SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 15 mg (ve formě rosuvastatinum calcicum).

Transkript

1 sp.zn. sukls21882/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Starcrest 5 mg potahované tablety Starcrest 10 mg potahované tablety Starcrest 15 mg potahované tablety Starcrest 20 mg potahované tablety Starcrest 40 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 5 mg (ve formě rosuvastatinum calcicum). Pomocná látka se známým účinkem: Jedna 5 mg tableta obsahuje 93,1 mg monohydrátu laktózy a 0,12 mg sójového lecithinu. Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 10 mg (ve formě rosuvastatinum calcicum). Pomocná látka se známým účinkem: Jedna 10 mg tableta obsahuje 57,3 mg monohydrátu laktózy a 0,08 mg sójového lecithinu. Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 15 mg (ve formě rosuvastatinum calcicum). Pomocná látka se známým účinkem: Jedna 15 mg tableta obsahuje 86,0 mg monohydrátu laktózy a 0,12 mg sójového lecithinu. Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 20 mg (ve formě rosuvastatinum calcicum). Pomocná látka se známým účinkem: Jedna 20 mg tableta obsahuje 114,6 mg monohydrátu laktózy a 0,16 mg sójového lecithinu. Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 40 mg (ve formě rosuvastatinum calcicum). Pomocná látka se známým účinkem: Jedna 40 mg tableta obsahuje 229,2 mg monohydrátu laktózy a 0,32 mg sójového lecithinu. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Starcrest 5 mg potahované tablety: Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým R9UN 5 na jedné straně a s půlicí rýhou na druhé straně. Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety. 1/19

2 Starcrest 10 mg potahované tablety Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým R9UN 10 na jedné straně a s půlicí rýhou na druhé straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. Starcrest 15 mg potahované tablety Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým R9UN 15 na jedné straně a s půlicí rýhou na druhé straně. Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety. Starcrest 20 mg potahované tablety Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým R9UN 20 na jedné straně a s půlicí rýhou na druhé straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. Starcrest 40 mg potahované tablety Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým R9UN 40 na jedné straně a s půlicí rýhou na druhé straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba hypercholesterolemie Dospělí, dospívající a děti od 10 let s primární hypercholesterolemií (typ IIa) kromě heterozygotní familiární hypercholesterolemie nebo smíšenou dyslipidemií (typ IIb) jako doplněk k dietním opatřením v případech, kdy odpověď na samotnou dietu a jinou nefarmakologickou léčbu (např. cvičení, snížení tělesné hmotnosti) není uspokojivá. Léčba homozygotní familiární hypercholesterolemie jako doplněk diety nebo v kombinaci s jinou hypolipidemickou léčbou (např. LDL aferézou), nebo samostatně, pokud se tyto nedoporučují. Prevence kardiovaskulárních příhod Prevence závažných kardiovaskulárních příhod u pacientů, kteří mají vysoké odhadované riziko první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk ke korekci jiných rizikových faktorů. 4.2 Dávkování a způsob podání Před zahájením léčby přípravkem Starcrest je třeba pacienta nastavit na standardní hypolipidemickou dietu, která by měla pokračovat i v průběhu farmakologické léčby. Dávkování přípravku je individuální v závislosti na cíli léčby a odpovědi pacienta na léčbu v souladu s platnými směrnicemi pro léčbu. Dávkování: 2/19

3 Léčba hypercholesterolemie Doporučená počáteční dávka je 5 nebo 10 mg jednou denně u pacientů, kteří ještě statiny neužívali a u pacientů, kteří přecházejí z jiného inhibitoru HMG-CoA reduktázy. Počáteční dávka se má zvolit na základě hladiny cholesterolu pacienta a budoucího kardiovaskulárního rizika a rizika možných nežádoucích účinků (viz níže). V případě potřeby je možné dávku po 4 týdnech podávání zvýšit na další dávkovací hladinu (viz bod 5.1). Vzhledem ke zvyšující se četnosti hlášení nežádoucích účinků v souvislosti s podáváním dávky 40 mg ve srovnání s nižšími dávkami (viz bod 4.8), titrace dávky až na 40 mg přichází v úvahu pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolemií s vysokým kardiovaskulárním rizikem (zejména familiární hypercholesterolemií), u kterých nebylo při podávání dávky 20 mg dosaženo cíle jejich léčby a u kterých bude prováděno pravidelné sledování (viz bod 4.4). V případě, že se přechází na dávku 40 mg, doporučuje se kontrola u specialisty. Prevence kardiovaskulárních příhod Ve studii hodnotící snížení kardiovaskulárního rizika byla podávána dávka 20 mg denně (viz bod 5.1). Pediatrická populace Pediatrické použití přípravku by mělo být vyhrazeno pouze specialistům. Děti a dospívající ve věku 10 až 17 let (chlapci podle Tannera II a vyšší; dívky alespoň 1 rok po první menstruaci) U dětí a dospívajících je obvyklá počáteční dávka 5 mg denně. Obvyklé rozmezí dávek je 5-20 mg jednou denně. Titrace dávky by se měla provádět podle individuální odpovědi a snášenlivosti pediatrických pacientů, jak se doporučuje v pediatrických léčebných doporučeních (viz bod 4.4). Před zahájením léčby rosuvastatinem by děti a dospívající měli dodržovat standardní cholesterol snižující dietu; tato dieta by měla pokračovat i v průběhu léčby rosuvastatinem. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 20 mg nebyla v této populaci studována. Tableta 40 mg není vhodná k použití u pediatrických pacientů. Děti mladší než 10 let Zkušenosti u dětí mladších než 10 let jsou omezeny na malý počet dětí (ve věku 8 až 10 let) s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Z tohoto důvodu se nedoporučuje podávat Starcrest dětem mladším než 10 let. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti U pacientů starších než 70 let je doporučená počáteční dávka 5 mg (viz bod 4.4). Dávkování přípravku není třeba dále upravovat s ohledem na věk. Pacienti s renální insuficiencí U pacientů s mírným poškozením ledvin není třeba upravovat dávkování. U pacientů se středně závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) je doporučená počáteční dávka 5 mg. Dávka 40 mg je u pacientů se středně závažným poškozením ledvin kontraindikována. U pacientů s těžkým poškozením ledvin je podávání přípravku kontraindikováno pro všechny dávky (viz bod 4.3 a bod 5.2). 3/19

