P1/P2. Testování pevných lékových forem: Rozpadavost, oděr a pevnost tablet. Laboratoř oboru Výroba léčiv (N111049) Návod. Ing.

Transkript

1 Laboratoř oboru Výroba léčiv (N111049) Návod P1/P2 Testování pevných lékových forem: Rozpadavost, oděr a pevnost tablet Vedoucí práce: Umístění práce: Ing. Tereza Školáková S27

2 OBSAH 1. Úvod Úkoly Postup laboratorní práce Příprava tabletoviny Přímé lisování Oděr tablet Rozpadavost tablet Pevnost tablet Náležitosti protokolu Literatura... 7

3 1. ÚVOD Tablety patří mezi nejběžnější lékové formy. Jedná se o tuhé, mechanicky pevné, pórovité a tvarově určité výlisky, které jsou vyrobené z tzv. tabletoviny (práškovité nebo granulované léčivé a pomocné látky). Tablety rovněž musí splňovat řadu požadovaných jakostních kritérií, jako je např. definovaná doba rozpadu, oděr, pevnost či hmotnostní nebo obsahová stejnoměrnost. 1, 2 Základním procesem výroby tablet je lisování, při kterém se volně nasypané práškovité částice látek zhušťují působením tlaku do pevného výlisku určitého tvaru. Tabletovinu lze připravit smísením léčivých a pomocných látek (tzv. přímým lisováním), při kterém tedy odpadá pracná výroba granulátu, nebo granulátu s extragranulárními pomocnými látkami (rozvolňovadla, kluzné látky). Jen velmi zřídka se vyskytují léčiva, která se vyznačují tak dobrou lisovatelností, že je lze formovat bez pomocných přísad do tablet. Bez excipientů nelze rovněž dosáhnout ani požadovaných vlastností tablet, jako je např. rozpadavost a rozpouštění. 2 Náplní této práce proto bude výběr vhodných pomocných látek na základě zkoušek farmaceutické technologie. 1

4 2. ÚKOLY 1. Před laboratorní úlohou je třeba se seznámit s některými kapitolami z Českého lékopisu 2009 (Zkouška rozpadavosti tablet a tobolek, Hmotnostní stejnoměrnost pevných jednodávkových lékových forem, Oděr neobalených tablet a Pevnost tablet) Ze tří formulací o daném složení připravte minimálně 29 tablet o hmotnosti 500 mg. Diskutujte rozdíly v lisovatelnosti jednotlivých tabletovin a ověřte, zda 20 náhodně vybraných tablet splňuje požadavek na hmotnostní stejnoměrnost pevných jednodávkových lékových forem. 3. Z každé formulace vyberte 13 tablet a proveďte zkoušku oděru neobalených tablet. Diskutujte oděruvzdornost tablet připravených z různých formulací. 4. Z každé formulace vyberte 6 tablet a proveďte zkoušku rozpadavosti tablet. Diskutujte rozdíly v rozpadavosti tablet připravených z různých formulací s ohledem na rozpustnost excipientu. 5. Z každé formulace vyberte 10 tablet a proveďte zkoušku pevnosti tablet. Diskutujte rozdíly v pevnosti tablet připravených z odlišných formulací. 6. Na základě výše uvedených zkoušek vyberte nejvhodnější lékovou formulaci a váš výběr zdůvodněte. Rovněž diskutujte vlastnosti použitých excipientů. 1 Český lékopis 2009 je k dispozici v Národní technické knihovně. Pro laboratorní práci je potřeba 1. díl. Případně je možné si vypůjčit kopie daných kapitol od Ing. Školákové (místnost AS25c) či Ing. Vondroušové (místnost AS58). 2

5 3. POSTUP LABORATORNÍ PRÁCE 3.1 Příprava tabletoviny Tabletoviny o různém složení připravte homogenizací níže uvedených složek. Množství jednotlivých složek vypočtěte tak, aby bylo možné připravit minimálně 29 tablet. Vypočítané navážky si poznamenejte. Formulace A: Paracetamol 2 : Avicel : Stearan hořečnatý v poměru (1 : 24 : 0,25) Formulace B: Paracetamol: Laktóza: Stearan hořečnatý v poměru (1 : 24 : 0,25) Formulace C: Paracetamol: Laktóza: Avicel : Stearan hořečnatý v poměru (1 : 20 : 4 : 0,25) Jednotlivé složky navažujte postupně do plastového kelímku, poté směs předmíchejte lžičkou, kelímek uzavřete a vložte do mísiče Turbula, mísení provádějte při rychlosti 40 otáček za minutu po dobu 8 minut. 2 V této práci je paracetamol použit pouze jako modelová látka simulující léčivou látku s dobrou rozpustností. Paracetamol se pro přímé lisování nepoužívá, jelikož zahrnutí excipientů do lékové formy, které by přímé lisování umožnilo, by vedlo k vytváření tablet o nepřípustné velikosti. 3

