STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web: Sp. zn.: SUKLS96588/2015 Vyřizuje/linka: Mgr. Miloslav Chlum/362 Datum: Č. j. sukl53537/2016 Vyvěšeno dne: ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem Šrobárova 48, Praha 10 (dále jen Ústav ), jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanovením 68, 140 a 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o Ústav na základě žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků: ATC Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu M01AE NALGESIN 550 MG POR TBL FLM 10X550MG M01AE NALGESIN 550 MG POR TBL FLM 20X550MG M01AE NALGESIN 550 MG POR TBL FLM 30X550MG podané dne společností: Krka, tovarna zdravil,d.d., Novo mesto IČ: Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinská republika Zastoupena: Ing. Jiří Frantl KRKA ČR, s.r.o., IČ: Sokolovská 79, Praha 8 (dále též účastník nebo žadatel ) po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením 15 odst. 9, 39a, 39b a 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění F-CAU N/ Strana 1 (celkem 38)

2 1. stanovuje léčivému přípravku: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu NALGESIN 550 MG POR TBL FLM 10X550MG na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. d) a v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění v návaznosti na ustanovení 7 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ), maximální cenu ve výši 51,02 Kč. Toto platí i pro léčivé přípravky: Kód SÚKL Název LP Doplněk názvu: NAPROXEN ARDEZ 550 MG POR TBL FLM 10X550MG NAPROXEN ARDEZ 550 MG POR TBL FLM 10X550MG 2. stanovuje léčivému přípravku: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu NALGESIN 550 MG POR TBL FLM 20X550MG na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. d) a v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění maximální cenu ve výši 64,64 Kč. Toto platí i pro léčivé přípravky: Kód SÚKL Název LP Doplněk názvu: NAPROXEN ARDEZ 550 MG POR TBL FLM 20X550MG NAPROXEN ARDEZ 550 MG POR TBL FLM 20X550MG 3. stanovuje léčivému přípravku: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu NALGESIN 550 MG POR TBL FLM 30X550MG na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. d) a v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění v návaznosti na ustanovení 7 vyhlášky č. 376/2011 Sb., F-CAU N/ Strana 2 (celkem 38)

3 maximální cenu ve výši 88,86 Kč. Toto platí i pro léčivé přípravky: Kód SÚKL Název LP Doplněk názvu: NAPROXEN ARDEZ 550 MG POR TBL FLM 30X550MG NAPROXEN ARDEZ 550 MG POR TBL FLM 30X550MG 4. zařazuje léčivý přípravek: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu NALGESIN 550 MG POR TBL FLM 10X550MG na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění do referenční skupiny č. 71/1 nesteroidní protizánětlivá léčiva neselektivní, p. o. dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ), a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a v souladu s ustanovením 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 25,20 Kč, a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění mu stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: Bez podmínek úhrady. Toto platí i pro léčivé přípravky: Kód SÚKL Název LP Doplněk názvu: NAPROXEN ARDEZ 550 MG POR TBL FLM 10X550MG NAPROXEN ARDEZ 550 MG POR TBL FLM 10X550MG 5. zařazuje léčivý přípravek: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu NALGESIN 550 MG POR TBL FLM 20X550MG na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění do referenční skupiny č. 71/1 nesteroidní protizánětlivá léčiva neselektivní, p. o. dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., F-CAU N/ Strana 3 (celkem 38)

4 a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a v souladu s ustanovením 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 50,40 Kč, a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění mu stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: Bez podmínek úhrady. Toto platí i pro léčivé přípravky: Kód SÚKL Název LP Doplněk názvu: NAPROXEN ARDEZ 550 MG POR TBL FLM 20X550MG NAPROXEN ARDEZ 550 MG POR TBL FLM 20X550MG 6. zařazuje léčivý přípravek: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu NALGESIN 550 MG POR TBL FLM 30X550MG na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění do referenční skupiny č. 71/1 nesteroidní protizánětlivá léčiva neselektivní, p. o. dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a v souladu s ustanovením 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 75,60 Kč, a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění mu stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: Bez podmínek úhrady. Toto platí i pro léčivé přípravky: Kód SÚKL Název LP Doplněk názvu: NAPROXEN ARDEZ 550 MG POR TBL FLM 30X550MG NAPROXEN ARDEZ 550 MG POR TBL FLM 30X550MG Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního F-CAU N/ Strana 4 (celkem 38)

5 měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle ustanovení 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS96588/2015 s těmito účastníky řízení: Krka, tovarna zdravil,d.d., Novo mesto IČ: Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinská republika Zastoupena: Ing. Jiří Frantl KRKA ČR, s.r.o., IČ: Sokolovská 79, Praha 8 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: Jeremenkova 11, Ostrava - Vítkovice Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: Roškotova 1225/1, Praha 4 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha 9 F-CAU N/ Strana 5 (celkem 38)

6 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: Orlická 2020/4, Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: Husova 302, Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: Vinohradská 2577/178, Vinohrady, Praha 3 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Odůvodnění Dne byla Ústavu doručena žádost společnosti: Krka, tovarna zdravil,d.d., Novo mesto IČ: Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinská republika Zastoupena: Ing. Jiří Frantl KRKA ČR, s.r.o., IČ: Sokolovská 79, Praha 8 o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků: ATC Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu M01AE NAPROXEN ARDEZ 550 MG POR TBL FLM 10X550MG M01AE NAPROXEN ARDEZ 550 MG POR TBL FLM 20X550MG M01AE NAPROXEN ARDEZ 550 MG POR TBL FLM 30X550MG F-CAU N/ Strana 6 (celkem 38)