4 Pacienti s poruchou funkce jater U pacientů s Child-Pugh skóre 7 a méně nebylo zaznamenáno žádné zvýšení systémové expozice rosuvastatinu. Toto zvýšení však bylo pozorováno u pacientů s Child-Pugh skóre 8 a 9 (viz bod 5.2). U těchto pacientů je třeba posoudit funkci ledvin (viz bod 4.4). Nejsou zkušenosti s podáváním rosuvastatinu pacientům s Child-Pugh skóre vyšším než 9. Rosuvastatin je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3). Rasa U asijských pacientů byla pozorována zvýšená systémová expozice (viz bod 4.3, bod 4.4 a bod 5.2). Doporučovaná počáteční dávka u těchto pacientů je 5 mg. Dávka 40 mg je kontraindikována u pacientů asijského původu. Genetické polymorfismy Je známo, že specifické typy genetických polymorfismů mohou vést ke zvýšené expozici rosuvastatinu (viz bod 5.2). U pacientů, u kterých je známo, že mají takové specifické typy polymorfismů, se doporučuje nižší denní dávka přípravku Starcrest. Pacienti s predispozicí k myopatii Doporučovaná počáteční dávka u pacientů s predispozicí k myopatii je 5 mg (viz bod 4.4). Dávka 40 mg je u některých z těchto pacientů kontraindikována (viz bod 4.3). Souběžná léčba Rosuvastatin je substrátem různých transportních proteinů (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie (včetně rabdomyolýzy) se zvyšuje, když je Starcrest podáván současně s některými léčivými přípravky, které mohou zvýšit plazmatickou koncentraci rosuvastatinu díky interakci s těmito transportními proteiny (např. cyklosporin a některé inhibitory proteázy včetně kombinací ritonaviru s atazanavirem, lopinavirem a/nebo tipranavirem, viz body 4.4 a 4.5). Pokud je to možné, měly by se zvážit alternativní léky, a je-li to nutné, dočasně přerušit Starcrest v terapii. V situacích, kdy je současné podávání těchto léčivých přípravků s přípravkem Starcrest nevyhnutelné, by měly být pečlivě zváženy přínosy a rizika souběžné léčby a úpravy dávkování Starcrestu (viz bod 4.5). Způsob podání: Rosuvastatin je určen k perorálnímu podání. Tento léčivý přípravek lze podávat kdykoliv během dne s jídlem nebo bez něj. 4.3 Kontraindikace Rosuvastatin je kontraindikován u pacientů: - s přecitlivělostí na léčivou látku nebo na jakoukoliv z pomocných látek uvedených v bodě s přecitlivělostí na sójový lecithin. - s aktivním onemocněním jater včetně nevysvětlitelného a perzistujícího zvýšení sérových transamináz a jakéhokoliv zvýšení sérových transamináz překračujícího 3násobek horní hranice normy (HHN). - se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu menší než 30 ml/min). - s myopatií. - současně léčených cyklosporinem. - během těhotenství a kojení a u žen v plodném věku, které neužívají odpovídající antikoncepci. 4/19

5 Dávka 40 mg je kontraindikována u pacientů s predisponujícími faktory pro myopatii/rabdomyolýzu. Mezi tyto faktory patří: - Středně těžká porucha ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) - Hypotyreóza - Osobní nebo rodinná anamnéza dědičných svalových poruch - Předcházející anamnéza svalové toxicity u jiného inhibitoru HMG-CoA reduktázy nebo fibrátu - Nadužívání alkoholu - Situace, kdy může dojít ke zvýšení plazmatických hladin. - Pacienti asijského původu - Souběžné podávání fibrátů (viz body 4.4, 4.5 a 5.2) 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Účinky na ledviny Proteinurie detekovaná pomocí testovacího proužku a která je většinou tubulárního původu, byla pozorována u pacientů léčených vyššími dávkami rosuvastatinu, zejména dávkou 40 mg, a byla ve většině případů přechodná nebo intermitentní. Bylo prokázáno, že proteinurie není prediktivní pro akutní nebo progresivní onemocnění ledvin (viz bod 4.8). Hlášený výskyt závažných renálních příhod při použití po uvedení na trh je vyšší při použití dávky 40 mg. Hodnocení funkce ledvin by se mělo zvážit během rutinních kontrol pacientů léčených dávkou 40 mg. Účinky na skeletální svalovinu Účinky na skeletální svalovinu, například myalgie, myopatie a vzácně rabdomyolýza, byly hlášené u pacientů léčených rosuvastatinem se všemi dávkami a zejména s dávkami > 20 mg. Velmi vzácné případy rabdomyolýzy byly hlášené při použití ezetimibu v kombinaci s inhibitory HMG-CoA reduktázy. Nelze vyloučit farmakodynamickou interakci (viz bod 4.5) a je třeba dávat pozor na jejich kombinované použití. Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je hlášený výskyt rabdomyolýzy související s rosuvastatinem během použití po uvedení na trh vyšší u dávky 40 mg. Měření kreatinkinázy Kreatinkináza (CK) se nemá měřit po namáhavém cvičení nebo v přítomnosti pravděpodobné alternativní příčiny zvýšení CK, která může narušovat interpretaci výsledku. Pokud jsou hladiny CK významně zvýšené na začátku (> 5x HHN), je třeba během 5 7 dnů provést konfirmační test. Pokud opakovaný test potvrzuje výchozí CK > 5x HHN, nemá se léčba zahajovat. Před léčbou Rosuvastatin, podobně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, se má předepisovat s opatrností u pacientů s predisponujícími faktory pro myopatii/rabdomyolýzu. Mezi tyto faktory patří: - Porucha funkce ledvin - Hypotyreóza - Osobní nebo rodinná anamnéza hereditárních svalových poruch - Předcházející anamnéza svalové toxicity u jiného inhibitoru HMG-CoA reduktázy nebo fibrátu - Nadužívání alkoholu 5/19

