je 2-3 krát vyšší, než průměrná prevalence depresivních poruch u starších jedinců (35). Mnoho studií udává incidenci přibližně 40-50%. Deprese má vážný dopad na kvalitu života pacientů s PN. Ačkoli se některé z depresivních symptomů mohou objevit při počátku onemocnění, jako reakce na sdělení diagnózy, všeobecná shoda panuje v názoru, že hlavní roli v patologii deprese hrají deficity transmiterů v mezokortikálním monoaminergním systému, zahrnujícím mesokortikolimbickou projekci a serotonergní projekci. Deprese u PN je multifaktoriální s komplexní patofysiologií, zahrnující sníženou aktivitu orbitofrontální oblasti a limbické kortikální oblasti (36). Kognitivní dysfunkce a demence Kognitivní poruchy u PN zahrnují exekutivní dysfunkci, poruchy epizodické paměti, zrakovo-prostorové orientace a verbální fluence. Dle Braaka je patologickým korelátem rozšíření Lewyho tělísek do limbických a kortikálních struktur. Metaanalýza prevalenčních studií demence u PN prokázala, že 31% pacientů s PN splní diagnostická kritéria pro Parkinsonovu nemoc s demencí (PDD) a PDD představuje okolo 4% neurodegenerativních demencí, jejíž prevalence v populaci činí mezi 0.2%-0.5% u jedinců starších 65 let (36,37). Klinicky se PDD projevuje zpomalením psychomotorického tempa, apatií, bradyfrenií, poruchou výbavnosti, poruchou visuospaciálních funkcí, kolísající pozorností, halucinacemi a psychózou. Psychózy Halucinace a psychotické epizody patří mezi nejnáročnější a časté parkinsonské nemotorické symptomy pozdního stadia onemocnění, objevují se v průměru po deseti letech trvání PN. Až u 40 % pacientů s PN se vyskytují zejména zrakové halucinace (38). Mezi spouštěče halucinací a psychotických epizod patří zejména dopaminergní agonisté, levodopa, inhibitory MAO-B, amantadin a anticholinergní preparáty. Psychotická reakce na dopaminergní terapii (zejména dopaminergní agonisty) souvisí s následným rozvojem kognitivní dysfunkce a demence (39). Porucha kontroly impulsů Porucha kontroly impulsů (ICD) jsou charakterizovány jako repetitivní nutkavé chování, které je motivováno vidinou potěšení nebo uspokojení a neschopností odolávat impulzům 22

23 nebo pokušením, které mohou být pro jednotlivce nebo jeho okolí škodlivé (40). Vyskytují se až v pozdějších stádiích onemocnění. U PN se vyskytují gambling, patologické nakupování, punding (nutkavé bezúčelné chování), hypersexualita, patologické přejídání (41). V posledních letech se popisují i kleptománie a impulzivní kuřáctví (42,43). Toto chování je problematické nejen pro pacienta, ale zejména pro pečovatele. U určitého malého procenta pacientů je to dáno terapií dopaminovými agonisty anebo hlubokou mozkovou stimulací. (44). Pokud jsou asociovány s nadužíváním dopaminové terapie, je toto chování vyjádřením homeostatické hédonistické deregulace, nazývané dopaminový deregulační syndrom. Dopaminový dysregulační syndrom: typickým znakem je nadužívání dopaminergní medikace, při níž dochází k rozvoji dyskinetických projevů, neklidu, hypereaktivitě, agresivitě, hypománii, anhedonii a velké podrážděnosti při redukci dávek. Za rizikové faktory jsou považovány začátek onemocnění v mladém věku, impulzivita, anamnéza deprese, závislosti na alkoholu a drogách. (40) Autonomní dysfunkce Autonomní nervový systém (ANS) je u PN postižen časně, dokonce již v premotorické fázi onemocnění, a tak jsou v poslední době poruchy autonomních funkcí u PN intenzivně studovány jako možné markery záchytu nemoci ještě před objevením typických motorických příznaků. V časných fázích jde především o zácpu, potíže s močením, sexuální dysfunkce, a o nedávno zjištěnou sníženou kardiální chronotropní odpověď v průběhu cvičení (45). Další autonomní poruchy se pak objevují s progresí onemocnění. Gastrointestinální příznaky Zácpa: Je definovaná jako stolice o frekvenci nižší než 3x za týden, četné studie prokázaly zvýšenou prevalenci zácpy u pacientů s PN mezi 28% až 61% ve srovnání s kontrolami (46)(47). Podobně jako hyposmie, patří zácpa mezi další z časných příznaků neurodegenerace u PN, přičemž často předchází rozvoji motorických příznaků i o několik 23