6 3.2 Přímé lisování Lisování tablet provádějte pomocí hydraulického lisu Specac a příslušenství pro přípravu tablet (Obrázek 1). Obrázek 1: Hydraulický lis Specac a příslušenství k výrobě tablet 1. Do navažovací lodičky navažte požadované množství tabletoviny. 2. Spodním uzávěrem uzavřete matrici a převeďte do ní naváženou tabletovinu. Zbytky tabletoviny zachycené na povrchu matrice převeďte dovnitř opatrným sklepáním. 3. Dovnitř matrice vsuňte razidlo, matrici uchopte za spodní uzávěr a po otevření skla pohybem vzhůru vložte doprostřed hydraulického lisu. 4. Hlavní šroub lisu přitiskněte na razidlo otáčením horního kohoutu. 5. Uzavřete kohout pro uvolnění tlaku (na pravé straně lisu) jeho otočením ve směru CLOSE. 6. Vlastní lisování proveďte pumpováním páky ve směru dopředu dozadu na pravé straně lisu. Na ukazateli vynaložené síly sledujte pohyb ručičky a na základě jejího poklesu a počtu nutných pohybů hodnoťte lisovatelnost tabletoviny. Rozdíly mezi jednotlivými formulacemi diskutujte. 7. Lisování ukončete ve chvíli, kdy ručička dosáhne lisovací síly odpovídající působení 1 tuny. 4

7 8. Otevřete kohout pro uvolnění tlaku (na pravé straně lisu) jeho otočením ve směru RELEASE. 9. Matrici vyndejte uchopením za spodní uzávěr, spodní uzávěr nahraďte hliníkovým kolečkem a zatlačením na razidlo vysuňte tabletu. Pokud není vysunutí tablety tímto způsobem možné, vložte doprostřed lisu hliníkové kolečko, na něho umístěte matrici s razidlem a na razidlo zatlačte působením hlavního šroubu. 10. Jednotlivé tablety zvažte a u každé formulace diskutujte, zda vyhovují požadavku na hmotnostní stejnoměrnost. Vypočítejte proto průměrnou hmotnost tablety a relativní odchylku jednotlivých tablet od tohoto průměru. 3.3 Oděr tablet 1. Z každé formulace vyberte alespoň 13 tablet, zbavte je prachu tlakovým vzduchem, zvažte a vložte do přístroje pro stanovení oděru. 2. Po 100 otáčkách bubínku tablety vyjměte, zbavte je prachu a znovu zvažte. 3. Vypočítejte relativní úbytek hmotnosti tablet a zhodnoťte, zda vyhovují požadavku na lékopisnou zkoušku Oděr neobalených tablet. Rozdíly mezi jednotlivými formulacemi diskutujte. 3.4 Rozpadavost tablet 1. Z každé formulace vyberte 6 tablet a jednotlivě je vložte do trubic závěsného zařízení na košíčky. Na tablety dále vložte disky. 2. Jako médium použijte degasovanou vodu, kterou nechte temperovat na teplotu 37 ± 0,5 C. 3. Po dosažení požadované teploty média spusťte test a pozorujte průběh rozpadu tablet. 4. Časy rozpadů jednotlivých tablet si poznamenejte a výsledek měření uveďte jako průměr z jednotlivých časů. Dále uveďte směrodatnou odchylku sledované veličiny. 5

8 3.5 Pevnost tablet 1. Z každé formulace vyberte 10 tablet. 2. Pomocí přístroje postupně změřte rozměry (průměr a tloušťku) tablety a dále sílu potřebnou k jejímu rozdrcení. Tableta musí být vložena doprostřed mezi čelisti tak, aby byla drcena ve směru kolmém ke směru, ve kterém byla lisována. Všechny údaje si poznamenejte. 3. Rozdrcenou tabletu odstraňte a čelisti přístroje pečlivě očistěte. 4. Postupně takto změřte všech 10 tablet. 5. Naměřené výsledky vyjádřete v průměrné, minimální a maximální hodnotě naměřené síly vždy v jednotkách Newton. 6. Na sílu potřebnou k rozdrcení tablety má vliv i její velikost, pro korekci tohoto faktoru je proto používána pevnost v tlaku T S. Pro každou tabletu tedy vypočítejte hodnotu T S dle Rovnice 1 a dále určete relativní směrodatnou odchylku měření. T S = 2F, (Rovnice 1) πdv kde F je síla potřebná k rozdrcení tablety, d je průměr tablety a v je její výška. 7. Rozdíly mezi jednotlivými formulacemi diskutujte. 4. NÁLEŽITOSTI PROTOKOLU 1. Stručný úvod a cíle práce, postup práce, (vzorový protokol je k dispozici na stránkách ústavu). 2. Navážky jednotlivých složek lékových formulací. 3. Hmotnosti jednotlivých tablet a diskuzi k hmotnostní stejnoměrnosti dávkových jednotek. 4. Všechny měřené veličiny jednotlivých zkoušek a diskuzi rozdílů mezi jednotlivými formulacemi. 6

9 5. Příklady výpočtů. 6. Popis vizuálního průběhu všech zkoušek. 7. Výběr vhodného excipientu na základě provedených zkoušek a vizuálního pozorování. 8. Návrh na vylepšení lékové formulace či rozšíření preformulační studie. 5. LITERATURA 1. Hanika, J. Farmaceutické inženýrství, 1st ed.; VŠCHT Praha: Praha, Komárek, P.; Rabišková, M.; et al. Technologie léků, 3rd ed.; Galén: Praha,