6 - Věk > 70 let - Situace, kdy může dojít ke zvýšení plazmatických hladin (viz body 4.2, 4.5 a 5.2). - Souběžné podávání fibrátů U takových pacientů je třeba riziko léčby zvážit vzhledem k možnému přínosu a doporučuje se klinické monitorování. Pokud jsou hladiny CK významně zvýšené na začátku (> 5x HHN), nemá se léčba začínat. Během léčby Pacienty je třeba požádat o to, aby okamžitě nahlásili nevysvětlitelné svalové bolesti, slabost nebo křeče, zejména pokud jsou spojené s malátností nebo horečkou. U těchto pacientů je třeba změřit hladiny CK. Léčbu je třeba ukončit, pokud jsou hladiny CK významně zvýšené (> 5x HHN) nebo pokud jsou svalové příznaky závažné a způsobují denní potíže (dokonce i když jsou hladiny CK 5x HHN). Pokud příznaky ustoupí a hladiny CK se vrátí k normě, potom je třeba zvážit opětovné podávání rosuvastatinu nebo alternativního inhibitoru HMG-CoA reduktázy v nejnižší dávce s důkladným monitorováním. Rutinní monitorování hladin CK u asymptomatických pacientů není nezbytné. Velmi vzácně byly hlášeny případy imunitní nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu léčby statiny, včetně rosuvastatinu, nebo po ní. IMNM je klinicky charakterizované slabostí proximálního svalstva a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvávají navzdory přerušení léčby statiny. V klinických studiích se nevyskytly známky zvýšených nežádoucích účinků na skeletální svalovinu u malého počtu pacientů, kteří dostávali rosuvastatin a souběžnou léčbu. Zvýšení incidence myozitidy a myopatie však bylo pozorováno u pacientů, kteří dostávali jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy spolu s deriváty fibrové kyseliny včetně gemfibrozilu, s cyklosporinem, nikotinovou kyselinou, azolovými antimykotiky, inhibitory proteáz a makrolidovými antibiotiky. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, pokud se podává spolu s některými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Proto se nedoporučuje kombinace rosuvastatinu a gemfibrozilu. Přínos z dalších změn hladin lipidů při kombinovaném použití rosuvastatinu s fibráty nebo niacinem je třeba důkladně zvážit proti potenciálním rizikům takových kombinací. Dávka 40 mg je kontraindikována při souběžném použití fibrátu. (viz bod 4.5 a bod 4.8). Rosuvastatin se nesmí podávat pacientům s akutním závažným stavem naznačujícím myopatii nebo predisponujícímu k vývoji renálního selhání sekundárně v důsledku rabdomyolýzy (např. sepse, hypotenze, velká operace, trauma, těžká metabolická, endokrinní a elektrolytová porucha nebo nekontrolované křeče). Účinky na játra Podobně jaké jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy by se měl rosuvastatin používat s opatrností u pacientů, kteří užívají nadměrná množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze onemocnění jater. Doporučuje se, aby byly před a 3 měsíce po zahájení léčby provedeny testy funkce jater. Podávání rosuvastatinu se má ukončit nebo se má dávka snížit, pokud je hladina sérových transamináz vyšší než 3násobek horní hranice normy. Hlášený výskyt závažných jaterních příhod (tvořených zejména zvýšenými jaterními transaminázami) při použití po uvedení na trh je vyšší při dávce 40 mg. U pacientů se sekundární hypercholesterolemií způsobenou hypotyreózou nebo nefrotickým syndromem má být před zahájením léčby rosuvastatinem vyléčena základní choroba. 6/19