24 let. Za příčinu je považována porucha motility střeva s prodloužením tzv. colonic transit time, jejichž patologickým podkladem jsou inkluze alfa-synukleinu v myenterickém plexu a dorsálního motorického jádra vagu a dle Braakovy teorie již v časných stádiích onemocnění (48). Urogenitální dysfunkce Zahrnují erektilní dysfunkce, poruchy ejakulace, močovou urgenci a frekventní mikci, nekompletní vyprazdňování močového měchýře. Podobně jako ortostatická hypotenze patří spíše mezi pozdní příznaky PN. Nejčastější abnormitou u PN je hyperreflexie detrusoru. Poměrně časté jsou poruchy mikce, vyskytují se ve 38-71% případů (49), převažují potíže se shromažďováním moči, jež vede k nykturii, urgentní mikci až k inkontinenci. Urodynamicky je prokázána snížená kapacita močového měchýře a hyperaktivita detrusoru. Sexuální dysfunkce Až 79 % mužů a 75 % žen s PN popisuje poruchy sexuálních funkcí. U mužů jde především o erektilní dysfunkci, potíže s dosažením orgasmu, problémy s ejakulací, snížení libida a ztrátu sexuální apetence. Ženy popisují potíže s dosažením orgasmu, snížení sexuální apetence a libida a poruchu lubrikace. Sexuální dysfunkce u PN je komplexním problémem, na němž se podílí i poruchy motorických funkcí a řady dalších non-motorických funkcí (deprese, bolest, únava, mikční potíže a další) (50). Kardiovaskulární poruchy Ortostatická hypotenze Je definována jako pokles systolického krevního tlaku o 20 mmhg nebo diastolického tlaku o 10 mmhg během 3 minut po vertikalizaci. Pokles tlaku po vertikalizaci může zůstat klinicky asymptomatický, pokud nedojde k cerebrální hypoperfuzi. Je přítomna u % pacientů s PN jako důsledek probíhajícího neurodegenerativního procesu (51). Senard a spol (52) prokázali na studii s 91 pacienty s PN snížení systolického tlaku o více než 20 mmhg u 58% pacientů, u 20% z nich byla 24

25 hypotenze symptomatická a korelovala s dávkou dopaminergní medikace a trváním nemoci. Ve srovnání s MSA je ortostatická hypotenze u PN pozdním příznakem. Novější studie poskytly důkazy, že ortostatická hypotenze se více vyskytuje u pacientů s demencí, než bez demence. Peralta a spol. prokázali ortostatickou hypotenzi u 50 % pacientů s PDD ve srovnání se 7% PN bez demence (53). Tato data vedou k předpokladu o šíření patologického procesu do nekortikálních a limbických struktur a části periferního autonomního systému Diagnostika u Parkinsonovy nemoci Hlavním diagnostickým testem je kompletní neurologické vyšetření a stanovení odpovídavosti na dopaminergní terapii. Diagnóza Parkinsonovy nemoci může být jasná u pacientů s typickým výskytem kardinálních příznaků a excelentní odpovědí na dopaminergní terapii, zejména v časných stádiích onemocnění, ale taktéž může být diferenciální diagnostika náročná, vzhledem k častým překryvným symptomům. Rajput a spol (54) ve své klinicko-patologické studii upozornili na fakt, že iniciální diagnóza po pěti letech trvání onemocnění byla správně v 65 % případů. S používáním standardizovaných klinických kritérií jako je UKPDSBB (UK Parkinson s disease society brain bank kriteria)(55), se signifikantně zlepšila přesnost klinické diagnostiky. Nicméně i tak více než u 10 % pacientů diagnostikovaných za života je diagnóza postmortem překlasifikována. Význam klasických zobrazovacích metod jako je CT a MRI je v klinické praxi u PN zejména v diferenciální diagnostice PN od sekundárních forem parkinonismu. Metody nukleární medicíny - 18 Fluorodopa PET, ioflupane ( 123 I) SPECT (u nás dostupný preparát DaTSCAN) nedokáží odlišit PN od ostatních parkinsonských syndromů Léčebné možnosti Parkinsonovu nemoc i v současné době nelze vyléčit, ale lze dlouhodobě potlačovat a zmírňovat její příznaky. 25