7 Doručením žádosti tak bylo zahájeno správní řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění výše uvedených léčivých přípravků, které Ústav vede pod sp. zn. SUKLS96588/2015. Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení řízení. Žádný z účastníků řízení této možnosti ve stanovené lhůtě nevyužil. Dne Ústav vložil do spisové dokumentace předmětného správního řízení cenové reference a podklady pro stanovení maximální ceny, č. j. sukl108437/2015. Dne Ústav obdržel vyjádření žadatele, zaevidováno pod č. j. sukl229309/2015, který se dotazoval na informaci, kdy bude správní řízení ukončeno, neboť již uběhla zákonná lhůta pro vydání rozhodnutí a účastník v řízení nevidí žádný další posun. Dne Ústav pod č. j. sukl232289/2015 vydal sdělení, ve kterém konstatoval, že si je vědom, že dle ustanovení 39g odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění Ústav ve společném řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady rozhodne do 165 dní ode dne zahájení. Skutečnost, že účastník řízení nevidí v řízení žádný posun, ještě neznamená, že Ústav je v dané věci nečinný. V daném správním řízení Ústav vyhledal a do spisu vložil cenové reference, a zároveň hodnotil a shromažďoval podklady pro rozhodnutí, včetně podkladů o účinnosti, bezpečnosti a klinickém použití uvedených léčivých přípravků. Dne byly do spisu pod č. j. sukl8064/2016 vloženy cenové reference a podklady pro stanovení maximální ceny, neboť podle ustanovení 4 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Ústav ve správním řízení o stanovení maximální ceny přípravku, který obsahuje léčivou látku, která není obsažena v žádném přípravku s danou cestou podání hrazeném ze zdravotního pojištění, každým uplynutím celých 2 kalendářních čtvrtletí po kalendářním čtvrtletí, ve kterém bylo zahájeno správní řízení, zjistí ceny výrobce znovu a přepočítá je na českou měnu čtvrtletním průměrem kurzu vyhlášeným Českou národní bankou za tomu předcházející kalendářní čtvrtletí. Dne Ústav obdržel vyjádření žadatele, založeno do spisu pod č. j. sukl13726/2016, ve kterém uvedl, že cenové reference, na které Ústav odkazoval ve sdělení ze dne , byly do spisu vloženy před více než půl rokem, takže se domníval, že Ústav je v této věci nečinný, a žádal posun v této věci směrem k ukončení předmětného správního řízení. K vyjádření žadatele ze dne Ústav již žádné sdělení nevydal, a opětovně poznamenal, že v dané věci nebyl Ústav nečinný, což potvrzuje i skutečnost, že do spisu byly dne vloženy nové cenové reference. Dne Ústav vložil do spisu hodnotící zprávu č. j. sukl19938/2016 a ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č. j. sukl19940/2016 ze dne Současně byli účastníci řízení informováni, že v souladu F-CAU N/ Strana 7 (celkem 38)

8 s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. V této lhůtě Ústav neobdržel žádná podání. Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: 1. Databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ SPC léčivého přípravku NAPROXEN ARDEZ (NALGESIN). Česká republika: SÚKL, 2016, Dostupný z WWW: < 2. DDD léčivých látek diklofenak, lornoxikam, meloxikam, ibuprofen, ketoprofen, kyselina tiaprofenová, nimesulid, aceklofenak, naproxen - WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology; Complete ATC index [online] Dostupný z WWW: 3. Rozhodnutí ve společném řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky náležejícími do referenční skupiny č. 71/1 nesteroidní protizánětlivá léčiva, perorální aplikace a o stanovení výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky náležejícími do referenční skupiny č. 71/1 nesteroidní protizánětlivá léčiva, perorální aplikace a o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky piroxikam k perorální aplikaci (M01AC01), sp. zn. SUKLS104622/2009 ze dne , které nabylo právní moci v části stanovení výše základní úhrady referenční skupiny č. 71/1 dne Rozhodnutí ve správním řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků XEFO RAPID 8 MG, sp. zn. SUKLS267473/2012 ze dne , které nabylo právní moci dne Rozhodnutí ve správním řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku BIOFENAC 100 MG POTAHOVANÉ TABLETY, sp. zn. SUKLS21570/2012 ze dne , které nabylo právní moci dne CHOU, R., et al. Drug Class Review on Cyclo-oxygenase (COX)-2 Inhibitors and Non-steroidal Antiinflammatory Drugs (NSAIDs) : Final Report Update 3. Oregon Evidence-based Practice Center [online]. 2006, s Dostupný z WWW: 7. CHOU, R, HELFAND, M, PETERSON, K, DANA, T, ROBERTS, C. Comparative Effectiveness and Safety of Analgesics for Osteoarthrits: Comparative Effectiveness Review: Agency for Healthcare Research and Quality. [online]. 2006, s Dostupný z WWW: < 8. Lincová, D., Farghali, H. at al. NSA. Základní a aplikovaná farmakologie. Galén 2002, RICHY, F, BRUYERE,O, ETHGEN, O, et al. Time dependent risk of gastrointestinal complications induced by non-steroidal anti-inflammatory drug use: a consensus statement using a meta-analytic approach. Annals of the Rheumatic Diseases [online]. 2004, roč. 63, č. 7, s Dostupný z WWW: < 10. FOREJTOVÁ, Šárka. Současný pohled na terapii nesteroidními antirevmatiky. Interní medicína [online]. 2008, roč. 10, č. 3, s Dostupný z WWW: F-CAU N/ Strana 8 (celkem 38)