7 Rasa Farmakokinetické studie ukazují zvýšení expozice asijských subjektů ve srovnání s kavkazskými (viz bod 4.2, bod 4.3 a bod 5.2). Inhibitory proteázy Zvýšená systémová expozice rosuvastatinu byla pozorována u pacientů užívajících rosuvastatin současně s různými inhibitory proteázy v kombinaci s ritonavirem. Pozornost by měla být věnována jak prospěchu snižování hladiny lipidů pomocí přípravku Starcrest u pacientů s HIV léčených inhibitory proteázy, tak potenciálu pro zvýšení plazmatické koncentrace rosuvastatinu při zahájení a titraci dávky přípravku Starcrest u pacientů léčených inhibitory proteázy. Souběžné užívání s některými inhibitory proteázy se nedoporučuje, pokud se dávka přípravku Starcrest neupraví. (viz body 4.2 a 4.5). Intolerance laktózy Pacienti se vzácnými hereditárními problémy intolerance galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorbcí, by neměli tento lék užívat. Sójový lecithin Potah tablety přípravku Starcrest obsahuje sójový lecithin, který by mohl být zdrojem sójové bílkoviny, a proto by neměl být užíván pacienty alergickými na sóju nebo burské oříšky vzhledem k riziku hypersenzitivních reakcí. Intersticiální plicní choroba Ve výjimečných případech byla u některých statinů hlášena intersticiální plicní choroba, zejména při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únava, pokles hmotnosti a horečka). Pokud je podezření, že u pacienta došlo k rozvoji intersticiální plicní choroby, je třeba ukončit léčbu statiny. Diabetes mellitus Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů, s rizikem vzniku diabetu, mohoui vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m 2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními. Ve studii JUPITER byla hlášena celková frekvence výskytu diabetu mellitu 2,8 % u pacientů léčených rosuvastatinem a 2,3 % u pacientů léčených placebem, většinou u pacientů mající hodnoty glykemie nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l. Pediatrická populace Hodnocení lineárního růstu (výška), hmotnosti, BMI (indexu tělesné hmotnosti) a sekundárních charakteristik sexuálního zrání pomocí Tannerova stagingového systému u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let užívajících rosuvastatin je omezeno na jeden rok. Po 52 týdnech hodnocené léčby nebyl zjištěn žádný vliv na růst, hmotnost, BMI nebo sexuální zrání (viz bod 5.1). Zkušenosti z klinických studií u dětí a dospívajících jsou omezené a dlouhodobé účinky rosuvastatinu (> 1 rok) na pubertu nejsou známé. 7/19

8 V klinické studii u dětí a dospívajících, kteří dostávali rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo pozorováno zvýšení CK > 10 x HHN a svalové příznaky po cvičení nebo zvýšení fyzické aktivity častěji ve srovnání s pozorováním v klinických studiích u dospělých (viz bod 4.8). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Vliv současně podávaných léčivých přípravků na rosuvastatin Inhibitory transportních bílkovin Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny, včetně transportéru jaterního vychytávání OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Současné podávání přípravku Starcrest s léčivými přípravky, které jsou inhibitory těchto transportních proteinů, může vést ke zvýšení plazmatické koncentrace rosuvastatinu a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4, a 4.5, tabulka 1). Cyklosporin Během souběžné léčby rosuvastatinem a cyklosporinem, byly hodnoty AUC rosuvastatinu v průměru 7krát vyšší než hodnoty pozorované u zdravých dobrovolníků (viz tabulka 1). Rosuvastatin je kontraindikován u pacientů, kteří současně užívají cyklosporin (viz bod 4.3). Souběžné podávání neovlivnilo plazmatické koncentrace cyklosporinu. Inhibitory proteázy I když není přesný mechanismus interakce znám, souběžné použití inhibitoru proteázy může výrazně zvyšovat expozici rosuvastatinu (viz tabulka 1). Například ve farmakokinetické studii bylo souběžné podávání 10 mg rosuvastatinu a kombinovaného produktu dvou inhibitorů proteázy (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) u zdravých dobrovolníků spojeno s cca trojnásobným a sedminásobným zvýšením AUC resp. C max rosuvastatinu. Současné užívání rosuvastatinu a některých kombinací inhibitorů proteázy může být uváženo po pečlivém zvážení úprav dávky rosuvastatinu na základě předpokládaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4, a 4.5, tabulka 1). Gemfibrozil a jiné přípravky snižující hladinu tuků Souběžné použití rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo k 2násobnému zvýšení C max rosuvastatinu a AUC (viz bod 4.4). Na základě údajů ze specifických interakčních studií se neočekává žádná farmakokineticky relevantní interakce s fenofibrátem, může se však objevit interakce farmakodynamická. Gemfibrozil, fenofibrát, jiné fibráty a dávky niacinu (nikotinová kyselina) snižující hladinu lipidů (> nebo rovno 1 g/den) zvyšují riziko myopatie, pokud se podávají souběžně s inhibitory HMG-CoA reduktázy, pravděpodobně v důsledku toho, že mohou způsobit myopatii při samostatném podání. Dávka 40 mg je kontraindikována při souběžném použití fibrátu (viz bod 4.3 a bod 4.4). Tito pacienti by také měli začít s užíváním dávky 5 mg. Ezetimib Souběžné použití 10 mg rosuvastatinu a 10 mg ezetimibu vedlo k 1,2násobnému zvýšení AUC rosuvastinu u pacientů s hypercholesterolemií (Tabulka 1). Farmakodynamickou interakci ve smyslu nežádoucích účinků mezi rosuvastatinem a ezetimibem není možné vyloučit (viz bod 4.4). 8/19

9 Antacida Souběžné podávání rosuvastatinu s antacidovou suspenzí obsahující aluminium a magnesium hydroxid vedlo ke snížení plazmatické koncentrace rosuvastatinu asi na 50 %. Tento účinek byl snížený, pokud bylo antacidum podáváno 2 hodiny po rosuvastatinu. Klinický význam této interakce nebyl stanoven. Erythromycin Souběžné použití rosuvastatinu a erythromycinu vedlo k 20% poklesu AUC (0-t) a 30% poklesu C max rosuvastatinu. Tato interakce může být způsobená zvýšením motility trávicího traktu způsobené erytromycinem. Enzymy cytochromu P450 Výsledky ze studií in vitro a in vivo ukazují, že rosuvastatin není inhibitor ani induktor izoenzymů cytochromu P450. Rosuvastatin je dále slabý substrát pro tyto izoenzymy. Proto se lékové interakce s cytochromem P450 zprostředkovaném metabolismu neočekávají. Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní interakce mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4 Interakce vyžadující úpravy dávky rosuvastatinu (viz také tabulka 1) Je-li nutné podávat současně Starcrest s jinými léčivými přípravky, o kterých je známo, že zvýšují expozici rosuvastatinu, dávky přípravku Starcrest mají být upraveny. Začněte s 5 mg jednou denně, pokud je očekávaný nárůst expozice (AUC) přibližně 2násobný nebo vyšší. Maximální denní dávka by měla být upravena tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu nepřekročila 40 mg denní dávky přípravku Starcrest bez interakce léčivých přípravků, např. 20mg dávku přípravku Starcrest s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a 10mg dávku přípravku Starcrest s kombinací atazanavir/ritonavir (3,1násobné zvýšení). Tabulka 1 Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC; v pořadí podle klesající velikosti) z publikovaných klinických studií. Dávkovací režim interagujícího léčiva Dávkovací režim rosuvastatinu Změna AUC* rosuvastatinu Cyklosporin 75 mg BID až 200 mg BID, 6 měsíců Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 dnů Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 dnů 10 mg OD, 10 dnů 7,1krát 10 mg, jedna dávka 3,1krát 20 mg OD, 7 dnů 2,1krát Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dnů 80 mg, jedna dávka 1,9krát Eltrombopag 75 mg OD, 10 dnů 10 mg, jedna dávka 1,6krát Darunavir 600 mg/ritonavir 10 mg OD, 7 dnů 1,5krát 9/19