26 Neinvazivní metody Z neinvazivních metod je těžištěm léčby PN farmakoterapie, která je založena na substituci chybějícího dopaminu a kompenzaci sekundární mediátorové dysbalance. Současná farmakoterapie mění klinický obraz onemocnění tak, že na jedné straně potlačuje příznaky nemoci, ale na druhé zase sama může způsobovat nežádoucí příznaky, jako pozdní hybné komplikace a psychické komplikace. S postupnou progresí onemocnění je nutné stálé navyšování dávek medikace, což zvyšuje výskyt nežádoucích účinků. Uvádí se, že po 5 letech terapie L-DOPA trpí % pacientů pozdními komplikacemi souvisejícími s terapií. Dochází ke snížení efektivity dopaminergní medikace a zužování terapeutického okna. K omezení výskytu pozdních komplikací navozených L-DOPA je nutné její přesné dávkování a optimální kombinace s jinými preparáty. V pozdním stadiu nemoci přichází na řadu kontinuální podávání buď apomorfinu, nejsilnějšího dopaminergního agonisty s krátkodobým účinkem, subkutánně za pomoci infuzní pumpy nebo Duodopy (L-dopy v podobě gelu) podávané cestou perkutánní endoskopické gastrostomie PEG) přímo do duodena, taktéž za použití pumpy. U obou těchto preparátů jsou však přísná indikační kritéria, které je nutno v zájmu pacienta a s očekáváním efektu striktně dodržovat. Nedílnou součástí péče jsou i rehabilitační metody, zejména cvičení a pohybová reedukace, psychoterapie pacientů i pečovatelů, podpora sdružení nemocných s PN s cílem zvýšit kvalitu života pacientů s tímto nevyléčitelným onemocněním. Invazivní metody Hluboká mozková stimulace (DBS) je stereotaktická technika umožňující přesné zasažení struktur v hloubce mozku. Nejvíce se využívá stimulace subtalamického jádra, trvalým zavedením elektrody oboustranně, pomocí níž lze významně snížit a potlačit parkinsonské příznaky a pomoci tak redukovat antiparkinsonskou medikaci. Indikační kritéria: Klinicky jistá diagnóza PN Trvání onemocnění nejméně 3 roky Fluktuace hybnosti nezvladatelné již medikací 26