9 11. HAKL, M. Bolest: Repetitorium. Medicína pro praxi [online]. 2009, roč. 6, č. suppl.a, s Dostupný z WWW: < ISSN Doporučení EMA ze dne New safety advice for diclofenac CMDh endorses PRAC recommendation, dostupné z www: DOLEŽAL, T., et al. Metodické pokyny pro farmakoterapii akutní a chronické nenádorové bolesti. Společnost pro studium a léčbu bolesti [online] s Dostupné: < 14. DOLEŽAL, T., et al. Doporučený diagnostický a léčebný postup pro všeobecné praktické lékaře: BOLEST. Společnost pro studium a léčbu bolesti [online]. 2008, s Dostupné z: < 15. Doporučení České revmatologické společnosti pro léčbu revmatoidní artritidy. 2010, dostupné z: Skála B. et al.: Bolesti pohybového aparátu Mimokloubní revmatismy, Doporučený diagnostický a léčebný postup pro všeobecné praktické lékaře, 2010, dostupné z Adam Z. et al.: Neopioidní analgetika - farmakologie a léčebné využití, Postgraduální medicína 3/2006, Dostupné z Horák P.: Místo naproxenu mezi ostatními nesteroidními antirevmatiky používanými v léčbě bolesti a zánětu u nejčastějších revmatických chorob, portál prolekare.cz, , Dostupné z Patrício J., P., H. et al.: Relative Cardiovascular and Gastrointestinal Safety of Non-selective Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs Versus Cyclo-oxygenase-2 Inhibitors, Clinical Drug Investigation (2013) 33: McGettigan P. et al.: Cardiovascular Risk with Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs: Systematic Review of Population-Based Controlled Observational Studies, PLoS Med 8(9): e doi: /journal.pmed , Derry C., J. et al.: Single dose oral naproxen and naproxen sodium for acute postoperative pain in adults (Review), Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 1. Art. No.: CD DOI: / CD pub3 22. Šimíček M.: Oxfordská liga analgetik a terapie akutní bolesti z pohledu farmaceuta, Prakt. lékáren. 2014; 10(5): Olejárová M.: Současné postavení nesteroidních antirevmatik v terapii revmatických onemocnění, Remedia, 23/06/ Kornasoff D. et al.: Aceclofenac is a well-tolerated alternative to naproxen in treatment of osteoarthritis, Clinical rheumatology, 1997, 16, N Rozhodnutí ve společném řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky náležejícími do referenční skupiny č. 71/1 - nesteroidní protizánětlivá léčiva - neselektivní, p. o., sp. zn. SUKLS139122/2014 ze dne FMC_NALGESIN 550 MG (NAPROXEN ARDEZ 550 MG)_SUKLS96588_2015.pdf. F-CAU N/ Strana 9 (celkem 38)

10 27. MC_NALGESIN 550 MG (NAPROXEN ARDEZ 550 MG)_SUKLS96588_2015.pdf. Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada Návrh žadatele: Krátkodobá léčba určená ke zmírnění zánětu a k úlevě od mírné až středně silné bolesti jako je bolest hlavy, migréna, bolest zubů, bolest svalů, kloubů a zad a bolest doprovázející akutní záněty horních cest dýchacích. Primární dysmenorea. Horečka. Bolest po chirurgických výkonech a po úrazech, např. extrakce zubů, podvrtnutí kloubů, natažení svalů. Bolest při chronických zánětlivých a degenerativních revmatických onemocněních (revmatoidní artritida, ankylozující spondylitida, artróza a akutní záchvat dny). Pediatrická populace: Juvenilní idiopatická artritida u dětí s hmotností nad 55 kg. Stanovisko Ústavu: Text SPC v části 4.1 Terapeutické indikace zcela odpovídá navrženým indikacím léčivého přípravku NAPROXEN ARDEZ. Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Léčivý přípravek NAPROXEN ARDEZ obsahuje léčivou látku naproxen sodný (1 tbl naproxenu sodného o síle 550 mg odpovídá 500 mg čistého naproxenu). Léčivá látka naproxen (M01AE02) je zařazena do referenční skupiny č. 71/1 - nesteroidní protizánětlivá léčiva neselektivní, p. o. dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. Do referenční skupiny č. 71/1 - nesteroidní protizánětlivá léčiva - neselektivní, p. o. jsou dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. zařazeny následující léčivé látky: Léčivá látka diklofenak lornoxikam meloxikam ibuprofen naproxen* ketoprofen kyselina tiaprofenová oxaprozin* dexketoprofen* kyselina tolfenamová* nabumeton* ATC kód M01AB05 M01AC05 M01AC06 M01AE01 M01AE02 M01AE03 M01AE11 M01AE12 M01AE17 M01AG02 M01AX01 F-CAU N/ Strana 10 (celkem 38)

11 nimesulid M01AX17 * V současné době nejsou žádné perorální přípravky s obsahem naproxenu, oxaprozinu, dexketoprofenu, kyseliny tolfenamové a nabumetonu hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Léčivé látky oxaprozin, dexketoprofen, kyselina tolfenamová a nabumeton jsou proto z dalšího hodnocení vyřazeny. Do referenční skupiny č. 71/1 - nesteroidní protizánětlivá léčiva - neselektivní, p.o. dále náleží také léčivá látka aceklofenak M01AB16 kterou Ústav zařadil do předmětné referenční skupiny ve správním řízení sp. zn. SUKLS21570/2012, kde rozhodnutí nabylo právní moci dne Ústav na základě tohoto rozhodnutí považuje léčivé přípravky s obsahem aceklofenaku za v zásadě terapeuticky zaměnitelné s léčivými přípravky zařazenými do referenční skupiny č. 71/1 nesteroidní protizánětlivá léčiva neselektivní, p.o. Nesteroidní protizánětlivá léčiva nebo nesteroidní antiflogistika nebo nesteroidní antirevmatika (dále jen NSA ) se užívají pro své analgetické, protizánětlivé a antipyretické účinky. Intenzita protizánětlivého působení je u jednotlivých látek rozdílná. Za základní mechanismus účinku se považuje inhibice cyklooxygenázy. Cyklooxygenáza 1 (COX-1) katalyzuje tvorbu několika cytoprotektivních prostaglandinů, které jsou syntetizovány v buňkách žaludeční sliznice a podporují mimo jiné i agregaci trombocytů. Cyklooxygenáza 2 (COX-2) katalyzuje přeměnu arachidonové kyseliny na zánětlivé prostaglandiny, které participují ve třech klíčových biologických funkcích: senzitizují kožní nociceptory, zvyšují tělesnou teplotu ovlivněním hypothalamických jader a mobilizují zánětlivé buňky proti poškozeným tkáním. Většina z nesteroidních antiflogistik působí neselektivně na obě izoformy COX, přičemž inhibice COX-1 může vyvolat řadu nežádoucích účinků. (8) Pro své protizánětlivé, analgetické a antipyretické účinky patří k terapeuticky nejužívanějším léčivům. Nesteroidní antiflogistika jsou účinné v případě senzitizace receptorů pro bolest na mechanické a chemické podněty. Intenzita analgetického účinku je u nich nižší než u centrálně působících opioidních analgetik, ale na rozdíl od opioidů nevzniká při jejich chronické aplikaci látková závislost. Nesteroidní antiflogistika zasahují zejména do akutní fáze zánětu. Intenzita protizánětlivého působení je u jednotlivých látek rozdílná. Za základní mechanismus účinku se považuje inhibice COX. Většina NSA působí neselektivně na obě izoformy COX, jde o nespecifické, neselektivní inhibitory COX. Preferenční koxiby způsobují inhibici COX-1 i COX-2. (6) Dle souhrnů SPC léčivých přípravků zařazených do referenční skupiny č. 71/1 jsou přípravky používány v obdobných terapeutických indikacích, a to zejména symptomatické léčbě zánětlivých a degenerativních revmatických onemocnění a mírnění jiných akutních a chronických bolestivých stavů. F-CAU N/ Strana 11 (celkem 38)