10 100 mg BID, 7 dnů Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 dnů 10 mg, jedna dávka 1,4krát Dronedaron 400 mg BID Není k dispozici 1,4krát Itrakonazol 200 mg OD, 5 dnů 10 mg, jedna dávka 1,4krát ** Ezetimib 10 mg OD, 14 dnů 10 mg, OD, 14 dnů 1,2krát ** Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 dnů 10 mg, jedna dávka Aleglitazar 0,3 mg, 7 dnů 40 mg, 7 dnů Silymarin 140 mg TID, 5 dnů 10 mg, jedna dávka Fenofibrát 67 mg TID, 7 dnů 10 mg, 7 dnů Rifampicin 450 mg OD, 7 dnů 20 mg, jedna dávka Ketokonazol 200 mg BID, 7 dnů 80 mg, jedna dávka Flukonazol 200 mg OD, 11 dnů 80 mg, jedna dávka Erythromycin 500 mg QID, 7 dnů 80 mg, jedna dávka 28 % Baikalin 50 mg TID, 14 dnů 20 mg, jedna dávka 47 % * Údaje uváděné jako xkrát změny představují jednoduchý poměr mezi současným podáním s jiným lékem a rosuvastatinem samotným. Údaje uvedené jako % změny představují % rozdílu k rosuvastatinu samotnému. Zvýšení je označeno jako " ", beze změny " ", snížení jako " ". ** Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje nejvýznamnější poměr OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát denně Vliv rosuvastatinu na současně podávané léčivé přípravky Antagonisté vitamínu K 10/19

11 Podobně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby nebo zvýšení dávky rosuvastatinu u pacientů léčených souběžně antagonisty vitamínu K (např. warfarin nebo jiné kumarinové antikoagulanty) vést ke zvýšení protrombinového času (INR). Ukončení nebo snížení dávky rosuvastatinu může vést ke snížení INR. V takových situacích je vhodné odpovídající monitorování INR. Perorální antikoncepce/hormonální substituční terapie (HRT) Souběžné použití rosuvastatinu a perorální antikoncepce vedlo ke zvýšení AUC ethinylestradiolu a norgestrelu o 26 % resp. 34 %. Takové zvýšení plazmatické hladiny je třeba zvážit při volbě dávek perorální antikoncepce. Nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje u subjektů, které užívají souběžně rosuvastatin a HRT a proto není možné vyloučit podobný účinek. Kombinace však byla rozsáhle používána u žen v klinických studiích a byla dobře tolerována. Další léčivé přípravky Na základě údajů ze specifických interakčních studií se neočekává žádná klinicky relevantní interakce s digoxinem. Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah vzájemného působení v dětské populaci není znám. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Rosuvastatin je kontraindikován v těhotenství a při kojení. Ženy v reprodukčním věku musí používat odpovídající antikoncepční metody. Vzhledem k tomu, že jsou cholesterol a další produkty biosyntézy cholesterolu nezbytné pro vývoj plodu, potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy převyšuje přínos léčby během těhotenství. Studie na zvířatech poskytují omezené důkazy týkající se reprodukční toxicity (viz bod 5.3). Pokud pacientka otěhotní během používání tohoto přípravku, je třeba léčbu okamžitě ukončit. Rosuvastatin je vylučován do mléka potkanů. Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se vylučování do mléka u člověka. (viz bod 4.3) 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly provedeny žádné studie zabývající se účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Nicméně na základě jeho farmakodynamických vlastností je nepravděpodobné, že by rosuvastatin tuto schopnost narušoval. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je třeba zohlednit, že se během léčby mohou objevit závratě. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky, které byly pozorovány u rosuvastatinu, jsou obecně mírné a přechodné. V kontrolovaných klinických studiích bylo méně než 4 % pacientů léčených rosuvastatinem vyřazeno v důsledku nežádoucích účinků. 11/19