27 Zachovaná odpověd na L-Dopa Intaktní kognitivní funkce 2.2. Atypické Parkinsonské syndromy Mezi atypické parkinsonské syndromy řadíme progresivní supranukleární paralýzu (PSP), kortikobazální degeneraci (CBD), multisystémovou atrofii (MSA) a demenci s Lewyho tělísky (DLB) a Guamský a gaudelopský parkinsonský syndrom. Odděleně od těchto sporadických neurodegenerativních onemocnění byly popsány variety ostatních heredodegenerativních nemocí jako je frontotemporální demence (FTD), Alzheimerova demence (AD) a Perryho syndrom. Navzdory desetiletím výzkumu je patofyziologie atypických parkinsonských syndromů stále neznámá. Omezené jsou taktéž terapeutické možnosti a diferenciální diagnostika v časných stádiích onemocnění Progresivní supranukleární paralýza (PSP) V roce 1964 Steele, Richardson a Olszewski zavedli termín progresivní supranukleární paralýza, heterogenní degenerace postihující mozkový kmen, bazální ganglia a mozeček s parézou vertikálního pohledu, pseudobulbární obrnou, šíjovou dystonií a demencí (56). Ve své práci popsali 9 pacientů s touto nemocí, u sedmi z nich prokázali neuropatologické změny se ztrátou buněk, gliózou a neurofibrilárními klubky v bazálních gangliích, mozkovém kmeni a mozečku. Začátek nemoci sestával z vágních změn osobnosti, problémů s řečí, se zrakem, nejistou chůzí. O 20 let později publikovalo mnoho autorů velké klinické studie pacientů s PSP a byla vyvinuta diagnostická kritéria ke zlepšení přesnosti klinické diagnostiky. Zobrazovací studie se zaměřily na vodítka, která by diferencovala PSP od ostatních parkinsonských syndromů. Navzdory pokroku, popis Steela a kolegů neztratil nic na své originalitě. Incidence onemocnění roste s věkem a postihuje muže častěji než ženy. Nebyly prokázány rizikové faktory, objasňující rozvoj onemocnění jako je kouření, nadužívání alkoholu, historie traumatu hlavy nebo expozice toxickým vlivům. Nicméně shluk příznaků, velice podobných PSP, byl popsán ve vysoké 27

28 frekvenci na ostrově Guadelope a tyto příznaky byly spojovány s konzumací bylinného čaje a ovoce obsahující neurotoxické alkaloidy (3,57). PSP, stejně jako CBD, Pickova choroba, FTD s tau mutací a AD patří mezi tauopatie. Je to progredientní onemocnění kdy mezi začátkem symptomů a upoutáním na kolečkové křeslo je průměrně 5 let. Onemocnění obvykle začíná mezi 50 a 70 lety věku. Nejčastěji uváděný symptom na počátku onemocnění je porucha rovnováhy s pády, následovaná kognitivními, bulbárními a zrakovými poruchami. Onemocnění je jednoduše rozpoznáno, pokud jsou vyjádřeny všechny příznaky (tabulka 3). Navzdory mnoha podobnostem parkinsonských syndromů, je patologická topografie přece jen odlišná. PSP postihuje mezencefalon, subthalamus, pallidum, nucleus dentatus a frontální lalok (58). Tabulka 3: Klinická diagnostická kritéria PSP (59) 1. Možná ( possible ) progresivní supranukleární paralýza Všechny 3 příznaky: Postupně progredující onemocnění Začátek ve věku 40 a více Nepřítomnost známek jiné příčiny poruchy A některý z následujících: Obrna vertikálního konjugovaného pohledu Zpomalené vertikální sakkády a významná posturální instabilita s pády během 1. roku průběhu nemoci 2. Pravděpodobná ( probable ) progresivní supranukleární paralýza Všech 5 příznaků: Postupně progredující onemocnění Začátek ve věku 40 a více Nepřítomnost známek jiné příčiny poruchy Obrna vertikálního konjugovaného pohledu Zpomalené vertikální sakkády a významná posturální instabilita s pády během 1 roku průběhu nemoci Vylučující kritéria pro diagnózu progresivní supranukleární paralýzy: Recentní encefalitida Alien limb syndrom, kortikální somatosenzorické příznaky nebo temporoparietální atrofie Psychóza bez vztahu k dopaminergní léčbě Významné cerebelární příznaky 28