12 Nejčastěji manifestovanými nežádoucími účinky podávání nesteroidních protizánětlivých léčiv jsou gastrointestinální příznaky (peptické vředy, performace nebo gastrointestinální krvácení, nauzea, vomitus, diarrhoea, flatulence, obstipace, dyspepsie, abdominální bolesti, meléna, hematemeze, ulcerativní stomatitida, exacerbace kolitidy a Crohnovy nemoci, gastritida), zvýšení krvácivosti z důvodu blokády syntézy tromboxanu A2, akutní zhoršení renálních funkcí až renální selhání, porucha elektrolytové rovnováhy, hyperkalémie, retence sodíku a vody a vznik edému, pozorovaná je bronchokonstrikce a vyvolání astmatického záchvatu. Aplikace nesteroidních protizánětlivých léčiv může být spojena s mírným nárůstem rizika tepenných trombóz (např. infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody), byly hlášeny otoky, hypertenze a srdeční selhání. (1) Podle Metodických pokynů pro farmakoterapii akutní a chronické nenádorové bolesti (13) tlumí NSA bolest podle metaanalýz se stejnou pravděpodobností jako morfin. Dosavadní poznatky svědčí o tom, že analgetická účinnost jednotlivých NSA je obdobná. NSA jsou podle Doporučeného diagnostického a léčebného postupu pro všeobecné lékaře bolesti pohybového aparátu (16) základem léčby bolestí pohybového aparátu, ať už na zánětlivém nebo degenerativním podkladě. Naproxen je derivát propionové kyseliny, hlavním mechanismem působení je inhibice cyklooxygenázy, enzymu, který se podílí na tvorbě prostaglandinů. Výsledkem je snížená hladina prostaglandinů v různých tělních tekutinách a tkáních. Naproxen je řazen do skupiny nesteroidních protizánětlivých látek s analgetickými a antipyretickými účinky, který je používán již od roku 1976 ve formě samotného naproxenu či jeho sodné soli. Při orálním použití je charakterizován vysokou biodostupností (95%) a vysokou vazbou na sérové proteiny (99%). Má poměrně dlouhý plazmatický eliminační poločas 14 hodin (udávané rozmezí je hodin). Výhodou delšího eliminačního poločasu je dosažení stálých hladin léku, takže stačí jeho podávání pouze 2x denně a jeho účinek lépe tlumí bolest po celou noc. Má také rychlý nástup účinku, okolo 1 hodiny. Podobně jako ostatní neselektivní nesteroidní antirevmatika je podávání naproxenu spojeno se zvýšeným rizikem gastrointestinální toxicity. Při používání naproxenu je riziko gastrotoxity mírně vyšší než např. v případě podávání Ibuprofenu v nízkých dávkách. Při použití vysokých dávek naproxenu či ibuprofenu je relativní riziko srovnatelné (5,1 vs 5,5). Významná je však jeho nízká kardiovaskulární toxicita ve srovnání s ostatními neselektivními NSA. Kardiovaskulární toxicita spojená s užitím COX-2 inhibitorů a některých tradičních NSA je zprostředkovaná společným mechanizmem zahrnujícím inhibici COX-2 dependentních prostacyklinů v krevních destičkách. Naproxen je jediné neaspirinové NSA, které postrádá funkční COX-2 selektivitu v trombocytech. Naproxen vychází z metaanalýz konzistentně jako nesteroidní antirevmatikum s minimálním kardiovaskulárním rizikem. (1, 17,18) Účinnost a bezpečnost přípravku NAPROXEN ARDEZ byla hodnocena v řadě studií, na základě kterých byl přípravek posouzen jako přípravek s příznivým poměrem přínosu a rizik. Registrované indikace přípravku NAPROXEN ARDEZ jsou v souladu s registrovanými indikacemi ostatních nesteroidních antirevmatik a týkají se zejména symptomatické léčby zánětlivých a degenerativních revmatických onemocnění a léčby akutní mírné až středně silné bolesti různé etiologie. F-CAU N/ Strana 12 (celkem 38)