12 Tabulkový přehled nežádoucích účinků Na základě údajů z klinických studií a rozsáhlých postmarketingových zkušeností následující tabulka uvádí profil nežádoucích účinků pro rosuvastatin. Nežádoucí účinky uvedené níže jsou klasifikovány podle frekvence výskytu a třídy orgánových systémů (SOC). Frekvence nežádoucích účinků jsou seřazeny dle následující konvence: časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/ až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) není známo (nelze odhadnout z dostupných údajů). Tabulka 2 Nežádoucí účinky na základě údajů z klinických studií a postmarketingových zkušeností MedDRA SOC Frekvence Nežádoucí účinek Poruchy krve a lymfatického Vzácné Trombocytopenie systému Poruchy imunitního systému Vzácné Reakce z přecitlivělosti včetně angioedému Endokrinní poruchy Časté Diabetes mellitus 1 Psychiatrické poruchy Není známo Deprese Poruchy nervového systému Časté Bolesti hlavy, závratě Velmi vzácné Polyneuropatie, ztráta paměti Není známo Poruchy spánku (včetně nespavosti a nočních můr) Respirační, hrudní a mediastinální Není známo Kašel, dyspnoe poruchy Gastrointestinální poruchy Časté Zácpa, nevolnost, bolesti břicha Vzácné Není známo Pankreatitida Průjem Poruchy jater a žlučových cest Vzácné Zvýšené jaterní transaminázy Velmi vzácné Žloutenka, hepatitida Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté Pruritus, vyrážka a kopřivka Není známo Stevens-Johnsonův syndrom 12/19

13 Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté Vzácné Velmi vzácné Myalgie Myopatie (vč. myozitidy) a rabdomyolýza Artralgie Není známo Imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie Poruchy ledvin a močových cest Velmi vzácné Hematurie Poruchy reprodukčního systému a Velmi vzácné Gynekomastie prsu Celkové poruchy a reakce v místě Časté Astenie aplikace Není známo Edém 1.Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti a absenci rizikových faktorů (glukóza nalačno 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m 2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze) Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy má incidence nežádoucích lékových reakcí tendenci být závislá na dávce. Renální účinky Proteinurie, detekovaná pomocí testovacího proužku a převážně tubulárního původu, byla pozorována u pacientů léčených rosuvastatinem. Změny přítomnosti proteinu v moči od úplné absence nebo stopy až k ++ nebo více byly pozorovány u < 1 % pacientů v určitém časovém období během léčby 10 a 20 mg a u asi 3 % pacientů léčených dávkou 40 mg. Malé zvýšení posunu od absence nebo stopy po + bylo pozorováno u dávky 20 mg. Ve většině případů se proteinurie snižuje nebo mizí spontánně při pokračující léčbě. Analýza údajů z klinických studií a zkušeností po uvedení na trh dosud neidentifikovala příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutní nebo progresivní chorobou ledvin. Hematurie byla pozorována u pacientů, kteří byli léčeni rosuvastatinem a údaje z klinických studií ukazují, že je incidence nízká. Účinky na kosterní svaly Účinky na kosterní svaly, například myalgie, myopatie (vč. myozitidy) a vzácně rabdomyolýza s a bez akutního renálního selhání byly hlášeny u pacientů léčených rosuvastatinem u všech dávek a zejména u dávek > 20 mg. Zvýšení hladin CK související s dávkou bylo pozorováno u pacientů, kteří užívali rosuvastatin. Ve většině případů jde o zvýšení mírné, asymptomatické a přechodné. Pokud jsou hladiny CK zvýšené (> 5x HHN), je třeba léčbu ukončit (viz bod 4.4). Účinky na játra Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy bylo pozorováno zvýšení transamináz u malého počtu pacientů, kteří užívali rosuvastatin. Ve většině případů jde o zvýšení mírné, asymptomatické a přechodné. 13/19

14 Následující nežádoucí účinky byly pozorovány u některých statinů: - Sexuální dysfunkce - Výjimečné případy intersticiální plicní choroby, zejména při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4). - Poruchy šlach, někdy komplikované rupturou. Hlášené počty případů rabdomyolýzy, závažné renální příhody a závažné jaterní příhody (tvořené zejména zvýšením jaterních transamináz) jsou vyšší při dávce 40 mg. Pediatrická populace Zvýšení kreatinkinázy > 10x HHN a svalové příznaky po cvičení nebo zvýšení fyzické aktivity bylo pozorováno častěji v 52týdenní klinické studii u dětí a dospívajících ve srovnání s dospělými (viz bod 4.4). Z dalšího hlediska byl bezpečnostní profil rosuvastatinu podobný u dětí a dospívajících ve srovnání s dospělými. 4.9 Předávkování Neexistuje žádná specifická léčba v případě předávkování. V případě předávkování by měl být pacient léčen symptomaticky a měla by se podle potřeby zahájit podpůrná opatření. Funkce jater a hladiny CK by se měly monitorovat. Není pravděpodobné, že by měla hemodialýza nějaký přínos. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Přípravky modifikující lipidy; inhibitory HMG-CoA reduktázy ATC kód: C10A A07 Mechanismus účinku Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, což je enzym limitující rychlost, který konvertuje 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzym A na mevalonát, což je prekurzor cholesterolu. Primární místo účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán pro snížení hladiny cholesterolu. Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk a zvyšuje vychytávání a katabolismus LDL a inhibuje jaterní syntézu VLDL, a tím snižuje celkový počet částic VLDL a LDL. Farmakodynamické účinky Rosuvastatin snižuje zvýšenou hladinu LDL cholesterolu, celkového cholesterolu a triglyceridů a zvyšuje HDL cholesterol. Také snižuje ApoB, non-hdl-c, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje ApoA-I (viz tabulka 3). Rosuvastatin také snižuje poměry LDL-C/HDL-C, celkové C/HDL-C a non-hdl-c/hdl-c a ApoB/ApoA-I. 14/19