29 Významná (nevysvětlená) dysautonomie Těžké asymetrické příznaky parkinsonismu Relevantní strukturální abnormita bazálních ganglií v zobrazení Whippleova nemoc při PCR vyšetření likvoru Diagnostika je založena na anamnéze, klinickém vyšetření a zobrazovacích metodách. Četné studie se snaží zlepšit diagnostku pomocí zobrazovacích technik a pomocí biomarkerů v likvoru. Na konvenčním MRI (cmri) je u PSP dobře známým rysem atrofie středního mozku, jež byla publikována v mnoha neuropatologických a neurozobrazovacích studiích. Adachi a spol. nalezli atrofii středního mozku u 4 z pěti pacientů s PSP (s parkinsonským syndromem a vertikální parézou pohledu). Tato atrofie byla charakterizována konkavitou laterální hrany tegmenta mezencefala a nazvali ji morning glory sign protože tvarem připomínala obrázek svlačce (obrázek 3) (60). Obrázek 3: Morning glory sign (Grambalová a spol. 2010) Poslední studie dokazují na dvoudimensionálních planimetrických měřeních mozkového kmene odlišení PSP od ostatních parkinsonských syndromů v průběhu života. Oba a spol. vyšetřili pacienty s PN, PSP a MSA s relativně dlouhým trváním onemocnění a měřili objem středního mozku na sagitálním řezu (MRI) u 21 pacientů s diagnózou PSP, u 23 pacientů s diagnózou PN, u 25 pacientů s diagnózou MSA-P a u 31 29

30 kontrol. Prokázali, že průměrná area středního mozku u PSP je výrazně menší než u ostatních sekundárních parkinsonských syndromů a zdravých kontrol. Tím oddělili PSP od ostatních sekundárních parkinsonských syndromů. Kombinace s relativně morfologicky zachovalým pontem a těžkou atrofií středního mezencefala u PSP (Obrázek 4 a 5) vedla ke specifickému nálezu, jež autoři nazvali standing penguin silhouette sign, nebo hummingbird sign (v závislosti na fantazii hodnotitele) (61,62), jež reprezentují fokální atrofii rostrodorzální části tegmenta a tecta mezencefala, kde je soustředěno centrum pro vertikální pohyby očí. Obrázek 4 a 5: Humming bird/penguin sign (Grambalová a spol 2010) Obrázek 5 (Grambalová a spol. 2010) 30

31 Massey a spol (63) vyšetřili 48 pacientů (PSP=22, MSA=13, PN=7, CBS=6 a kontroly 9). Radiologická diagnóza byla ve shodě s klinickou v 16/22 pacientů s PSP. Více specifické prokázali morning glory sign ale jen s 50% senzitivitou a humming bird sign shledali jen u 68.4% což je v kontrastu publikovaných studií (64,65). Ve shodě s autory Mori et al (66) je vyšší senzitivita humming bird sign dána vyšší spolehlivostí sagitálního zobrazení oproti axiálním skenům. Funkční zobrazování (presynaptické vychytávání), zejména PET, 18 F-DOPA a DAT (SPECT) se využívají k detekci parkinsonských syndromů, ale mají nízkou specificitu pro rozlišení od PN. Při užití 18 FDG PET je hypometabolismus glukósy popisován v bazálních gangliích, mozkovém kmeni a čelním laloku a částečně v předním cingulárním kortexu (67 69). V současné době není možno pomocí vyšetření likvoru stanovit biomarkery PSP. Hladina celkového tau proteinu u PSP je stejná jako u kontrolní skupiny, signifikantní zvýšení nacházíme u CBD. Novější studie ukazují jiný vzor proteolytického fragmentu tau u PSP ve srovnání s AD, FTD, PN a CBD (70). Z elektrofyziologických metod se používají zejména elektrookulogram, metoda užitečná pro diferenciální diagnostiku očních poruch u parkinsonských syndromů, založená na záznamu očních pohybů z povrchových elektrod uložených v oblastech kolem očí. U PSP se popisují pomalé oční pohyby (71). Karson et al (72) byli přesvědčeni, že rychlost mrkání může být vyjádřením hladiny dopaminu. Napočítali, že klidová rychlost mrkání u zdravých kontrol je zhruba 24 mrknutí za minutu a zjistili signifikantní snížení u pacientů s PN a zejména PSP. Blink reflex je nejčastěji užívaný a známý také jako reflex m. orbicularis oculi, kdy je generována oboustranná odpověď po unilaterální stimulaci n.supraorbitalis a právě proto je možno jednoduše odlišit aferentní či eferentní poruchu. Křivka excitability blink reflexu může být měřena pomocí párové stimulace, v těchto stuiích se počítá velikost reakce na testovací stimul jako funkce podmíněného stimulu odpovídající stejnou intenzitou. U PSP je popisována zvýšená excitabilita blink reflexu (nedostatečná inhibice) Podmíněný a testovací stimul jsou od sebe odděleny ms. Pacienti s PN mají rychlou obnovu R2 excitabilní odpovědi a normální obnovu R1(73). Tato kombinace abnormalit lze přičíst k abnormálnímu zvýšení excitability interneuronů mozkového kmene přepojujících R2 odpověď v trigeminofaciální projekci. Stejný pokles inhibice je znám u pacientů s různými parkinsonskými syndromy, pacienty s dystonií a jeví 31