13 V případě naproxenu jde celosvětově o nejčastěji užívané nesteroidní antirevmatikum v symptomatické léčbě osteoartrózy. SPC léčivého přípravku NAPROXEN ARDEZ 550 MG uvádí, že podobně jako ostatní nesteroidní protizánětlivá léčiva může sodná sůl naproxenu způsobovat mikrokrvácení v gastrointestinálním traktu a gastrointestinální léze. Ve studiích bylo potvrzeno, že tyto obtíže působí naproxen v menší míře než kyselina acetylsalicylová a indometacin a více než diflunisal, etodolak, nabumeton a sulindak. Riziko gastrointestinálního krvácení se označuje jako střední, je o něco vyšší než např. u diklofenaku nebo ibuprofenu (1, 19). Žadatel dodal několik zdrojových dat prokazujících účinnost a bezpečnost naproxenu: - Patrício et al. (2013): Odborný článek zabývající se porovnáním neselektivních nesteroidních protizánětlivých látek a COX-2 inhibitorů s ohledem na relativní kardiovaskulární a gastrointestinální riziko. Autoři popisují několik klinických studií, ve kterých naproxen ve skupině NSA (v porovnání s např. diklofenakem, ibuprofenem a COX-2 inhibitory) prokázal bezpečnější profil s ohledem na kardiovaskulární riziko. Je všeobecně známo, že skupina NSA je v klinické praxi spojena s vyšším rizikem výskytu závažných GIT nežádoucích účinků, COX-2 inhibitory přitom z této skupiny vykazují nejnižší vliv na GIT. Nelze jednoznačně říci, která léčivá látka ze skupiny NSA by byla nejvýhodnější, mezinárodní doporučené postupy k otázce správného používání NSA poukazují na individualitu pacienta, tedy při volbě léčiva by vždy mělo být přihlédnuto k rizikovým faktorům pacienta a bezpečnostním profilům jednotlivých léčivých látek. Pacienti s vysokým kardiovaskulárním a GIT rizikem by se užívání NSA měli vyvarovat, v ostatních případech je doporučováno používat NSA včetně naproxenu v co nejnižší dávce po co nejkratší dobu. - Schiff et al. (2004): Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná klinická studie porovnávající účinnost a bezpečnost volně prodejných přípravků s obsahem naproxenu sodného v léčbě osteoartrózy kolene. V uvedené práci jsou shrnuty výsledky dvou multicentrických randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích, ve kterých byla u 461 pacientů porovnávána denní dávka 660 mg a 440 mg naproxenu sodného (nižší dávka pro pacienty ve věku 65 let a více) oproti 1200 mg ibuprofenu nebo placebu v léčbě symptomů lehké až středně těžké osteoartrózy kolene po dobu 7 dní. Primárním sledovacím parametrem byla bolest kolena na počátku a v průběhu léčby (5 bodová škála), investigátory byla dále posuzována bolest kolenního kloubu v klidovém stavu, při pasivním pohybu a při zátěži. V rámci studie byl systematicky hodnocen výskyt a závažnost nežádoucích účinků. Každá změna symptomu (resp. zlepšení) od výchozí hodnoty byla hodnocena a porovnávána mezi jednotlivými skupinami. Z pohledu souhrnných výsledků pacienti léčbu naproxenem a ibuprofenem považovali za signifikantně lepší v porovnání s placebem (p <0,0001). Ačkoliv podle hodnocení investigátora dosáhl naproxen vyššího bodového skóre v léčbě symptomů osteoartrózy, v rámci statistického zpracování nebyly pozorovány žádné signifikantní rozdíly mezi léčbou naproxenem a ibuprofenem (p = 0,285 a p = 0,131), přičemž obdobné výsledky byly pozorovány i v případě podskupiny pacientů starších 65 let. Z pohledu výskytu nežádoucích účinků byly pozorovány zejména GIT potíže (18,9 % naproxen, 12,5 % ibuprofen a 13,8 % placebo). Autoři závěrem konstatují, že naproxen v krátkodobé léčbě osteoartrózy kolene poskytuje dostatečně účinnou úlevu od bolesti, jeho účinnost je spojena s dobrým bezpečnostním profilem a snášenlivostí. F-CAU N/ Strana 13 (celkem 38)

14 K tomu Ústav konstatuje, že klinická studie nehodnotila posuzované léčivé přípravky, ale OTC přípravky s obsahem naproxenu v nižší síle, které jsou vydávány bez lékařského předpisu. Z výsledků studie je však patrné, že naproxen je u pacientů s osteoartrózou účinný i pokud je podáván v nižších dávkách (220 mg), proto lze závěry interpretovat všeobecně i pro přípravky s obsahem naproxenu s obsahem 550 mg účinné látky. Účastník dále předložil následující publikace, které extenzivně shrnují účinnost, bezpečnost a tolerabilitu prakticky všech nesteroidních antirevmatik včetně naproxenu. - CHOU, R., et al. Drug Class Review on Cyclo-oxygenase (COX)-2 Inhibitors and Non-steroidal Antiinflammatory Drugs (NSAIDs): Final Report Update 3. Oregon Evidence-based Practice Center [online]. 2006a. Dostupný na - CHOU, R, HELFAND, M, PETERSON, K, DANA, T, ROBERTS, C. Comparative Effectiveness and Safety of Analgesics for Osteoarthrits: Comparative Effectiveness Review: Agency for Healthcare Research and Quality. 2006b, Dostupný na Publikace představují dostupnou klinickou evidenci porovnávající benefity a úskalí analgetických léčivých látek používaných v léčbě osteoartrózy. Z pohledu kardiovaskulárního rizika (primárně infarkt myokardu) byl diklofenak posuzován jako nejrizikovější NSA následovaný indometacinem a meloxikamem. Naopak celekoxib, naproxen, piroxikam a ibuprofen nebyly spojovány se zvýšeným rizikem kardiovaskulárního onemocnění. Nutno však podotknout, že autoři poukazují na výraznou heterogenitu vstupních metaanalýz a potřebu provedení dalších rozsáhlejších studií, které by tuto domněnku potvrdily. Obdobné závěry uvádí např. review autorů McGettigan et al. (2011) (20) Kromě oblasti pohybového aparátu lze v případě naproxenu např. hovořit o účinné léčbě akutní pooperační bolesti. V review Derry et al. (2011) (21) se autoři zabývali posouzením účinnosti, délky účinku a výskytu nežádoucích účinků při podání samostatné dávky naproxenu (500 mg) a naproxenu sodného (550 mg) v léčbě akutní pooperační bolesti. V odborné práci byly sledované parametry (úlevy od bolesti a intenzity bolesti) převedeny na výsledek počtu pacientů, u kterých došlo během 4 až 6 hodin k úlevě nejméně o 50 %. Z 9 studií zahrnutých do souhrnného článku (784 pacientů) byly výsledky NNT (number-needed-to-treat-to-benefit) 2,7 (95% CI 2,3 až 3,2), záchrannou medikaci požadovala polovina účastníků do 9 hodin po podání naproxenu, kdežto v rameni placeba pacienti požadovali záchrannou medikaci již po 2 hodinách od podání placeba. Přidružený výskyt nežádoucích účinků byl převážně mírný až střední a nelišil se od skupiny v ramenu placeba. Z pohledu skupiny léčivých látek zařazených do referenční skupiny č. 71/1 byla účinnost naproxenu (500 mg, 184 pacientů) v léčbě osteoartrózy kolene srovnávána např. v multicentrické randomizované dvojitě zaslepené 12ti-týdenní klinické studii Kornasoff (1997) (24) s aceklofenakem (100 mg, 190 pacientů), který byl v té době nově vstupující léčivou látkou. Hlavním sledovaným parametrem byl účinek na snížení bolesti (skóre 1-5), přičemž se sledovaly zejména bolest při tlaku, otoky kloubů, erytém, klidová bolest i bolest při pohybu, funkční kapacita. Při vstupu do studie měli pacienti v obou ramenech (> 90%) střední až silné bolesti. Během 12ti-týdenní expozici účinných látek bolest postupně ustupovala. F-CAU N/ Strana 14 (celkem 38)

15 Statistické hodnocení neprokázalo žádný významný rozdíl v porovnání účinku obou léčivých látek. Hodnocení bezpečnosti bylo provedeno na základě dokumentace nežádoucích účinků, výsledků laboratorních testů (biochemické vyšetření krve a rozbor moči) a měření vitálních funkcí (puls, krevní tlak). V období léčby 28 pacientů ve skupině aceklofenaku hlásilo výskyt 45 příhod nežádoucích účinků, zatímco ve skupině naproxenu bylo 40 pacienty hlášeno 55 nežádoucích příhod. Nejčastější nežádoucí účinky (19 vs 36) spadaly do kategorie ovlivňující trávicí trakt (zejména bolest žaludku, nevolnost). Všeobecně byla tolerance obou léčiv dobrá. Autoři v závěru považují obě léčiva za alternativní možnosti pro léčbu osteoartrózy kolene. Podle odborného článku PharmDr. Šimíčka z roku 2014 (22) bylo v roce 2011 publikováno rozšíření a aktualizace Oxfordské ligy analgetik (The Cochrane library) kam bylo zahrnuto 350 studií s více než pacienty s akutní pooperační bolestí a bolestí po stomatologických zákrocích. Jako nejvýhodnější se jevila kombinace ibuprofen (200 mg) + paracetamol (500 mg), dále etorikoxib, kombinace paracetamol/kodein, metamizol a ibuprofen 600 mg, celekoxib, naproxen a diklofenak. Dále byl sledován také důležitý parametr pro volbu léčiva čas do nutnosti podání další analgetické dávky. Ze studií u akutní pooperační bolesti vyplývalo, že léčivem s nejdéle trvajícím účinkem je etorikoxib 120 mg, kombinace oxykodon/ paracetamol, z volně prodejných léčiv pak naproxen 500 mg, event. ibuprofen v dávce 400 mg. Podle Doporučení České revmatologické společnosti pro léčbu revmatoidní artritidy (15) jsou NSA včetně naproxenu indikována jako symptomatická léčba bolesti u aktivní revmatoidní artritidy, např. na začátku onemocnění nebo při vzplanutí již stabilizované choroby. V případě ankylozující spondylitidy jsou NSA lékem první volby, příznivě působí na zánětlivou bolest zad, která pacienty s aktivní chorobou často budí v noci nebo v časných ranních hodinách. NSA jsou rovněž doporučována u nemocných s osteoartrózou jako analgetika druhé volby při neúčinnosti, intoleranci nebo kontraindikacích paracetamolu. Léčba NSA by však měla být pacientům s OA podávána po dobu co nejkratší a v co nejnižších dávkách. Při nedostatečném efektu je možné NSA kombinovat s jinými analgetiky (paracetamol, opioidy) a potencovat tak jejich analgetický efekt bez zvýšení rizika nežádoucích účinků. Léčba NSA v běžné klinické praxi by měla být velmi uvážlivá, nelze ji chápat jako rutinní léčbu bolesti. Výběr NSA není jednoduchý; ideální či nejvýhodnější antirevmatikum není známo, lze pouze vybrat nejvhodnější antirevmatikum pro určitého pacienta. Z hlediska účinnosti nejsou mezi jednotlivými léčivy větší rozdíly, analgetický efekt většiny z nich je silný, zejména při akutní bolesti. Pro akutní bolest jsou vhodné formy s rychlým nástupem účinku, jako je např. draselná sůl diklofenaku, dexketoprofen nebo lornoxikam s rychlým nástupem účinku. V případě trvalé a chronické bolesti jsou vhodnější NSA s delším biologickým poločasem, které lze podávat 1 2krát denně, např. meloxikam, retardované formy diklofenaku nebo naproxen. (15, 23, 24) Naproxen (resp. naproxen sodný obsažený v léčivém přípravku NAPROXEN ARDEZ) patří mezi hojně používané analgetické léčiva zejména v oblasti onemocnění pohybového aparátu a jeho bezpečnostní F-CAU N/ Strana 15 (celkem 38)

16 profil včetně GIT rizik je v praxi dobře znám. S ohledem na tuto skutečnost výsledky klinických sledování nepřináší z terapeutického hlediska žádné nové poznatky. Ústav dále uvádí, že v roce 2012 Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) hodnotil poslední dostupné údaje o riziku kardiovaskulárních nežádoucích účinků (jako jsou srdeční infarkt nebo mozková mrtvice) u neselektivních NSA. Výbor dospěl k závěru, že tyto údaje poskytly další důkaz známého rizika těchto přípravků. Celkově studie konzistentně prokázaly mírně zvýšené riziko kardiovaskulárních nežádoucích účinků diklofenaku, které je obdobné jako u selektivních COX-2 inhibitorů. Po zvážení všech dostupných údajů podpořil výbor PRAC závěry předchozího hodnocení CHMP a dospěl k závěru, že přínosy diklofenaku převažují rizika. Nicméně existuje zvýšené riziko arteriálních trombotických příhod spojovaných s diklofenakem, které je obdobné jako u selektivních COX-2 inhibitorů. Proto jsou v současné době souhrny údajů doprovázející přípravky s diklofenakem podrobněji doplněny o kontraindikace v souladu s opatřeními, které již byly zavedeny k minimalizaci kardiovaskulárního rizika u inhibitorů COX-2. (10) Pro všechny nesteroidní antiflogistika nadále platí doporučení: Látky ze skupiny neselektivních NSA mají být používány podle informací, obsažených v SPC každého konkrétního přípravku Ukončené hodnocení bezpečnosti NSA Výborem CHMP nedoporučilo zatím žádnou změnu ve způsobu používání NSA Všechny látky ze skupiny NSA mají být používány po co nejkratší nutnou dobu a v co nejnižší účinné dávce Ústav konstatuje, že na základě výše uvedeného byla prokázána krátkodobá nebo dlouhodobá účinnost naproxenu srovnatelná s jinými tradičními NSA (např. ibuprofen, aceklofenak). Účinnost naproxenu je prokázána v symptomatické léčbě mírné až středně silné bolesti různé etiologie. Naproxen je doporučován zejména v terapii osteoartrózy, GIT snášenlivost naproxenu je obdobná jako u většiny NSA, naproxen vykazuje nižší riziko vzniku kardiovaskulárních nežádoucích účinků. V současné době je v České republice registrováno několik dalších přípravků s obsahem naproxenu, dostupný je však pouze jediný NALGESIN S, v síle 275 mg na jednotku lékové formy. NALGESIN S je vydáván bez lékařského předpisu a není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Posuzovaný léčivý přípravek NAPROXEN ARDEZ je registrován pouze v síle 550 mg na jednotku lékové formy a jeho výdej je vázán na lékařský předpis. Při posouzení terapeutické zaměnitelnosti Ústav vycházel z definice referenční skupiny tak, jak je uvedena v ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav dospěl k závěru, že posuzovaný léčivý přípravek NAPROXEN ARDEZ vykazuje obdobnou účinnost, bezpečnost a obdobné klinické využití jako léčivé přípravky zařazené do referenční skupiny č. 71/1. Vzhledem k tomu, že výdej posuzovaných léčivých přípravků NAPROXEN ARDEZ je vázán na lékařský předpis, jejich uvedení na trh představuje hrazenou terapeutickou alternativu pro terapii mírné až středně těžké bolesti podle potřeb konkrétního pacienta. Ústav proto považuje léčivé přípravky s obsahem naproxenu za v zásadě terapeuticky zaměnitelné s léčivými přípravky zařazenými do referenční skupiny č. 71/1 nesteroidní protizánětlivá léčiva neselektivní, p. o. F-CAU N/ Strana 16 (celkem 38)

17 Referenční indikací je symptomatická léčba degenerativních onemocnění pohybového aparátu. Tato referenční indikace je stanovena v souladu s registrovanými indikacemi posuzovaných přípravků NAPROXEN ARDEZ a zohledňuje jejich terapeutické vlastnosti. Ústav dále uvádí, že nebyla nalezena terapie v zásadě zaměnitelná, s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím. V terapii zánětlivých a degenerativních onemocnění pohybového aparátu existuje mnoho léčebných možností. Na trhu jsou dostupné léčivé přípravky s obsahem NSA v různých lékových formách. Léčbu revmatoidní artritidy u pacientů nereagujících optimálně na salicyláty a NSA je možno dále vést chorobu modifikujícími léky (soli zlata, antimalarika, sulfasalazin, penicilamin, metotrexát, azathioprin, cyklofosfamid). Nástup účinku však trvá 3 až 6 měsíců, tyto látky jsou potenciálně toxické a relativně často se vyskytují nežádoucí účinky. Z biologických prostředků léčby jsou používány např. monoklonální protilátky, anticytokinová terapie, protilátky proti adhezivním molekulám. (9,10,13,14,15) Přestože by, s ohledem na účinnost a bezpečnost, bylo léčivé přípravky referenční skupiny č. 71/1 možné nahradit např. rektálními nebo parenterálními přípravky s totožnými léčivými látkami, Ústav konstatuje, že rektální přípravky (referenční skupina č. 71/2 nesteroidní antiflogistika, rektální aplikace) jsou vhodné a upřednostňované u jiné skupiny pacientů, tj. u pacientů s polykacími obtížemi nebo onemocněním horních částí GIT apod., u kterých perorální podání není vhodné. Parenterální přípravky s obsahem nesteroidních antiflogistik (referenční skupina č. 71/3 nesteroidní antiflogistika, parenterální) jsou určeny k léčbě akutních bolestí s obvyklým podáním 1x denně. Přípravky se aplikují hluboko intramuskulárně do gluteálního svalu, samoaplikace pacientem je tedy značně ztížena až zcela znemožněna. Taktéž je umožněna aplikace intravenózní infúzí, zde je však taktéž nutná příprava odborným personálem a dále nezbytnost zachování aseptických podmínek při přípravě infúze. Jelikož je klinické použití posuzovaných perorálních přípravků RS 71/1 odlišné, Ústav je nepovažuje za vzájemně terapeuticky zaměnitelné. Zařazení do referenční skupiny Návrh žadatele: Léčivý přípravek zařazený do referenční skupiny č. 71/1 - nesteroidní protizánětlivá léčiva - neselektivní, p. o. F-CAU N/ Strana 17 (celkem 38)

18 Stanovisko Ústavu: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) odpovídá skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina") č. 71/1 nesteroidní protizánětlivá léčiva neselektivní, p.o., tak jak je stanovena vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto přípravek NAPROXEN ARDEZ, do referenční skupiny č. 71/1 nesteroidní protizánětlivá léčiva neselektivní, p. o., zařazuje. Posouzení inovativnosti Návrh žadatele: Žadatel nenavrhuje posouzení předmětného léčivého přípravku jako vysoce inovativního. Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle ustanovení 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo představuje zásadní zlepšení léčby. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se dále dle ustanovení 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. považují léčivé přípravky vymezené následujícím způsobem: Dle písm. a) se jedná o léčivé přípravky, u kterých je ve srovnání s jinou terapií k léčbě vysoce závažného onemocnění při užití přípravku výskyt závažných nežádoucích účinků nižší alespoň o 40 % / které jako jediné snižují podíl pacientů, kteří museli z důvodů nežádoucích účinků ukončit terapii, nejméně o 40 % / které jako jediné snižují závažné lékové interakce alespoň o 40 % / u kterých dochází k podstatnému snížení úmrtnosti a k prodloužení střední doby přežití o více než 2 roky, nebo, jde-li o pacienty, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců, k prodloužení předpokládané doby života alespoň o 50 %, nejméně však o 6 měsíců, nebo které snižují rozvoj závažných komplikací o více než 40 %. Dle písm. b) uvedené odstavce se jedná o léčivé přípravky, které mají při terapii vysoce závažného onemocnění, které dosud nebylo ovlivnitelné účinnou terapií, klinicky vyšší účinnost určenou podle ustanovení 27 odst. 2 obdobně. A dle písm. c) uvedeného odstavce se jedná o léčivé přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší F-CAU N/ Strana 18 (celkem 38)

19 účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Léčivý přípravek NAPROXEN ARDEZ nelze považovat za inovativní, neboť nesplňuje žádné z kritérií uvedených v zákoně o veřejném zdravotním pojištění ani ve vyhlášce č. 376/2011 Sb. Stanovení obvyklé denní terapeutické dávky (dále jen ODTD ) Návrh žadatele: Žadatel navrhuje stanovit předmětným léčivým přípravkům ODTD ve výši 200 UT. Stanovisko Ústavu: ODTD v referenční skupině č. 71/1 nesteroidní protizánětlivá léčiva, neselektivní, p. o., byly v předchozím revizním správním řízení, vedeném pod sp. zn. SUKLS104622/2009 (3) stanoveny na základě definovaných denních dávek (dále jen DDD ) stanovených Světovou zdravotnickou organizací (dále WHO) pro referenční indikaci symptomatická léčba degenerativních onemocnění pohybového aparátu. Stejnou výši ODTD Ústav navrhl stanovit také ve druhé hloubkové revizi referenční skupiny č. 71/1, sp. zn. SUKLS139122/2014 (25), která je v současné době v odvolacím řízení. Pro léčivou látku oxaprozin, dexketoprofen, kyselina tolfenamová, nabumeton, není momentálně na trhu žádný hrazený léčivý přípravek, proto pro ně Ústav nestanovuje ODTD. Referenční skupina 71/1 Léčivá látka* ATC ODTD (mg) Frekvence dávkování/den DDD dle WHO (2) (mg) Doporučené dávkování dle SPC (1) (mg) Maximální denní dávka dle SSLB (13,14) (mg) neretard. 2x, diklofenak M01AB05 100, retard. 1x lornoxikam** M01AC05 12,0000 2x meloxikam M01AC06 15,0000 1x ketoprofen M01AE03 150,0000 neretard. 3x, retard. 1-2x kys.tiaprofenová M01AE11 600,0000 2x F-CAU N/ Strana 19 (celkem 38)

20 ibuprofen M01AE ,0000 2x nimesulid M01AX17 200,0000 2x aceklofenak*** M01AB16 200,0000 2x naproxen M01AE02 500,0000 2x *Ústav se v revizním správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS104622/2009 (3) zabýval pouze stanovením ODTD hrazených léčivých přípravků s obsahem uvedených léčivých látek. Ostatním léčivým látkám náležejícím do RS č. 71/1, které neměly na trhu v ČR hrazené přípravky Ústav v uvedeném revizním správním řízení ODTD nestanovoval. Léčivé přípravky s obsahem léčivých látek RS č. 71/1 (oxaprozin, dexketoprofen, kys. tolfenamová, nabumeton) nebyly předmětem tohoto správního řízení, a proto se Ústav jejich posouzením dále nezabýval. ** ODTD pro léčivou látku lornoxikam byla stanovena ve správním řízení sp. zn. SUKLS267473/2012 (4). *** ODTD pro léčivou látku aceklofenak byla stanovena ve správním řízení sp. zn. SUKLS21570/2012 (5). DDD diklofenaku pro perorální aplikaci dle WHO je stanovena na 100 mg (2). Doporučená dávka diklofenaku dle SPC originálního léčivého přípravku Voltaren 50 mg je mg rozdělená do 2-3 jednotlivých dávek, u lehčích případů a pro dlouhodobou léčbu obvykle postačuje 100 mg denně. Dávka 150 mg/den je maximální a neměla by být překročena. Doporučená dávka diklofenaku dle SPC originálních léčivých přípravků Voltaren Retard je v počátku terapie mg, pro dlouhodobou léčbu postačuje dávka 100 mg denně podávaná v 1 denní dávce, tablety s prodlouženým uvolňováním jsou určeny k aplikaci 1xdenně. Dle SPC originálního léčivého přípravku Diclofenac Duo Pharmaswiss 75 mg se obvykle užívá mg diklofenaku denně, tj. 1-2 tobolky, SPC originálního léčivého přípravku Veral 100 Retard uvádí dávkování 1 tableta denně. Celková denní dávka by neměla překročit 150 mg. Dle Metodických pokynů SSLB (13) je jednotlivá dávka diklofenaku uvedena 25 mg nebo 50 mg (až 100 mg). Maximální denní dávka diklofenaku je stanovena na 150 mg. S ohledem na doporučení uvedené v SPC předmětných léčivých přípravků, kdy pro dlouhodobou léčbu obvykle postačuje dávka 100 mg diklofenaku denně a obvyklá dávka v běžné klinické praxi není jednoznačně dána, stanovuje Ústav ODTD diklofenaku pro lékové formy s okamžitým uvolňováním na 100 mg/den aplikované rozděleně ve 2 dílčích dávkách; pro retardované lékové formy (75 mg, 100 mg SR) pak ODTD ve výši 100 mg aplikované 1 x denně. DDD meloxikamu pro perorální aplikaci dle WHO je stanovena na 15,0000 mg (2). Doporučená dávka meloxikamu dle SPC originálního léčivého přípravku Movalis 15 mg je 15mg 1xdenně. Podle terapeutické odpovědi může být dávka snížena na 7,5 mg/den. V indikaci exacerbace osteoartrózy je doporučenou dávkou 7,5mg denně, pokud nedojde ke zlepšení, může být dávka zvýšena na 15 mg denně. Dávka 15 mg/den by neměla být překročena. Dle Metodických pokynů SSLB (13) je maximální denní dávka meloxikam stanovena na 15 mg. Obvyklá dávka meloxikamu je 15 mg denně. ODTD meloxikamu Ústav stanovuje na 15,0000 mg užívanou v jedné denní dávce. F-CAU N/ Strana 20 (celkem 38)