15 Tabulka 3: Na dávce závislá odpověď u pacientů s primární hypercholesterolemií (typ IIa a IIb) (upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty) Dávka N LDL-C Celkový HDL-C TG Non ApoB ApoA-I cholester ol HDL-C Placebo * * Interpolováno z údajů pro 5, 10, 20 a 40 mg Terapeutický účinek je dosažen během 1 týdne po zahájení léčby a 90 % maximální odpovědi je dosaženo za 2 týdny. Maximální odpověď je obvykle dosažena do 4 týdnů a poté je udržována. Klinická účinnost Rosuvastatin je účinný u dospělých s hypercholesterolemií s nebo bez hypertriglyceridemie, bez ohledu na rasu, pohlaví nebo věk a u zvláštních populací jako jsou diabetici nebo pacienti s familiární hypercholesterolemií. Z hromadných údajů z fáze III bylo prokázáno, že je rosuvastatin účinný při léčbě většiny pacientů s hypercholesterolemií typu IIa a IIb (průměrná výchozí hladina LDL-C asi 4,8 mmol/l) vhledem k uznaným cílovým pokynům European Atherosclerosis Society (EAS, 1998). Asi 80 % pacientů léčených 10 mg dosáhlo cílů EAS pro hladiny LDL-C (< 3 mmol/l). V nezaslepené studii v rámci titrace vhodné dávky přípravku bylo hodnoceno 42 pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií s ohledem na odpověď na rosuvastatin v dávce mg. V celkové populaci byl průměrný pokles LDL-C 22%. V klinických studiích s omezeným počtem pacientů vykazoval rosuvastatin aditivní účinnost při snižování triglyceridů, pokud se používal v kombinaci s fenofibrátem a při zvyšování HDL-C, pokud se použil v kombinaci s niacinem (viz bod 4.4). V multicentrické dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii (METEOR) bylo 984 pacientů ve věku 45 a 70 let a s nízkým rizikem ischemické choroby srdeční (definované Framinghamovým rizikem < 10 % nad 10 let) s průměrným LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale se subklinickou aterosklerózou (detekovanou pomocí Carotid Intima Media Thickness) randomizováno pro 40 mg rosuvastatinu jednou denně nebo placebo po dobu 2 roky. Rosuvastatin významně zpomaloval rychlost progrese maximální CIMT pro 12 míst v a. carotis ve srovnání s placebem o -0,0145 mm/rok (95% interval spolehlivosti -0,0196, -0,093, p < 0,0001). Změna od výchozí úrovně byla -0,0014 mm/rok (- 0,12 %/rok (nesignifikantní)) pro rosuvastatin ve srovnání s progresí +0,0131 mm/rok (1,12 %/rok (p < 0,0001)) pro placebo. Dosud nebyla prokázána žádná korelace mezi poklesem CIMT a snížením rizika kardiovaskulárních příhod. Studovaná populace ve studii METEOR má nízké riziko pro ischemickou chorobu srdeční a nepředstavuje cílovou populaci rosuvastatinu v dávce 40 mg. Dávka 15/19

16 40 mg by se měla předepisovat pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolemií při vysokém kardiovaskulárním riziku (viz bod 4.2). Ve studii JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) byl hodnocen účinek rosuvastatinu na vznik závažných aterosklerotických kardiovaskulárních příhod u mužů ( 50 let) a žen ( 60 let). Účastníci studie byli randomizovaně přiděleni do skupiny užívající placebo (n = 8901) nebo rosuvastatin 20 mg jednou denně (n = 8901) a byli sledováni průměrně 2 roky. Koncentrace LDL cholesterolu byla snížená o 45 % (p < 0,001) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání se skupinou s placebem. V analýze post-hoc v podskupině subjektů s vysokým rizikem s výchozím rizikovým skóre Framingham > 20 % (1558 subjektů) bylo významné snížení v kombinovaném koncovém parametru zahrnujícím kardiovaskulární smrt, mrtvici a infarkt myokardu (p = 0,028) při léčbě rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Snížení absolutního rizika četnosti u dané příhody na pacientoroků bylo 8,8. Celková mortalita byla v této skupině s vysokým rizikem nezměněná (p = 0,193). V analýze post-hoc v podskupině subjektů s vysokým rizikem (9302 subjektů celkem) s výchozím rizikem SCORE 5% (extrapolované pro zařazení subjektů starších 65 let) došlo k signifikantnímu snížení v kombinovaném cílového parametru zahrnujícím kardiovaskulární smrt, mrtvici a infarkt myokardu (p = 0,0003) při léčbě rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Snížení absolutního rizika četnosti u dané příhody bylo 5,1 na pacientoroků. Celková mortalita byla v této skupině s vysokým rizikem nezměněná (p = 0,076). Ve studii JUPITER bylo 6,6 % subjektů s rosuvastatinem a 6,2 % subjektů s placebem, kteří ukončili používání hodnocené léčby v důsledku nežádoucích účinků. Nejčastější nežádoucí účinky, které vedly k ukončení léčby, byly: myalgie (0,3 % rosuvastatin, 0,2 % placebo), bolesti břicha (0,03 % rosuvastatin, 0,02 % placebo) a vyrážka (0,02 % rosuvastatin, 0,03 % placebo). Nejčastější nežádoucí účinky s výskytem vyšším nebo rovným placebu byly močová infekce (8,7 % rosuvastatin, 8,6 % placebo), nazofaryngitida (7,6 % rosuvastatin, 7,2 % placebo), bolesti zad (7,6 % rosuvastatin, 6,9 % placebo) a myalgie (7,6 % rosuvastatin, 6,6 % placebo). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Maximální plazmatické koncentrace rosuvastatinu jsou dosahovány asi za 5 hodin po perorálním podání. Absolutní biologická dostupnost je asi 20 %. Distribuce Rosuvastatin je rozsáhle vychytáván v játrech, která jsou primárním místem syntézy cholesterolu a clearance LDL-C. Distribuční objem rosuvastatinu je asi 134 litrů. Asi 90 % rosuvastatinu je navázáno na plazmatické proteiny, zejména na albumin. Biotransformace Rosuvastatin podléhá omezenému metabolismu (asi 10%). Studie metabolismu in vitro využívající lidské hepatocyty ukazují, že rosuvastatin je slabý substrát pro metabolismus založený na cytochromu P /19