32 se tak užitečnou metodou k diferenciální diagnostice parkinsonských syndromů (74). Somatosenzorické stimuly n. trigeminus mohou generovat motorickou odpověď n. facialis. Odpověď z n. facialis byla snímána v m. mentalis a m. orbicularis oculi u pacientů s MSA, PN, PSP a CBD. Pacienti s PSP neměli odpověď z m. orbicularis oculi (z m. mentalis se nelišila od ostatních parkinsonských syndromů). Toto zjištění dokládá dysfunkci pohyblivosti očních víček u těchto pacientů (74). U pacientů s PSP jsou popisovány abnormity v autogenním Ib inhibičním okruhu (75). U PSP je snížená nebo úplně chybí úleková reakce, což je reflexní odpověď na nečekaný stimulus (nejčastěji na hlasitý podnět), generovaná v mozkovém kmeni (abnormálně prodloužená u PN) (76). V současnosti i přes zlepšující se diagnostiku nemáme dostupnou efektivní terapii, která by mohla zpozdit nebo zastavit progresi onemocnění Multisystémová atrofie Multisystémová atrofie je sporadické, rychle progredientní neurodegenerativní onemocnění charakteristické kombinací parkinsonského syndromu, mozečkového syndromu a autonomní dysfunkcí, s chudou odpovědí na L-Dopa. Zahrnuje onemocnění dříve známá jako Shy-Dragerův syndrom, olivopontocerebelární atrofie a striatonigrální degeneraci. MSA se může manifestovat hlavně parkinsonskou symptomatikou, pak se označuje MSA- P anebo mozečkovou symptomatikou, pak označujeme jako MSA-C. Patologicky se MSA vyznačuje nálezem oligodenrogliálních cytoplasmatických inkluzí obsahujících patologickou konformaci alfa-synukleinu a tím se spolu s PN a DLB řadí mezi synukleinopatie. Incidence se pohybuje kolem 3 na ročně u populace starší 50 let. Průměrná doba přežití od stanovení diagnózy se pohybuje od 7 do 9 let. Gesser a spol (77) uvedli anamnestickou studii na 50 pacientech z osmi míst Evropy, kde prokázali u 58 % MSA-P a u 42 % MSA-C. Oproti tomu v Japonské populaci je větší výskyt MSA-C a to až v 83 % oproti 17 % MSA-P na skupině o 142 pacientech ze 4 center (78). 32

33 Klinická diagnostika je definována kritérii prvně publikovanými v roce 1998 a podpořena vývojem standardizované škály UMSARS v roce 2004 (79). Pokroky v klinickém výzkumu, jež vedly k revizi diagnostických kritérií v roce 2008, zahrnují poprvé zobrazovací metody. Tabulka 4: Klinická diagnostická kritéria multisystémové atrofie. (80) 1. Kritéria pro diagnózu pravděpodobné MSA Sporadické, progredující onemocnění se začátkem 30 let, začátek onemocnění je charakterizován: Autonomní selhání zahrnující močovou inkontinenci s erektilní dysfunkcí (u mužů) nebo ortostatické snížení krevního tlaku po 3 minutách stoje nejméně o 30mm Hg systolického a 15mm Hg diastolického Parkinsonismus (bradykinesa s rigiditou, tremorem nebo posturální nestabilitou) NEBO Mozečkový syndrom (ataxie chůze s mozečkovou dysartrií nebo ataxií končetin či nystagmem) 2. Kritéria pro diagnózu možné MSA Sporadické, progredující onemocnění se začátkem 30 let, začátek onemocnění je charakterizován Parkinsonismus (bradykinesa s rigiditou, tremorem nebo posturální nestabilitou) NEBO Mozečkový syndrom (ataxie chůze s mozečkovou dysartrií nebo ataxií končetin či nystagmem) Minimálně jeden příznak svědčící pro autonomní dysfunkci (urgentní mikce, frekventní mikce, neúplné vyprázdnění močového měchýře, erektilní dysfunkce u mužů nebo ortostatická hypotenze, která nesplňuje hodnoty 3. Další příznaky možné MSA Možná MSA-P nebo MSA-C Hyperreflexie s pozitivitou pyramidových jevů Stridor Možná MSA-P Rychle progredující parkinsonismus Špatná odpověď na L-DOPA Posturální nestabilit a s rozvojem do 3 let od začátku onemocnění Mozečkový syndrom Dysfagie s rozvojem do 5 let od začátku onemocnění Atrofie na MR putamen, střední mozečkový pedunkulus, pons nebo mozeček Hypometabolismus FDG-SPECT putamen, mozkový kmen, mozeček 33

34 Možná MSA-C Parkinsonismus (bradykinesa, rigidita) Atrofie na MR putamen, střední mozečkový pedunkulus, pons Hypometabolismus FDG-SPECT v putamen Presynaptická nigrostriatální dopaminergní denervace na SPECT nebo PET 4. Známky podporující red flags a nepodporující diagnózu MSA Podporující znaky Orofaciální dystonie Antecollis Camptocormie Kontraktury HDKK Inspirační vzdechy Těžká dysfonie Těžká dysartrie Nově vzniklé nebo zhoršené chrápání Patologický smích nebo pláč Studené ruce a nohy Myoklonické záškuby, posturální/akční třes Nepodporující znaky Klasický pill-rolling třes Klinicky signifikantní neuropatie Halucinace nenavozené medikací Začátek onemocnění 75 let Rodinná anamnéza ataxie nebo parkinsonismu Demence (podle DSM-IV) Postižení bílé hmoty svědčící pro RS 34

35 V diagnostice MSA se uplatňují také MRI metody. Abnormality basálních ganglií a mozkového kmene se mohou objevovat již v časných stádiích. U MSA typu P jsou v literatuře popisovány změny putamen, středního mozečkového pedunkulu, pontu a mozečku a dále hyperintenzní změny dorsolaterální hranice putamen a putaminální hypointensity na T 2 vážených sekvencích tzv. putaminal rim sign. U MSA typu C je to taktéž již zmíněná atrofie putamen, středního mozečkového pedunkulu nebo pontu, ale také tzv. křížové hyperintenzní změny v pontu na T2 vážených skenech - tzv. hot-cross-bun sign (velikonoční jidášky) viz obrázek 6. Obrázek 6: Hot cross bun sign Vysokou senzitivitu ale nízkou specificitu mají zejména Putaminal rim sign a hot cross bun sign pro výskyt i u subtypů SCA. Brooks et al 2009 (81); Grambalova et al (82). Skupina japonských autorů sledovala 43-letého pacienta s dysartrií, ataxií a parkinsonským syndromem, jež byl posléze diagnostikován jako MSA-C a zemřel ve 49 letech na pneumonii. Postmortálně vyšetřili MRI, kde na T 2 -vážených sekvencích popsali hot cross bun sign a v téže lokalitě udělali histologický řez, kde popsali ztrátu neuronů a myelinizovaných vláken na bázi pontu a dále gliózu v retikulární formaci, pontocerebelárních vláknech mezi lemniscus medialis a pyramidovou dráhou a v křížících se pontocerebelárních vláknech (83). Nicoletti a spol. měřili šíři středního mozečkového pedunklu na T 1 -vážených sekvencích u 16 pacientů s MSA a 26 pacientů s IPD, 35