17 CYP2C9 byl hlavním zapojeným isoenzymem a 2C19, 3A4 a 2D6 jsou zapojené v menším rozsahu. Hlavní identifikované metabolity jsou N-desmethyl a laktonové metabolity. N-desmethyl metabolit je asi o 50 % méně aktivní než rosuvastatin, zatímco laktonová forma je považována za klinicky neaktivní. Rosuvastatin se podílí více než z 90 % na aktivitě cirkulujícího inhibitoru HMG-CoA reduktázy. Eliminace Asi 90 % dávky rosuvastatinu je vylučováno nezměněné ve stolici (tvořeno vstřebanými a nevstřebanými účinnými látkami) a zbývající část je vylučována v moči. Asi 5 % je vylučováno nezměněno v moči. Poločas eliminace z plazmy je asi 19 hodin. Poločas eliminace se nezvyšuje při vyšších dávkách. Geometrický průměr plazmatické clearance je asi 50 litrů/hodinu (variační koeficient 21,7 %). Podobně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy zahrnuje jaterní vychytávání rosuvastatinu membránový transportér OATP-C. Tento transportér je důležitý v jaterní eliminaci rosuvastatinu. Linearita Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v souladu s dávkou. Po vícedenních dávkách nejsou přítomny žádné změny ve farmakokinetických parametrech. Zvláštní populace Věk a pohlaví Nevyskytl se žádný klinicky relevantní účinek věku nebo pohlaví na farmakokinetiku rosuvastatinu. Rasa Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a C max u asijských subjektů (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s kavkazskou populací; Asiati a Indové vykazují přibližně 1,3násobné zvýšení střední AUC a C max. Analýza populační farmakokinetiky neukázala klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi bělošskou populací a černošskou populací. Renální insuficience Ve studii subjektů s různými stupni poruchy funkce ledvin, neměla mírná a střední porucha ledvin vliv na plazmatickou koncentraci rosuvastatinu nebo N-desmethyl metabolitu. Subjekty s těžkou poruchou (CrCl < 30 ml/min) měli 3násobné zvýšení plazmatické koncentrace a 9násobné zvýšení koncentrace N- desmethyl metabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Plazmatická koncentrace ustáleného stavu rosuvastatinu u subjektů podstupujících hemodialýzu byla asi o 50 % větší ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Jaterní insuficience Ve studii se subjekty s různým stupněm jaterního poškození se nevyskytly žádné důkazy zvýšené expozice rosuvastatinu u subjektů se skóre Child-Pugh 7 nebo nižším. Nicméně dva subjekty se skóre Child-Pugh 8 a 9 vykázaly zvýšení systémové expozice minimálně dvojnásobné ve srovnání se subjekty s nižšími skóre Child-Pugh. Nejsou žádné zkušenosti se subjekty se skóre Child-Pugh více než 9. Genetické polymorfismy Dispozice inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnuje OATP1B1 a BCRP transportní proteiny. U pacientů s SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP) genetických polymorfismů existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Jednotlivé polymorfismy SLCO1B1 c.521cc a ABCG2 c.421aa jsou spojeny s vyšší expozicí rosuvastatinu (AUC) v porovnání s SLCO1B1 c.521tt nebo 17/19

18 ABCG2 c.421cc genotypů. Tato specifická genotypizace není součástí běžné klinické praxe, ale pro pacienty, u kterých je známo, že mají tyto typy polymorfismů, se doporučuje nižší denní dávka přípravku Starcrest. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje založené na konvenčních studiích bezpečnosti ve farmakologii, genotoxicitě a karcinogenním potenciálu neodhalila pro člověka zvláštní nebezpečí. Specifické testy účinků na herg nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly v klinických studiích zaznamenány, ale které se vyskytly v pokusech na zvířatech po expozici podobné úrovni klinické expozice, byly následující: Ve studiích toxicity opakované dávky byly pozorovány histopatologické změny jater, které byly pravděpodobně důsledkem farmakologického účinku rosuvastatinu u myší, potkanů a v menší míře spojené s účinky na žlučník u psů, ale ne u opic. Dále byla pozorována testikulární toxicita u opic a psů při vyšších dávkách. Reprodukční toxicita byla zjevná u potkanů a byla charakterizována sníženou velikostí vrhu, sníženou hmotností vrhu a sníženým přežitím mláďat a byla pozorována při toxických dávkách pro matku, kdy byla systémová expozice několikrát vyšší než úroveň terapeutické expozice. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety Monohydrát laktózy Mikrokrystalická celulóza Hydrogenfosforečnan vápenatý Krospovidon Magnesium-stearát Potah tablety Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E171) Mastek Sójový lecithin Xanthanová klovatina 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 24 měsíců 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání 18/19

19 Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a velikost balení OPA/Al/PVC:Al blistrové balení Starcrest 5 mg: 7, 10, 28 a 30 tablet Starcrest 10 mg: 7, 10, 28 a 30 tablet Starcrest 15 mg: 7, 10, 28 a 30 tablet Starcrest 20 mg: 7, 10, 28 a 30 tablet Starcrest 40 mg: 7, 10, 28 a 30 tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Alvogen IPCo S.ár.l. 5, Rue Heienhaff L-1736, Senningerberg Lucembursko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Starcrest 5 mg potahované tablety: Starcrest 10 mg potahované tablety: Starcrest 15 mg potahované tablety: Starcrest 20 mg potahované tablety: Starcrest 40 mg potahované tablety: 31/463/12-C 31/464/12-C 31/465/12-C 31/466/12-C 31/467/12-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /19