XIII. PAŘÍZKOVY DNY. Diagnostika a léčba krvácení v praxi března 2007, Beskydské divadlo, Nový Jičín

Transkript

1

2 Vážení kolegové, Dovolte mi, abych Vás jménem organizačního výboru co nejsrdečněji uvítal na tradiční konferenci s mezinárodní účastí, na XIII. Pařízkových dnech. Hlavním tématem letos již třináctého ročníku Pařízkových dní je problematika diagnostiky a stavění krvácení v každodenní klinické praxi. Celé široké téma bude prezentováno formou edukačních, většinou prakticky zaměřených přednášek předními hematology, internisty, chirurgy, gastroenterology, urology, gynekology, otorhinolaryngology, laboratorními pracovníky a dalšími odborníky, kteří se danou problematikou zabývají u nás i v zahraničí. Jsem opravdu nesmírně rád, že pozvání k aktivní účasti na konferenci přijali odborníci z tak širokého spektra medicínských odborností. Jsem přesvědčen totiž o tom, že právě interdisciplinární spolupráce dnes může výrazně zkvalitnit a současně zjednodušit a zlevnit zdravotní péči. Konference proběhne pod záštitou České hematologické společnosti České lékařské společnosti J.E.Purkyně a je zařazena do systému postgraduálního vzdělávání a hodnocena jako mezinárodní sjezd. Toho všeho si také nesmírně vážím. Milé dámy a pánové, věřím, že Vás téma, přednášející i naše město zaujmou. J. Gumulec Předsednictvo konference Prim. MUDr. Jaromír Gumulec Vědecký výbor konference Prof. MUDr. Miroslav Penka, Csc. Petr Klement, D.V.M., Ph.D. Prof. MUDr. Jaroslav Malý, Csc. MUDr. Martin Brejcha Organizační výbor konference RNDr. Martin Radina MUDr. Drahomíra Klodová MUDr. Marek Wróbel Prim. MUDr. Přemysl Slezák MUDr. Soňa Králová MUDr. Elen Šumná Jana Konečná 1

3 Zvláštní dík za podporu organizace konference patří firmám TOXON Morava, obecně prospěšná společnost Amgen s.r.o. GlaxoSmithKline Novartis s.r.o. Díky i dalším sponzorujícím firmám AOP Orphan Pharmaceuticals AG Dade Behring Austria GmbH Grifols s.r.o. Novo Nordisk, s.r.o. Olympus C+S s.r.o. Pfizer, spol. s r.o. Roche s.r.o. Sanofi-aventis, s.r.o. Müller, medicínská laboratorní a měřící technika, a.s. Schering-Plough Venatral East AG Baxter Czech s.r.o. Orion Oyj, Orion Pharma Ars Audio spol. s r.o. Medicom International s.r.o. JANSSEN-CILAG a Johnson a Johnson Company Biogenix, s.r.o. 2

4 Program konference Čtvrtek 15. března 2007 Zahájení konference 10:00-10:30 Velký sál M.Radina, J.Malý Co by měl lékař vědět o krvácení I 10:30-12:30 Velký sál J.Malý, J.Staško, A.Buliková 1. Co by měl lékař vědět o krvácení J.Malý, P.Dulíček, M.Blažek, M.Pecka, II. interní klinika OKH, Lékařská fakulta a FN Hradec Králové, ČR 2. Hemostyptika M.Brejcha, J.Gumulec, Hematologické oddělení Onkologického centra J.G.Mendela Nový Jičín, ČR 3. Léčba krvácení transfuzními přípravky a krevními deriváty A.Buliková, M.Matýšková, M.Penka, Oddělení klinické hematologie FN Brno, ČR 4. Poruchy krvných doštičiek J.Staško, P.Kubisz, Klinika hematológie a transfuziológie JLF UK a MFN, Martin, SR Co by měl lékař vědět o krvácení II 13:00-15:30 Velký sál M.Penka, M.Matýšková, J.Novotný 5. Aktuálne problémy vrodených koagulopatií A.Bátorová, Klinika hematológie a transfuziológie FN Bratislava, SR 6. Krvácení a trombóza dva hrášky v jednom lusku M.Matýšková, A.Buliková, M.Penka, P.Smejkal, M.Šlechtová, Oddělení klinické hematologie FN Brno, ČR 7. Polékové krvácivé komplikace P.Kessler, Oddělení hematologie a transfuziologie nemocnice Pelhřimov, ČR 8. Stomatochirurgické výkony u pacientů s poruchou hemostázy O.Bulik, *A.Buliková, *P.Smejkal, *M.Penka, Klinika ústní, čelistní a obličejové chirurgie FN Brno, *Oddělení klinické hematologie FN Brno, ČR 9. Příprava pacientů s poruchou hemostázy k invazivním lékařským zákrokům M.Penka, A.Buliková, P.Smejkal, J.Kissová, M.Matýšková, *J.Gumulec, *S.Králová, M.Šlechtová, G.Chlupová, Oddělení klinické hematologie a UCTH MU FN Brno, ČR, * Hematologické oddělení Onkologického centra J.G.Mendela Nový Jičín Nitrolební krvácení 16:00-18:00 Velký sál J.Bauer, J.Boudný, J.Gumulec 10. Patogeneze a současné možnosti terapie intracerebrálního krvácení J.Bauer, Iktové centrum, Hennerova neurologická klinika 1. LF UK a VFN Praha, ČR 11. Endovaskulární léčba mozkových aneuryzmat při subarachnoideálním krvácení J.Boudný, V.Válek, Radiodiagnostická klinika FN Brno, ČR 12. Intracerebrální krvácení z pohledu hematologa J.Gumulec, *M.Penka Hematologické oddělení Onkologického centra J.G.Mendela Nový Jičín, *Oddělení klinické hematologie FN Brno, ČR 13. Možnosti endovaskulární léčby krvácení různé etiologie J.Mašková, F.Charvát, J.Lacman, Radiologické oddělení ÚVN Praha, ČR Laboratorní diagnostika u pacientů s poruchou hemostázy 16:00-17:50 Malý sál J.E.Dyr, L.Slavík, I.Hrachovinová 14. Úvod do problematiky J.E.Dyr, Ústav hematologie a krevní transfuze Praha, ČR 15. Laboratorní diagnostika získaných a vrozených koagulopatií L.Slavík, V.Krčová, A.Hluší, J.Procházková, Hemato-onkologická klinika FN Olomouc, ČR 16. Získané specifické inhibitory koagulace J.Zavřelová, A.Buliková, M.Matýšková, M.Penka, Oddělení klinické hematologie FN Brno, ČR 17. Inhibitor faktoru VIII a laboratorní diagnostika získané hemofilie A I.Hrachovinová, V.Švorcová, P.Salaj, Ústav hematologie a krevní transfuze Praha, ČR 18. Role transfuziologa v péči o pacienty s masivní transfuzí D.Janek, Hematologicko-transfuzní oddělení Nemocnice Karviná Ráj, ČR 19. Diagnóza Münchhausenova syndromu kasuistika Z.Jehlíková, P.Slezák, M.Urbánková, *P.Smejkal, **J.Gumulec, Hematologická ambulance Šumperské nemocnice, *Oddělení klinické hematologie FN Brno, **Hematologické oddělení Onkologického centra J.G.Mendela Nový Jičín, ČR 3

5 17:45-18:45 Divadelní kavárna Múza 20. Iniciační schůzka nových členů registru ALERT (Akutní leukémie klinický registr) K.Indrák, *K.Chroust, Hemato-onkologická klinika FN Olomouc, *Institut Biostatistiky a analýz MU Brno, ČR 18:00-18:45 Malý sál 21. Schůze výboru Spolku pro trombózu a hemostázu CZ a Sekce pro trombózu a hemostázu ČHS ČLS JEP J.Malý Společenský večer 18:00 Foyer Beskydského divadla Vernisáž výstavy obrazů J.Novotného 19:00 Velký sál Klavírní koncert I.Penka Občerstvení Pátek 16. března 2007 Krvácení v chirurgických oborech I 09:00-10:30 Velký sál I.Penka, J.Lata, M.Procházka, ČR 22. Masivní krvácení do dutiny břišní u onkologických pacientů I.Penka, R.Šefr, M.Ondrák, H.Buřilová, Masarykův onkologický ústav Brno, ČR 23. Krvácení z horní části zažívacího traktu J.Lata, R.Kroupa, Interní gastroenterologická klinika LF MU a FN Brno, ČR 24. Krvácení v gynekologii a porodnictví M.Procházka Gynekologicko-porodnická klinika FN Olomouc, ČR Krvácení v chirurgických oborech II 10:50-12:10 Velký sál A.Čermák, P.Komínek, M.Brejcha 25. Hematurie A.Čermák, D.Pacík, Urologická klinika FN Brno, ČR 26. Epistaxe diagnostika a léčba P.Komínek, P.Matoušek, P.Vantuch, Otorhinolaryngologická klinika FN Ostrava, ČR 27. Moderní postupy v léčbě poranění jater a jejich komplikací M. Šír, L.Pleva, *J.Chmelová, Traumatologické centrum FN Ostrava, ČR, *Radiodiagnostická klinika FN Ostrava, ČR Krvácení v intenzivní péči 12:45-15:15 Velký sál P.Klement, T.Binder, M.Gerlichová 28. Iniciální ošetření pacienta s rozsáhlou krevní ztrátou M.Gerlichová, V.Černý, Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny FN Hradec Králové, ČR 29. Fatal hemorrhage what can be done? P.Klement Henderson Research Centre Hamilton, Ontario CA 30. Život ohrožujícího krvácení 3 případy úspěšné léčby D.Seidlová, H.Ondrášková, M.Slezák, R.Gál, P.Ševčík, M.Penka, Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny FN Brno, ČR 31. Léčba nemocného s inhibitorem koagulace P.Smejkal, A.Buliková, M.Matýšková, M.Penka, Oddělení klinické hematologie FN Brno 32. Poporodní krvácení T.Binder, *P.Salaj, Gynekologicko-porodnická klinika FN Motol, Praha, ČR, *Ústav hematologie a krevní transfuze Praha, ČR Závěr konference J.Gumulec 4

6 Co by měl lékař vědět o krvácení I Co by měl lékař vědět o krvácení J.Malý, P.Dulíček, M.Blažek, M.Pecka, II. interní klinika OKH, Lékařská fakulta a FN Hradec Králové, ČR Příčina krvácivého stavu může být zřejmá již z kvalitního rozboru anamnesy. V rodinné anamnese je třeba pátrat po výskytu krvácivých stavů v pokrevním příbuzenstvu. Pozitivita rodinné anamnesy účinně zúží potřebné laboratorní metody k objasnění příčiny krvácení. Pozitivní rodinná anamnesa bývá nejčastěji u hemofilie typu A a von Willebrandovy choroby. Při odběru osobní anamnesy jsou důležité údaje o krvácení po drobných chirurgických výkonech, časté tvorbě hematomů či petechií, recidivujícím krvácení do kloubů, ze sliznic dutiny ústní a u žen je důležitý údaj o event. metroragiích a poporodním krvácení. Při odběru anamnesy je nutné seřadit údaje o lokalizaci krvácení, intenzitě a rozsahu krvácení, nutnosti transfuzí krve a odpovědi na hemostatický stres (extrakce zubu, gravidita, porod, drobné úrazy a operace). V anamnéze nesmí chybět údaj o proběhlých či probíhajících chorobách, které bývají provázeny krvácivými stavy (choroby jater, ledvin, krevní choroby, malnutrice, endokrinní choroby, nádorové choroby). Nesmí chybět údaj o konzumaci alkoholu. Dále je nezbytný rozbor lékové anamnesy, při kterém se nesmí přehlédnout užívání antikoagulancií a jejich posledního dávkování, imunosupresiv, nesteroidní antiflogistik, cytostatik či medikamentů s potenciálním účinkem na kostní dřeň. Fyzikální vyšetření musí zahrnovat: vyšetření kůže, sliznic dutiny ústní, kloubů s cílem lokalizace a určení vzhledu krvácivých příznaků, vyšetření orgánů retikuloendoteliálního systému, vyšetření cévního systému Hodnocení krvácivých změn na kůži a sliznicích má diagnostický význam. Petechiální krvácení do kůže dolních končetin a do sliznic dutiny ústní nejčastěji provází trombocytopenie. Kožní sufuze svalové hematomy jsou typické pro závažné poruchy plazmatických koagulačních faktorů. Recidivující kloubní krvácení nutí k podezření na hemofilii. Výskyt pavoučkovitých naevů na kůži spolu s krvácivým syndromem upozorní na jaterní koagulační poruchu. Vždy je třeba vyloučit sebepoškození nemocného. Laboratorní vyšetření hemostázy Při vyšetření hemostázy si je třeba uvědomit, že v podstatě nejsou skríningová koagulační vyšetření, a že každé vyšetření hemostázy směřuje k objasnění změn v určité definované oblasti hemostázy. Laboratorní vyšetření hemostázy lze schematicky rozdělit na: 1. základní koagulační vyšetření ( například před chirurgickým zákrokem) 2. koagulační testy při krvácivém stavu s cílem zachytit výraznější a nejčastěji se vyskytující poruchy hemostázy v jejich základních složkách. 3. doplňující (specifická) vyšetření volená podle nálezu změn v jednotlivých složkách hemostázy. 4. pomocná vyšetření nesouvisející s vyšetřením složek hemostázy Hemostyptika M.Brejcha, J.Gumulec, Hematologické oddělení Onkologického centra J.G.Mendela Nový Jičín, ČR Léčiva užívaná při krvácivých stavech představují heterogenní skupinu léků s různým mechanizmem účinku. Základ medikamentózní léčby krvácivých stavů představují transfuzní přípravky a krevní deriváty, které jsou podávány s cílem substituce chybějící nebo nefunkční složku hemostázy. Kromě této substituční léčby se k léčbě krvácivých stavů používají léky patřící mezi tzv. hemostyptika. Tato léčiva ovlivňují hemostázu několika mechanizmy: inhibicí fibrinolytické aktivity plazminu (antifibrinolytika), ovlivněním interakce endotelu a trombocytů zvýšením adhezivity destiček (etamsylat), vasokonstrikcí (terlipressin, somatostatin), zvýšením plazmatické hladiny von Willebrandova faktoru a faktoru VIII (desmopresin), zajištěním syntézy faktorů II, VII, IX a X (vitamin K), zlepšením integrity cévní stěny (rutenosid) a lokálním účinkem (tkáňová lepidla) Hemostyptika nacházejí uplatnění především jako pomocná léčiva při snížení počtu nebo funkce trombocytů, při difúzním slizničním nebo parenchymatózním krvácení. Jednotlivá hemostaticky působící farmaka lze v případě nutnosti různě kombinovat mezi sebou, s různými krevními deriváty, koncentráty koagulačních faktorů a s chirurgickými postupy. Účinnost hemostyptik byla zjišťována v řadě studií. Na základě publikovaných dat se zdá poměrně jednoznačný přínos antifibrinolytik ke snížení peroperačních a menstruačních ztrát. Desmopressin má své místo zvláště u mírné nebo středně těžké formy hemofilie A a u von Willebrandovy choroby typu I, ze získaných poruch hemostázy pak např. u krvácivých stavů při antiagregační terapii. Opakovaně byl potvrzen účinek terlipressinu či somatostatinu při krvácení z jícnových varixů. Účinnost etamsylatu na pooperační krvácivé komplikace byla prokázána u dětí podstupujících adenotomii, naopak nebyl prokázán výraznější účinek etamsylatu na snížení periventrikálního krvácení nedonošenců ani na peroperační ztráty při náhradě kyčelního kloubu, u transuretrálních prostatektomií a vaginálních operací. 5

7 Pozitivním krokem je stále častější používání lokálních hemostyptik ve stomatologii, které umožňuje provádění extrakcí zubů u pacientů s antikoagulační léčbou bez nutnosti jejího přerušení. Léčba krvácení transfuzními přípravky a krevními deriváty A.Buliková, M.Matýšková, M.Penka, Oddělení klinické hematologie FN Brno, ČR V léčbě krvácení mají transfuzní přípravky a z plazmy připravené krevní deriváty své nezastupitelné místo. Jsou obvykle používány k úpravě poruchy krevního srážení, ať už preexistující či vlastním krvácením navozené. Samo masivní krvácení totiž vede ke vzniku získané koagulopatie, na jejíž patogenezi se podílí řada faktorů objemové expandery, hypotermie, aktivace koagulační i fibrinolytické kaskády, endoteliální postižení, acidóza, porucha proteosyntézy v játrech a řada jiných vlivů. Průkaz takového poruchy krevního srážení klasickými laboratorními metodami je zatížen jednak časovou ztrátou, vlivem používaných objemových expaderů, ale také tím, že testy jsou prováděny při temperaci na 37 C a tím ukazují falešně příznivější hodnoty, nežli má pacient s hypotermií in vivo. Z transfuzních přípravků je v ČR dostupná čerstvě zmražená plazma (ČZP) expedovaná jako karanténní. V některých zařízeních je taktéž dostupný kryoprecipitát, který může být použit jako náhražka fibrinogenu. ČZP je ve většině mezinárodních indikačních schémat považována jako prokázaně účinnou u masivního krvácení, diseminované intravaskulární koagulace, či chybění jednoho faktoru bez dostupnosti příslušného krevního derivátu, podmíněná indikace je u chirurgických krvácení, podání ke zrušení účinku antikoagulační léčby a u krvácení při jaterních chorobách. Při hemorrhagii, zejména masivní, by měla být podána časně, dostatečnou rychlostí (<0,7 ml/kg/min) a v dostatečných dávkách. Tyto mohou být standardní (10-15 ml/kg), kalkulované (1 ml/kg zvýší hladinu faktoru o 1%) ale některé studie používaly k ovlivnění mikrovaskulárního krvácení i zřetelně vyšší dávky (30 ml/kg). K buněčným komponentám užívaným k léčbě krvácení patří erytrocytové a trombocytové transfuzní přípravky. První z nich jsou většinou podány k řešení posthemoragické anémie, i když hladina hemoglobinu sama o sobě má hemostatický význam. Trombocytové transfuzní přípravky jsou mnohem častěji podávány profylakticky nežli léčebně. U pacienta s krvácením by se hladina destiček měla pohybovat okolo 50x10 9 /l. Fibrinogen je nejdůležitější krevní derivát, který je k zástavě krvácení používán, zejména v urgentních a život ohrožujících situacích. Při stanovení jeho hladiny ji si nutno uvědomit, že běžně používané funkční vyšetření může být ovlivněno předchozím podáním syntetických koloidů jsou udávány falešně příznivější hladiny. Koncentrát je protivirově ošetřen, ihned dostupný pro aplikaci, některé práce však upozorňují na riziko trombotických komplikací. Je zvýšení hladiny o 1 g/l je zapotřebí u 70 kg pacienta podat 3 g koncentrátu což odpovídá podání 900 ml ČZP. Dalším krevním derivátem ze spektra přípravků používaných u život ohrožujícího krvácení patří koncentráty protrombinového komplexu. Jsou protivirově ošetřeny, ihned dostupné, nejsou zatíženy rizikem objemového přetížení. Mají však značný protrombotický potenciál a dle seznamu indikačních omezení VZP by měly být podány s antitrombotickou léčbou. Jejich indikací je podání při krvácení navozeném léčbou kumarinovými preparáty ale i jinými příčinami závažné hypovitaminózy K, možné je jejich podání u jaterních onemocnění, k náhradě faktoru II a X. Méně jasné je jejich podání u diseminované intravaskulární koagulopatie i u masivního krvácení, které nelze kompenzovat ČZP. Měly by být podávány preparáty s nízkým obsahem aktivovaných faktorů (u nás Prothromplex), vždy je nutno zvážit riziko trombembolizmu, aplikovat pomalu nejvýše rychlostí 1ml/min, podávat malou jednotlivou dávku nepřevyšující 30 IU/kg, nepodávat preparát současně s antifibrinolytiky. Monokomponentní krevní deriváty s obsahem faktorů VIII a IX jsou obvykle indikovány hematologem. Pro akutní péči je ale dobré vědět, že pacienti s těžkou hemofilií A a B mají obvykle zavedenou domácí léčbu a tudíž mají tyto preparáty doma. Jejich podání před převozem do zdravotnického zařízení v dostatečné dávce může být život zachraňujícím úkonem. Z plazmatických složek odvozený rekombinantní aktivovaný faktor VII dnes zaujímá své nezastupitelné místo v léčbě pacientů s hemofilií a inhibitorem, u vrozených deficitů FVII a u život ohrožujícího krvácení. V dávkách ug/kg má prověřenou vysokou účinnost. Je okamžitě dostupný a i jeho podání má své limitace, dané obvykle hladinou fibrinogenu, trombocytů, acidózu či hypotermií. Poruchy krvných doštičiek J.Staško, P.Kubisz, Klinika hematológie a transfuziológie JLF UK a MFN, Martin, SR Krvácanie u pacientov s poruchami krvných doštičiek sa zvyčajne manifestuje ako petechiálne a mnohopočetné drobné protrahované krvácanie do povrchových tkanív, najmä do kože, sliznice nosa, slizníc gastrointestinálneho alebo urogenitálneho traktu. Najčastejšími poruchami krvných doštičiek sú rôzne formy trombocytopénie a dysfunkcia krvných doštičiek (trombocytopatia) navodená liekmi. 1. Trombocytopénia Trombocytopénia znamená zníženie počtu trombocytov pod hodnotu 150x10 3 /ul, pričom ku krvácaniu dochádza zvyčajne až pri znížení počtu trombocytov na hodnotu < 50x10 3 /ul. Trombocytopénia je spôsobená jedným zo štyroch 6

8 mechanizmov alebo ich kombináciou: zníženou produkciou krvných doštičiek v kostnej dreni, ich zvýšeným hromadením v slezine, zrýchlenou deštrukciou alebo zvýšenou spotrebou (konzumpciou) krvných doštičiek. Príležitostne sa zisťuje pseudotrombocytopénia ako laboratórny artefakt, keď pri odbere krvi do EDTA (ako antikoagulancia) krvné doštičky aglutinujú alebo adherujú na leukocyty, pričom počet krvných doštičiek in vivo je v norme Diagnostika trombocytopénie a) anamnéza (OA,RA), klinický nález: - petéchie na koži a slizniciach, početné drobné kožné hematómy, vzniknuté spontánne alebo v miestach malej traumy a predĺžené krvácanie z povrchových poranení. b) laboratórne vyšetrenia: - skríningové hemostazeologické vyšetrenie: normálne PT, APTT, TT, počet trombocytov < 150x10 3 /ul - doplnkové štandardné vyšetrenie (potrebné na odlíšenie, či trombocytopénia nie je súčasťou vrodenej trombocytopatie): kompletné vyšetrenie KO, morfológia trombocytov, vyšetrenie punktátu kostnej drene, protilátky proti trombocytom - špeciálne štandardné vyšetrenie: funkčné vyšetrenie trombocytov podľa výsledkov predchádzajúcich vyšetrení c) interpretácia: - hypoprodukčná trombocytopénia (pri hematologických ochoreniach, infiltrácii kostnej drene, útlme kostnej drene): znížený počet megakaryocytov v kostnej dreni - trombocytopénia zo zvýšenej deštrukcie, konzumpcie alebo poruchy distribúcie: počet megakaryocytov je normálny - trombocytopatiu pri Bernardovom-Soulierovom syndróme a defekte alfa granúl s ľahkou až stredne ťažkou trombocypéniou, odlíši morfológia trombocytov (obrovské ev. veľké trombocyty) a funkčné vyšetrenie trombocytov Liečba trombocytopénie a) Všeobecné opatrenia pri trombocytopénii. Preventívne opatrenia dôležitosť upozorniť na riziko krvácania pri znížení počtu trombocytov pod 50x10 3 /ul, poučiť o riziku traumy a nevyhnutnosti jej okamžitej liečby, nevhodnosti používať tvrdú zubnú kefku a kovové britvy na holenie. Vyhýbať sa aplikácii i.m. injekcií, rektálnych čapíkov, rektoskopii, klyzme, minimalizovať počet flebotómií a nepodávať lieky s inhibičným vplyvom na funkciu doštičiek. b) Liečba hypoprodukčnej trombocytopénie: zameraná na terapiu základného ochorenia príslušným špecialistom. Pri krvácaní alebo riziku vzniku krvácania možno použiť: - trombocytový koncentrát: odporúčanou hranicou pre profylaktické podanie trombocytového koncentrátu je počet doštičiek pod 5-10 x10 3 /ul u inak stabilizovaného nekrvácajúceho pacienta. Hranica se zvyšuje na počet doštičiek 20 x10 3 /ul a viac pri krvácaní, alebo ak je prítomná porucha koagulácie (napr. DIK) ev. závažná klinická situácia (napr.systémová infekcia, akútna leukémia a pod.) - hemostyptiká: etamsylát (Dicynone i.v./p.o. á 250 mg), mg á 4-6 hod., predoperačne 500 mg i.v. pred zákrokom; - rekombinantný aktivovaný faktor VII (rfviia): nadštandardný liek pre životohrozujúce krvácanie pri trombocytopénii ťažkého stupňa (tzv. off-label indikácia); - látky stabilizujúce cievnu stenu (rutín-ascorutin,calcium dobesilas-doxium, Danium, Dobica):ovplyvňujú hlavne fragilnú a hyperpermeabilnú cievnu stenu, u trombocytopénií majú menší význam; - tkanivové lepidlá (Tissucol KIT a pod.): sú indikované pri krvácaní z parenchymatóznych orgánov v operačnej rane alebo pri krytí krvácajúcich poranení, lokálne hemostyptiká (fibrínová pena, sušený ľudský trombín, Gelaspon a pod.) sa používajú u ľahších poranení. c) Liečba ITP: riadená hematológom v 3 líniách: - liečba 1.voľby: glukokortikoidy podávané pri akútnej aj chronickej forme od času stanovenia diagnózy alebo ako iniciálna liečba pri relapse ITP. Prednizón 1-2 mg/kg/deň, alternatívne pulzná liečba metylpednizolónom 125 mg i.v. počas 5 dní alebo 1,0 g i.v./deň počas 3 dní (tzv. veľký pulz). Pri dosiahnutí účinku, t.j. zvýšenie počtu trombocytov >100x10 3 /ul sa dávka postupne znižuje na udržiavaciu mg/deň; - liečba 2.voľby: splenektómia indikovaná u pacientov s chronickou ITP, ktorí nereagujú na liečbu glukokortikoidmi. Vykonáva sa najskôr po 6 mesačnom pretrvávaní trombocytopénie. Imunoglobulíny (IVIg) sú indikované pred splenektomiou a pri akútnej ITP ako metóda 2.voľby v dávke 0,4 g/kg/deň počas 5 dní i.v. Inou možnosťou je podanie protilátok anti-rh (D) v maximálnej dávke 50 ug/kg/deň; - liečba 3.voľby: pri refraktérnej trombocytopénii ťažkého stupňa po splenektómii imunosupresíva (cyklofosfamid 1-2 mg/kg/deň p.o. 4-6 týždňov alebo azatioprin 1-2 mg/kg/deň p.o. po dobu 3 mesiacov, resp. vinkristín 1-2 mg/týždeň alebo cyklosporín A). Pri refraktérnych ITP je indikovaný danazol alebo interferón alfa2. Novšie sa v liečbe rezistentných ITP odporúča rituximab (anti-cd20 monoklónová protilátka), ktorý je často úspešne podávaný po zlyhaní liečby glukokortikoidmi už v období pred splenektómiou; 7

9 - Perspektívou v liečbe refraktérnej ITP sú lieky podobné trombopoetínu (TPO), t.j. syntetický peptid s účinkom TPO - AMG 531 alebo agonista receptora TPO - eltrombopag): obidva sú účinné v klinických štúdiách pacientov s ITP liečených pre ťažkú trombocytopéniu. d) Liečba TTP: riadená hematológom. TTP vyžaduje urgentnú liečbu, neliečená má až 80% mortalitu. Transfúzie trombocytového koncentrátu sú pri TTP kontraindikované! (akcelerácia trombózy). Používa sa: - iniciálna liečba: prístrojová výmenná plazmaferéza (60 ml plazmy/kg/deň) spolu s podávaním čerstvej zmrazenej plazmy (ČZP) 2 T.U. i.v. každých 6 hod. do normalizácie počtu trombocytov a vymiznutia klinických príznakov. Súčasne glukokortikoidy (prednizón 1 mg/kg /deň p.o. ev. metylprednizolón 1 mg/kg/deň i.v.). Antiagregačná liečba (ASA 300 mg/deň) už od času stanovenia diagnózy po dobu niekoľko mesiacov; - liečba 2.voľby: pri refraktérnych TTP sa podávajú cytostatiká (vinkristín 1-2 mg/týždeň i.v.), imunoglobulíny i.v. (0,4 g/kg/deň 5 dní) alebo sa indikuje splenektómia. V posledných rokoch sa v liečbe idiopatickej refraktérnej TTP stále viac používa rituximab (anti-cd20 protilátka). V klinických štúdiách sa pripravuje použitie rituximabu aj v prvolíniovej liečbe idiopatickej TTP. 2. Trombocytopatie (poruchy funkcie krvných doštičiek). Trombocytopatie sú charakterizované poruchou niektorej z funkcií trombocytov, t.j. adhezivity, agregability a uvoľňovacej reakcie. Počet trombocytov môže byť normálny alebo znížený (trombocytopatické trombocytopénie). Trombocytopatie sa delia na zriedkavé vrodené a častejšie získané Diagnostika trombocytopatií a) anamnéza (OA, RA - vrodené trombocytopatie), klinický nález: najmä kožné a slizničné krvácanie. Okrem krvácania sa pri vrodených trombocytopatiách možu vyskytnúť aj iné abnormality (okulokutánny albinizmus, funkčná porucha granulocytov s rekurentnými infekciami a pod.). b) laboratórny nález: - skríningové hemostazeologické vyšetrenie: normálne PT, APTT, TT, počet trombocytov x10 3 /ul - v norme, resp. pri trombocytopenických trombocytopatiách počet trombocytov mierne, čas krvácania (ČK) je predĺžený (Duke, Ivy:>5 min., Simplate:>10 min.), Rumpelov-Leedeho test je pozitívny - doplňujúce rutinné testy: morfológia trombocytov, test konzumpcie protrombínu (KP), heparínový tolerančný test (HTT) - štandardné špeciálne vyšetrenie: agregabilita trombocytov (po ADP, adrenalíne, kolagéne, trombíne, ristocetíne), disponibilita doštičkového faktora 3, retrakcia plazmatického koagula, analýza trombocytových funkcií (prístrojové meranie primárnej hemostázy: PFA-100, Impact, Multiplate a pod.) - neštandardné špeciálne vyšetrenia: stanovenie membránových doštičkových glykoproteínových receptorov (prietoková cytometria), elektrónovo-mikroskopické vyšetrenie trombocytov c) interpretácia: - vrodená trombocytopatia, vaskulopatia, a menej často aj získaná trombocytopatia majú predĺžený ČK a pozitívny Rumpelov-Leedeho test, trombocytopatiu od vaskulopatie odlíšia doplňujúce vyšetrenia, najmä funkčné (agregabilita trombocytov a ďalšie) - von Willebrandova choroba (vwch): predĺžený ČK, agregácia trombocytov po ristocetíne (s výnimkou doštičkového typu vwch, kde je agregácia po ristocetíne ) - defekt FXIII : zvýšená rozpustnosť koagula v 1% kyseline monochlóroctovej Liečba trombocytopatií Špecifická liečba vrodených defektov doštičkovej funkcie nie je možná. Liečiť treba len trombocytopatiou podmienené aktuálne krvácanie z otvorených rán, resp. pretrvávajúce krvácanie. Pri získaných trombocytopatiách je potrebné odstrániť príčinu funkčného defektu. Z modalít hemostatickej liečby pri pretrvávajúcom krvácaní a zvýšených nárokoch na hemostázu pri chirurgických výkonoch prichádzajú do úvahy: - trombocytový koncentrát: podanie je spojené s rizikom aloimunizácie, vysoké riziko senzibilizácie je najmä pri vrodených trombocytopatiách pre chýbanie niektorých glykoproteínov trombocytov (rozpoznané ako cudzorodý antigén); - rekombinantný aktivovaný faktor VII (rfviia): schválenou indikáciou pre jeho podanie je krvácanie pri Glanzmannovej trombasténii, v tzv. off-label indikácii však bol použitý pri životohrozujúcom krvácaní aj u iných trombocytopatií; - hemostyptiká - etamsylát (Dicynone - viď. aj 1.4.b): má vazoaktívny účinok, skráti ČK, zlepší retrakciu koagula; - dezamino-d-arginín vazopresín (Desmopresin - DDAVP, Adiuretin SD inj, spr nas, gtt nas) podávaný v intravenóznej infúzii ml fyziologického roztoku v dávke 0,3-0,4 ug/kg počas minút alebo intranazálne v dávke 300 ug. Zvyšuje plazmatickú hladinu von Willebrandovho faktora a FVIII, čím zvyšuje adhéziu doštičiek ku cievnej stene; 8

10 - inhibícia fibrinolýzy: EAC, Pamba: prispievajú k zastaveniu krvácania pri trombocytopatii stabilizáciou obtiažne vytvoreného fibrínového koagula a zabránením rozvoja fyziologickej fibrinolýzy, ktorá by viedla k "predčasnému" rozpusteniu fibrínovej zátky a k pokračovaniu krvácania (efekt antifibrinolytík na zlepšenie primárnej hemostázy však chýba in vitro); - fibrinogén: kofaktor agregácie trombocytov (efekt na primárnu hemostázu možno očakávať až pri zvýšení hladiny fibrinogénu aspoň na 2-násobok); - látky stabilizujúce cievnu stenu (rutín-ascorutin,calcium dobesilas-doxium, Danium, Dobica): ovplyvňujú hlavne fragilnú a hyperpermeabilnú cievnu stenu, u trombocytopatií majú menší význam; - glukokortikoidy: výhodné pri preventívnom podávaní u trombocytopatií v príprave pred chirurgickými zákrokmi; - konjugované estrogény: vazoaktívne účinné pri trombocytopatii; - tkanivové lepidlá a lokálne hemostyptiká (viď. aj 1.4.b): pri liečbe lokálneho krvácania. Podobne ako pri trombocytopéniách, je aj pri trombocytopatiách kontraindikované i.m. podanie liekov a užívanie liekov, ktoré interferujú s funkciou trombocytov. Co by měl lékař vědět o krvácení II Aktuálne problémy vrodených koagulopatií A.Bátorová, Klinika hematológie a transfuziológie FN Bratislava, SR Vrodené koagulopatie patria medzi zriedkavé ochorenia, ktoré závažnosťou klinických prejavov a ich trvalými následkami s včasnou invalidizáciou jedincov, náročnosťou liečby a jej komplikáciami môžu aj v súčasnosti predstavovať závažný medicínsky a psychosociálny problém. Diagnostika vrodených koagulopatií je dnes rýchla a spoľahlivá pri použití štandardných skríningových a špeciálnych koagulačných testov, príp. imunologických a biochemických metód. Genetické vyšetrenie sa využíva najmä pri určovaní prenášačstva, genetickom poradenstve a prenatálnej diagnostike hemofílie, pri iných koagulopatiách sa vzhľadom na veľkú variabilitu mutácií a náročnosť vyšetrení takáto analýza využíva väčšinou len vo výskumných projektoch. S výnimkou defektov faktora V a XI, pre ktoré ostáva liekom prvej voľby čerstvo zmrazená plazma, sa v liečbe vrodených koagulopatií používajú koncentráty faktorov purifikovaných z plazmy a v poslednom desaťročí aj viaceré faktory pripravené rekombinantnými technikami (rekombinantný FVIII, FIX a FVIIa). Vysoká bezpečnosť dostupných liekov umožňuje rutinné používanie domácej a profylaktickej liečby hemofílie, ktorých cieľom je redukcia výskytu krvácaní, eliminácia včasnej invalidizácie, zlepšenie kvality života a plná sociálna integrácia postihnutých jedincov. Klinické skúsenosti z posledných 3 desaťročí jednoznačne potvrdili význam starostlivosti o vrodené koagulopatie, ktorá je centralizovaná v hematologických pracoviskách a najmä v tzv. Hemofilických centrách komplexnej starostlivosti, v ktorých erudovaný multidisciplinárny tím zabezpečuje komplexné riešenie všetkých medicínskych a psychosociálnych problémov týchto pacientov. K atuálnym problémom vrodených koagulopatií v súčasnosti patrí: V oblasti diagnostiky: Náročnosť niektorých špecifických diagnostických metód limituje možnosť ich rutinného využitia (napr. testy generácie medziproduktov koagulačnej kaskády a ich prediktívny význam pre klinický fenotyp, diferenciálna diagnostika subtypov von Willebrandovej choroby, analýza genetických mutácií a výskum ich vplyvu na klinický fenotyp a komplikácie liečby (napr. inhibítory). V oblasti liečby: a) Kvantitatívna dostupnosť účinných a bezpečných liekov pre všetky terapeutické postupy, vrátane domácej, profylaktickej, imunotolerančnej (ITT) a chirurgickej liečby (je daná ročnou spotrebou FVIII 4-5 IU/ 1 obyv); b) Otázka prechodu na liečbu rekombinantnými faktormi z hľadiska ekonomického ale aj z hľadiska rizika vzniku inhibítorov, ktoré v súčasnosti predstavujú najzávažnejšiu komplikáciu liečby hemofílie; c) Možnosti zlepšenia liečby vírusových infekcií (HCV, HIV) u jedincov infikovaných predchádzajúcou generáciou substitučných prípravkov; c) Výskum faktorov disponujúcich ku vzniku inhibítorov FVIII/IX a ovplyvňujúcich efekt ITT; d) včasná imunotoleračná liečba každého novovzniknutého inhibítora. V oblasti komplexnej starostlivosti je v celoeurópskom kontexte problémom a) limitovaný počet pracovníkov s reálnym záujmom o problematiku hemofílie a vrodených koagulopatií, ktorý je podmienkou pre budovanie dobre fungujúceho centra komplexnej starostlivosti a jednotiacim prvkom multidisciplinárneho tímu; b) kompetícia medzi potrebami a náročnosťou starostlivosti o pacientov s vrodenými koagulopatiami a v súčasnosti enormným nárastom požiadaviek na diagnostiku vrodenej trombofílie. Národný register a Národné Guidelines pre liečbu hemofílie a vrodených koagulopatií sú podmienkou štátom garantovanej jednotnej úrovne liečby v krajine, bez regionálnych rozdielov. Podpora budovania Národných registrov a národných Guidelines sú v súčasnosti jedným z prioritných cieľov Svetovej hemofilickej federácie (WFH) a Interdisciplinárnej hemofilickej pracovnej skupiny (IDHWG), pracujúcej pod gesciou Európskeho parlamentu a Európskeho hemofilického konzorcia (EHC). 9

11 Krvácení a trombóza dva hrášky v jednom lusku M.Matýšková, A.Buliková, M.Penka, P.Smejkal, M.Šlechtová, Oddělení klinické hematologie FN Brno, ČR Hemostatická rovnováha organismu je velmi komplexní děj. Přestože je mnohonásobně jištěna, může nastat situace, kdy dojde k vyčerpání jeho kapacity a klinickým projevům. Poruchy hemostázy se klinicky manifestují krvácením a/nebo trombózou. Tento na první pohled velmi chudý klinický obraz je ve skutečnosti velmi rozmanitý, pokud si uvědomíme, kolik nejrůznějších typů krvácení a trombóz může nastat. Nezřídka však dochází jak ke krvácení tak k trombóze. Zatím co krvácení je většinou vidět nebo se odrazí v jiných klinických a laboratorních ukazatelích, trombózy, zejména mikrotrombózy mohou zůstat dlouho němé. Především však obojí může ohrozit život nemocného. Dokážeme určit dle diagnózy ohrožení nemocného krvácením či trombózou? Můžeme vyloučit trombózu v případě diagnózy vrozené krvácivé choroby? Ne. I u těžké hemofilie jsou trombózy popsány, byť ojediněle. I vrozený sklon k trombóze může vést v určitých situacích ke krvácení, např. purpura fulminans u defektu proteinu C. Krvácení při rozsáhlé trombóze může být v důsledku konzumpce koagulačních faktorů a trombocytů. Většina získaných poruch hemostázy je provázena jak krvácivými, tak trombotickými projevy, často navíc probíhajícími současně. Může nám laboratoř pomoct při určování rizika krvácení či trombózy? Laboratorní testy, které máme k dispozici jako základní koagulaci, jsou postaveny tak, aby upozornily na riziko krvácení. Ale např. prodloužení aptt u defektu FXII nebo v důsledku lupus antikoagulans o riziku krvácení neříkají nic. Stran odhadu rizika trombózy je situace ještě komplikovanější. Mohou pomoct D-dimery, proc Global? V současnosti jsou snad nejnadějnější stran stanovení rizika nově oprášené testy, jako je trombelastograf či generace trombinu. Zatím se však běžně neužívají. Obecně ale platí, že laboratorní nálezy jsou pouze doplňkem ke klinice. Mohou nám sice být nápomocny, vždy však musíme brát v potaz jejich výpovědní hodnotu, dynamiku změn a možnost ovlivnění špatným odběrem, transportem, skladováním či léčbou. Polékové krvácivé komplikace P.Kessler, Oddělení hematologie a transfuziologie nemocnice Pelhřimov, ČR Léky mohou různými mechanismy narušit funkci cévní stěny, krevních destiček a plazmatických koagulačních bílkovin a způsobit tak krvácení. V některých případech jde o vedlejší účinek nesouvisející bezprostředně s mechanismem léčebného působení, u léků používaných v léčbě trombózy jde o neoddělitelný projev vlastního léčebného efektu. Riziko krvácení se násobí při podání více látek, z nichž každá působí na jiném místě. V klinické praxi se nejčastěji setkáváme s krvácením z horní části zažívacího traktu jako nežádoucím účinkem nesteroidních antirevmatik nebo kyseliny acetylsalicylové. U pacientů s vysokým rizikem vzniku ulcerací při této medikaci by mělo být dodržováno doporučení k současnému podávání blokátorů protonové pumpy. Kyselina acetylsalicylová by měla být podávána v nejnižší účinné dávce pro danou indikaci. Krvácení z horní části zažívacího traktu lze nejefektivněji zastavit endoskopickou intervencí. Výskyt krvácení při léčbě nefrakcionovaným heparinem lze snížit monitorací jeho účinku buď titrací s protaminem nebo měřením aktivity anti Xa. Běžně používaná monitorace účinku heparinu testem APTT má svá omezení, která lze do značné míry snížit kalibrací příslušného kitu proti hodnotám anti Xa. Účinným antidotem heparinu je protamin sulfát. Nízkomolekulární hepariny (LMWH) se vyznačují nižším rizikem krvácení oproti nefrakcionovaného heparinu. Při léčbě pacientů se selháním ledvin však může dojít ke kumulaci LMWH a proto je nutná monitorace účinku měřením aktivity anti Xa. Protamin sulfát je v případě krvácení po LMWH jen zčásti účinný. Pentasacharid by neměl být pacientům s renálním selháním vůbec podáván, při jeho předávkování je protamin sulfát neúčinný. Mechanismus působení warfarinu je komplexní a tedy ovlivnitelný řadou faktorů. Laboratorní monitorování jeho účinku protrombinovým testem má zásadní význam pro zajištění efektivity léčby a minimalizace rizika krvácení. Hlavními rizikovými faktory hemoragických komplikací warfarinizace jsou vysoké INR a nestabilita antikoagulační léčby, uplatňují se též interakce s jinými léky a individuální vlastnosti pacienta jako genetické dispozice, nedostatečně korigovaná hypertenze, prodělaná cévní mozková příhoda, závrativý syndrom při mozkové ateroskleróze, anamnéza krvácení do zažívacího traktu, vysoký věk (v některých studiích nebyl potvrzen), renální selhání, současná léčba nesteroidními antirevmatiky a významná komorbidita (3 a více souběžných onemocnění). V případě krvácivých komplikací máme kromě lokálního stavění krvácení k dispozici 4 základní postupy jak omezit, případně zrušit poruchu krevního srážení navozenou warfarinem: Vynechání warfarinu, podání vitaminu K, podání chybějících koagulačních faktorů ve formě čerstvě zmražené plazmy nebo (preferenčně) ve formě koncentrátu vitamin K dependentních faktorů. Účinek fibrinolytické léčby je časově omezený a tak při respektování kontraindikací nejsou masivní krvácení častá. Riziko je vyšší při vícedenním podávání fibrinolytika než při krátkodobé léčbě, zavedením fibrin-specifických 10

12 fibrinolytik se riziko krvácení nadále snížilo. V případě masivního krvácení při léčbě streptokinázou nebo urokinázou je nutno podat antifibrinolytikum nejlépe PAMBA a doplnit chybějící fibrinogen, při použití fibrin-specifických trombolytik zpravidla nedochází k tak výraznému poklesu fibrinogenu. Při masivním, život ohrožujícím polékovém krvácení, které nelze lokálně zastavit a u něhož selhalo, není dostupné nebo neexistuje rychle působící antidotum, je indikováno podání rekombinantního faktoru VIIa. Stomatochirurgické výkony u pacientů s poruchou hemostázy O.Bulik, *A.Buliková, *P.Smejkal, *M.Penka, Klinika ústní, čelistní a obličejové chirurgie FN Brno, *Oddělení klinické hematologie FN Brno, ČR Většina lidí v průběhu svého života podstoupí extrakci zubů. Oblast obličeje je více prokrvená než jiné oblasti těla, což vytváří na jedné straně příznivé podmínky pro hojení, na druhé straně možnost zvýšeného krvácení při poranění, nebo při chirurgickém výkonu. Za fyziologických podmínek po extrakci zubu za několik minut dochází k zástavě krvácení. Hemostáza může být porušená jak z lokálních příčin, tak z celkových. Nejčastější lokální příčinou je zánět gingivy v místě extrahovaného zubu. Nejčastější celkovou příčinou, která ovlivňuje procesy krevního srážení v průběhu stomatochirugických výkonů, je antikoagulační terapie. Mnohem méně často se u dentoalveoárních výkonů setkáváme s komplikacemi při podávání kyselinou acetylosalicylovou či nesteroidními antirevmatiky. Do péče specializovaných pracovišť patří skupina pacientů s vrozenou poruchou koagulace jako Morbus vonwillebrand nebo hemofilie. Pacientů s antikoagulační léčbou neustále přibývá a v běžné stomatologické praxi se poměrně obtížně prosazují moderní postupy provádění malých chirurgických výkonů v orofaciální oblasti, nejčastěji se jedná o extrakce zubů. Svůj podíl viny na tomto stavu nesou jak stomatologové s neoprávněnou snahou o normalizaci krevního srážení před výkonem, tak i všeobecní praktičtí lékaři, internisti a případně i někteří hematologové, kteří antikoagulační léčbu u těchto nemocných sledují, a z přecenění rizika možnosti obvykle snadno řešitelného nežádoucího krvácení vystaví pacienta v některých případech relativně vysokému riziku obtížně řešitelných trombotických komplikací. Výhoda malých stomatochirurgických výkonů spočívá v tom, že oblast je snadno kontrolovatelná, vyšetřitelná a obvykle nedochází k obtížněji stavitelné hemorrhagii. Při extrakcích nehrozí krvácení z větších cév, jedná se pouze o menší difúzní krvácení z kapilár zubního lůžka. Na naší klinice již delší dobu provádíme extrakce zubů u pacientů s antikoagulační terapii bez vysazování perorálních antikoagulancií. Ve spolupráci s OKH máme stanovené postupy u těchto pacientů, které vychází z doporučení zahraničních pracovišť a mezinárodně akceptovaných doporučení, která se touto problematikou dlouhodobě zabývají. Naše práce analyzuje různé způsoby lokálního ošetření pacientů s antikoagulační terapii po extrakcích zubů a doporučuje postupy pro ambulantní praxi. Postup u pacientů s antikoagulační terapii je poměrně jednoznačně daný a pokud ošetřující stomatolog zná aktuální hodnotu INR, za určitých podmínek může provádět ošetření bez nutnosti dalších konzultací hematologů a zatěžování zdravotnického systému. Jiná je situace u méně častých vrozených nebo získaných poruch hemostázy. Tyto výkony jsou prováděny po konzultacích s hematologem, který stanoví přípravu před extrakcí. Příprava zohledňuje rozsah plánovaného výkonu, nutnost lékového zajištění či substituční léčby a podle toho rovněž rozhodnutí o možnosti provedení výkonu ambulantně většinou na specializovaném stomatochirurgickém pracovišti, nebo o nutnosti provedení výkonu za hospitalizace na specializovaném pracovišti maxilofaciální chirurgie nejčastěji v případě kombinované poruchy krevního srážení či mnohočetných výkonů. Příprava pacientů s poruchou hemostázy k invazivním lékařským zákrokům M.Penka, A.Buliková, P.Smejkal, J.Kissová, M.Matýšková, *J.Gumulec, *S.Králová, M.Šlechtová, G.Chlupová, Oddělení klinické hematologie a UCTH MU FN Brno, ČR, * Hematologické oddělení Onkologického centra J.G.Mendela Nový Jičín Tendencí současní medicíny je zachování možnosti provádění potřebných úkonů u nemocných, u nichž je jejich provedení ztíženo poruchou hemostázy. Mezi ně patří vrozené poruchy krevního srážení, poruchy hemostázy provázející další choroby a také léčba, která hemostázu buď cíleně nebo v rámci nežádoucích účinků narušuje. Ke koagulačním poruchám řadíme tak vrozené krvácivé či trombotické stavy, získané poruchy krevního srážení, v naprosté většině kombinované, provázející těhotenství, závažná interní a chirurgická onemocnění, těžší úrazy, poranění, popáleniny, malignity, systémová onemocnění pojiva zánětlivá onemocnění střeva a celou řadu dalších chorob. Samostatnou kapitolou je protisrážlivá léčba ať již antiagregační používaná v léčbě či prevenci tepenné trombózy nebo antikoagulační, dominantně využívaná k řešení žilního trombembolizmu. Zohledněna musí být také léčba, která koagulaci ovlivňuje svými nežádoucími účinky. V rámci předoperační diagnostiky k odhalení poruchy hemostázy existuje několikastupňový algoritmus, který může rychle určit cílená opatření k zajištění plánované intervence, a také určuje další postup došetření stavu, v případě, že se to ukazuje jako potřebné. Zároveň určuje sledování nemocného jak co do spektra prováděných vyšetření, tak také 11

13 z hlediska intervalu prováděných kontrol. Z koagulační parametrů hrají nejvýznamnější roli základní testy koagulace PT, APTT, stanovení fibrinogenu a destiček a také antitrombinu a D-dimerů. V rámci léčby je k dispozici celý arsenál, jehož základem jsou transfuzní přípravky a krevní (plazmatické) deriváty či jejich analoga s možností jejich cíleného využití ve specifických situacích. Některé z nich jsou přípravky obsahující větší množství koagulačních působců, některé z nich jsou naopak koncentráty jednotlivých působků, některé jsou v aktivní, jiné v neaktivní formě, některé jsou biologickými produkty, jiné rekombinantními přípravky, některé z nich levnější, některé dražší. Léčba zmíněnými preparáty může být doplňovaná hemostyptiky, léky s hemostatickým účinkem. K dispozici je také kombinovaná léčba pro- i protisrážlivá, kterou lze využít pro zvláště komplikované stavy. V každém případě musí probíhat zajištění nemocných ve spolupráci ošetřujícího lékaře (chirurga, radiologa), intenzivisty, hematologa, event. dalších specialistů. V současné době lze navíc s výhodou využít doporučení mezinárodních konferencí a společností, které jsou ve stále podrobnějších zpracováních k dispozici. Nitrolební krvácení Patogeneze a současné možnosti terapie intracerebrálního krvácení J.Bauer, Iktové centrum, Hennerova neurologická klinika 1. LF UK a VFN Praha, ČR Intracerebrální hemoragie (ICH) jsou obvykle závažná onemocnění provázená vysokou mortalitou a významnou invaliditou. Incidence mozkových hemoragií je sice 6x nižší než výskyt ischemických iktů, jejich mortalita je však dvojnásobná. Závažná jsou především velká centrálně lokalizovaná tříštivá krvácení hemisferální nebo krvácení do oblasti mozkového kmene, prognosticky nepříznivé je rovněž provalení krve do komorového systému. V etiopatogenezi ICH hrají stěžejní roli především různá poškození cévní stěny ( small vessel disease complex, amyloidní angiopatie, cévní anomálie, poškození cévní stěny ischémií), poruchy hemokoagulace (častěji jatrogenního původu při antitrombotické terapii, než v důsledku hematologických onemocnění) a akutní nebo chronické zvýšení krevního tlaku. Tyto příčiny se většinou vzájemně kombinují. Terapie ICH je individuální, v závislosti na příčině, lokalizaci a rozsahu krvácení. Zahrnuje komplexní intenzívní péči, potlačení progrese hematomu a léčbu a prevenci sekundárního neuronálního postižení. Komplexní intenzívní péče je souborem preventivních a terapeutických opatření, jejichž úkolem je zabránit rozvoji somatických a neurologických komplikací, bezprostředně ohrožujících život nemocného a současně zhoršujících lokální postižení mozku. Progrese hematomu, která je příčinou časné deteriorace klinického stavu pacienta (do 24 hodin), je patrna u 1/3 ICH. Lze ji příznivě ovlivnit rasantnějším snížením krevního tlaku (stk pod 160 mmhg), přímým zásahem do hemokoagulačních mechanismů (slibný efekt rf VIIa) nebo chirurgickou intervencí (přínos této léčby je stále rozporuplný). Léčba doprovodného mozkového edému, zodpovědného za pozdní deterioraci klinického stavu pacienta (po 24 hodinách), není ani dnes příliš uspokojivá. Mezi další terapeutické možnosti léčby cévních anomálií patří endovaskulární intervence (coiling, remodelace, angioplastika, stenting) a radiační terapie, nejčastěji Lexellovým gama nožem. Důležitá je rovněž prevence ICH důsledná léčba arteriální hypertenze, cukrovky, zákaz kouření a užívání drog, střídmá konzumace alkoholu a pečlivá kontrola antikoagulační terapie. Endovaskulární léčba mozkových aneuryzmat při subarachnoideálním krvácení J.Boudný, V.Válek, Radiodiagnostická klinika FN Brno, ČR Souhrn nebyl dodán do uzávěrky sborníku Intracerebrální krvácení z pohledu hematologa J.Gumulec, *M.Penka, Hematologické oddělení Onkologického centra J.G.Mendela Nový Jičín, *UCTH MU a Oddělení klinické hematologie FN Brno, ČR Ačkoliv intracerebrální hemoragie (ICH) představuje ve Spojených státech amerických a v Evropě jenom 15% a v Asijské populaci 30% všech iktů, jde o velice komplikovaný problém, protože tato forma iktu je hůře léčitelná a vede k větší invaliditě a mortalitě než ostatní typy. Časný růst hematomu se odráží v počáteční progresi neurologického poškození. Objevuje se v rozmezí od 18 do 38% všech pacientů vyšetřených pomocí počítačové tomografie během prvních 3 hodin od vzniku ICH. Objem hematomu je důležitý a nezávislý predikátor třicetidenní mortality. K jeho rozvoji velkou měrou přispívá několik faktorů jako například (a) antikoagulační léčba kumariny, (b) terapie acetylosalicylovou kyselinou a jinými antiagregancii a/nebo (c) vrozené či (d) získané poruchy hemostázy s hemoragickým charakterem. Protože rozvoj hematomu je dynamický, určitou dobu trvající proces, mohla by dobře načasovaná hemostatická intervence zabránit jeho růstu. Terapeutická intervence zaměřená na udržení rovnováhy mezi hemostázou a trombózou je však u některých pacientů problematická. Například u pacientů se symptomatickou žilní tromboembolií během prvního měsíce od vzniku ICH je třeba dobře rozvážit, zda-li zahájit antikoagulační léčbu (s rizikem progrese nebo recidivy krvácení) nebo zavést filtr do dolní duté žíly pro prevenci fatální plicní embolie. 12

14 Podobné dilema také nastává je-li ICH komplikací antikoagulační terapie warfarinem zavedené pro fibrilaci síní s vysokým rizikem systémové embolizace. V těchto klinických situacích by se měl na stanovení optimální péče o pacienty s ICH podílet i erudovaný hematolog. V přednášce se snažíme navrhnout praktická doporučení péče o pacienty s ICH a s vystupňovaným rizikem trombotických příhod na základě publikované literatury a naší klinické praxe. Rizikové faktory vzniku ICH amyloidová angiopatie a leukoaraióza nosičství alel epsilon2 a epsilon4 genu APOE warfarinizovaní pacienti starší 85 let anamnéza epistaxí u pacientů užívajících acetylosalicylovou kyselinu průkaz asymptomatických mikrokrvácení při vyšetření mozku nukleární magnetickou rezonancí neléčená hypertenze anamnéza prodělaného ischemického iktu epilepsie porucha hemostázy a těžká trombocytopenie cukrovka kouření cigaret nepřiměřený příjem alkoholu pohlaví (muži mají vyšší riziko ICH než ženy) menopauza Možnosti řešení předávkování warfarinu Možnosti úpravy vysokého mezinárodního normalizovaného poměru (INR) Typ úpravy zvýšeného INR Léčebná metoda velmi rychlá a kompletní úprava za koncentrát protrombinového komplexu plus i.v. infuze vitaminu K1 minut rychlá, ale neúplná úprava plazma poměrně rychlá úprava dosažená za 4-6 hodin pomalá i.v. infuze vitaminu K1 pomalá úprava za 24 hodin perorální aplikace vitaminu K1 velmi pomalá (řádově dny) vynechání dávky warfarinu (bez vitaminu K1) Možnosti endovaskulární léčby krvácení různé etiologie J.Mašková, F.Charvát, J.Lacman, Radiologické oddělení ÚVN Praha, ČR Úvod Endovaskulární (perkutánní) léčba patří mezi stále častěji používaní metody miniinvazivní terapie. Do spektra indikací dnes neodmyslitelně patří embolizační léčba akutních krvácivých stavů různé etiologie. Jedná se o krvácení traumatické, kde je tento způsob léčby indikován hlavně v oblastech těžko chirurgicky dosažitelných, jako je krvácení při traumatech pánve nebo poranění struktur retroperitonea a krvácení netraumatického původu epistaxe, hemoptýza, krvácení do zažívacího traktu, poporodní krvácení a krvácení z maligních tumorů. Obecné zásady embolizace Embolizace (léčebný uzávěr) je prováděná různými typy materiálů v závislosti na cévní architektonice a na cíli uzávěru. V zásadě rozlišujeme embolizační materiály k dočasnému uzávěru (vstřebatelné) nebo k trvalému uzávěru (nevstřebatelné). Mezi vstřebatelné materiály řadíme gelasponovou pěnu nebo krevní trombus, nevstřebatelných materiálů je celá řadakovové spirálky, polyvinylalkoholové nebo akrylátové částice, tkáňová lepidla a sklerotizační látky. Technika embolizace Způsob provedení embolizace závisí na indikaci (krátkodobý při akutním traumatickém krvácení, dlouhodobý při paliativní embolizaci krvácejícího tumoru), typu uzávěru (proximální endovaskulární podvaz nebo distální s ponecháním přívodné tepny pro eventuální další intervenci) a dalších faktorech, jako přítomnost arteriovenózních zkratů. Embolizovat lze konvenční technikou s použitím 4-6 F instrumentária nebo s použitím mikroinstrumentaria 1,7-3 F. Komplikace embolizace Hlavní komplikací je necílená embolizace okolní či vzdálené tkáně s její ischemizací. Může k ní dojít refluxem embolizačního materiálu, jeho dislokací nebo průnikem skrz arteriovenózní spojky do plicního řečiště. Po embolizaci většinou dochází k tzv. postembolizačnímu syndromu, způsobenému resorpcí nekrotické tkáně (horečka, bolest, leukocytóza). 13

15 Příčiny selhání embolizace Příčinou opakujícího se krvácení může být rekanalizace místa krvácení nebo otevření kolaterál. Další příčinou může být rozvoj koagulopatie při vysokých krevních ztrátách nebo další zdroj krvácení. Indikace k embolizaci při akutním krvácení 1. poporodní krvácení 2. krvácení do horního a dolního zažívacího traktu 3. krvácení při poraněních 4. krvácení do bronchů 5. epistaxe 6. krvácení z maligních tumorů ad 1. Poporodní krvácení Poporodní krvácení je jednou z hlavních příčin porodní mortality (až 25%) na světě a zároveň jedním z nejdramatičtějších stavů akutní medicíny u mladých žen. Nejčastějšími příčinami jsou děložní atonie, lacerace dolních porodních cest a placenta accreta. Za krvácení vedoucí k hemodynamické nestabilitě je označováno krvácení se ztrátou více než 500 ml krve během prvních 24 hodin po porodu nebo pokles hematokritu o více než 10% v intervalu mezi příjmem rodičky a poporodní periodou. Dochází k němu zhruba u 1% porodů. Konzervativní léčba spočívá v podání uterotonik a tamponádě dělohy, v případě lacerace porodních cest v chirurgické korekci. Chirurgická metoda léčby ligací vnitřních pánevních tepen je metodou volby u žen po císařském řezu, ale je až v 50% neúčinná pro velké množství kolaterál v malé pánvi. Účinnější se jeví ligace děložních tepen zvláště u děložní atonie. V případě selhání těchto metod se obvykle přistoupí k hysterektomii. Tam, kde došlo ke krvácení po spontánním porodu, je dnes namísto chirurgických řešení indikována endovaskulární léčba. Výkon je prováděn punkcí společné femorální tepny, případná koagulopatie není kontraindikací. Používáme 4-5F instrumentarium a vždy embolizujeme obě aa.uterinae. K embolizaci použijeme materiál odpovídající stavu nemocné, lokálnímu nálezu a zkušenosti operatéra. Při průkazu extravazace embolizuje co nejblíže tomuto místu s použitím mikrokatétru. K embolizaci použijeme nevstřebatelný materiál částice nebo tkáňové lepidlo. I v tomto případě však použijeme navíc proximální uzávěr celé přední divize vnitřní ilické tepny vstřebatelným materiálem Gelasponem, abychom ošetřili i možné ostatní zdroje. Embolizaci v proximální řečišti provádíme také tam, kde místo extravazace neprokážeme nebo při difúzních spazmech, které mohou být při masivní medikamentózní léčbě přítomny. Z komplikací se může vyskytnou přechodná ischémie močového měchýře a gluteálních svalů nebo hematom v třísle. V publikovaných souborech se uvádí úspěšnost %, nikdy nedošlo k úmrtí následkem hemoragického šoku. Výkon neovlivňuje další reprodukční schopnosti ženy. Limitací zůstává omezený počet nemocnic zajišťujících 24 hodinový servis urgentních endovaskulárních výkonů. Ad 2. krvácení do GIT K endovaskulární léčbě je indikováno endoskopicky neošetřitelné krvácení do zažívacího traktu po vyloučení krvácení z jícnových varixů při portální hypertenzi. Endoskopicky a klinicky je určeno, zda se jedná o krvácení do horního či dolního zažívacího traktu, kde hranicí je duodenojejunální flexura. Zdrojem krvácení mohou být v jícnu kromě varixů při portální hypertenzi také trhliny vzniklé při úporném zvracení (sy Mallory-Weiss) nebo erozivní ezofagitida a vzácně aortoezofageální pištěl. V oblasti žaludku jsou krvácené častá u žaludečních vředů různé etiologie. Při erozi velké tepny může být krvácení endoskopicky neošteřitelné a embolizace je v tomto případě metodou volby. Portální gastropatie jako příčina krvácení je indikována k vytvoření portosystémové spojky (TIPS). V oblasti tračníku dochází ke krvácení z divertiklu u 10-30% nemocných trpících divertikulózou, častěji u starších jedinců. Další možnou příčinou je angiodysplazie, nádory střev a malé pánve a další vzácné příčiny jako Meckelův divertikl. Zdroj krvácení do trávící trubice může být i mimo ni- hemofilie, hemosuccus pancreaticus nebo aortoenterická pištěl. Krvácení se projeví buď hematemezou nebo enteroragií nebo obojím současně. Při indikaci angiografického vyšetření a eventuelní embolizace je nutné znát výsledky endoskopického vyšetření, intenzitu krvácení, klinický stav nemocného a základní koagulační parametry. Angiograficky prokazatelný extravazát je známkou probíhajícího krvácení. K tomuto průkazu se předpokládá intenzita krvácení 0,5 ml/min. u horního a až 1ml/min u dolního zažívacího traktu. Žilní krvácení nelze angiograficky prokázat. Slibnou metodou k průkazu extravazace je multidetektorové CT vyšetření. Embolizace v oblasti horního zažívacího traktu nevede k ischemii pro velké množství kolaterál a její efekt je okamžitý. Provádíme ji 5F katétrem s koaxiálně zavedeným mikrokatétrem s použitím trombogenních spirál nebo tkáňového lepidla. V dolním zažívacím traktu je krvácení vzácnější a vyskytuje se u starších jedinců. Jeho průkaz je obtížnější a embolizace je indikovaná pouze u život ohrožujících masivních krvácení pro vysoké riziko ischemizace v embolizované oblasti. K embolizaci používáme koaxiálně zavedený mikrokatétr umístěný co nejblíže k vasa recta, embolizujeme částicemi 14

16 velikosti nad 250 um. Další možností je vstříknutí metylénové modři do oblasti krvácení s následnou cílenou chirurgickou resekcí spacifikovaného segmentu střeva. Úspěšnost embolizační léčby v zástavě masivního krvácení je udávána kolem 85%. Neúspěch je nejčastěji daný přítomností kolaterálního oběhu a přítomnou koagulopatií. Ad 3: Embolizační léčba v traumatologii a/ tupá a penetrující poranění břicha: Vedou k laceraci orgánů a krvácení do retroperitonea do peritoneální dutiny. Zásadní je dobrá mezioborová spolupráce vedoucí k včasné diagnóze a správné a včasné terapii. U nestabilních a nestabilizovatelných nemocných se po urgentní nezbytné diagnostice přistupuje k okamžité chirurgické léčbě. U stabilních nemocných roste snaha po konzervativním postupu a po použití méně invazivních technik, mezi která patří i endovaskulární embolizace. Při poranění orgánů dutiny břišní a retroperitonea je nejčastěji zraněným orgánem slezina (40-70%), dále játra (20-30%) a ledviny (10%). Méně často je zraněné střevo, mezenterium, bránice a pankreas. Embolizace je indikována na základě mezioborového konzilia, kde je zastoupen traumatolog, intervenční radiolog, anesteziolog. Angiografii provádíme vždy po předchozím CT vyšetření,které stanoví rozsah a lokalizaci poranění a umožní cílit angiografické vyšetření už na určitou oblast. Při výkonu prokazujeme buď extravazaci kontrastní látky, disekci tepen, jejich amputaci, stenózu nebo pseudoaneuryzma. Embolizaci pak v závislosti na lokálním nálezu provádíme buď selektivně s užitím nevstřebatelných materiálů, nebo neselektivně s užitím vstřebatelného matriálu. U poranění sleziny lze dle literárních údajů u stabilních nemocných pomocí embolizace kontrolovat 92-97% nemocných, zhruba u 40% nemocných s tupým poraněním sleziny je nutná splenektomie. U poranění jater je klinická úspěšnost nechirurgické léčby %. Selhání embolizační léčby a konzervativní terapie se uvádí u nemocných s 4. a 5. stupněm poranění, kdy bylo zapotřebí více než 2000 ml tekutin/hodinu ke stabilizaci oběhu. U těchto nemocných není embolizační terapie vhodná. U poranění ledvin 3. a 4. stupně lze endovaskulární léčbou a perkutánními drenážemi redukovat nutnost chirurgické léčby na 10%. b/ krvácení při poranění pánve a končetin: Retroperitoneální krvácení při frakturách pánve je vzácné, ale potenciálně letální poranění, kde včasná embolizace může být život zachraňujícím výkonem. V blízké budoucnosti lze očekávat nárůst těchto výkonů i přes určitou konzervativnost v přístupu ze strany traumacenter, danou často nedostupností intervenčního radiologa. Indikujícím lékařem je traumatolog ve spolupráci s anesteziologem a radiologem. Indikováni jsou nemocní hemodynamicky nestabilní, kde léčba vyžaduje více než 6 krevních převodů za 24 hodin a stabilní nemocní s klinickými známkami protrahovaného krvácení a nutností 4 krevních převodů denně. Intervenční radiolog by měl mít k dispozici CT vyšetření. Výhody angiografie spočívají v rychlé a přesné diagnostice místa krvácení a v bezprostřední embolizaci krvácejících tepen. Cílem výkonu je co nejrychlejší zástava krvácení, takže je upřednostněna rychlá embolizace celého povodí vnitřní pánevní tepny před superselektivní, leckdy zdlouhavou katetrizací místa krvácení. Doporučuje se embolizovat i tepny, u nichž je angiograficky prokázána amputace bez patrného extravazátu, což může být podmíněné trombózou nebo spazmem zraněné tepny. Materiálnem volby je použití vstřebatelné želatinové pěny (Gelasponu) eventuelně v kombinaci se spirálkami. Komplikací může být necílená embolizace, která v případě úniku embolizačního materiálnu do větví a.profunda femoris bývá klinicky němá, v případě embolizace do bércového řečiště může způsobit kritickou ischemii končetiny vyžadující intervenci. Výsledky: I přes používané zevní fixace pokračuje nekontrolovatelné krvácení u 5-15% nemocných. Úspěšnost endovaskulárního uzávěru je v těchto případech %. U poranění končetin je angiografické vyšetření indikováno u klinicky nejasných případů a embolizační léčba je užívána u nemagistrálních tepen. Ad 4: krvácení do bronchů Hemoptýza může být různé intenzity od příměsi krve ve sputu až po masivní život ohrožující krvácení, označované také hemoptoe se ztrátami ml krve/den. Nejčastějším zdrojem jsou bronchiální artérie (75-80%) a jen vzácně dochází ke krvácení z a. pulmonalis (5%). U významné hemoptýzy je zásadní určit stranu krvácení buď bronchoskopicky nebo pomocí multidetektorového CT, které může odhalit větší abnormální cévní struktury. Základem je léčba konzervativní nebo bronchoskopická, při jejím neúspěchu je indikována léčba endovaskulární eventuelně resekce plíce. Vyšetření zahajujeme bronchiální angiografií, kde za patologických podmínek prokážeme hypertrofii, hypervaskularizaci a arteriopulmonární zkraty. Embolizaci provádíme selektivně s použitím koaxiálně zavedeného mikrokatétru. Při dosažení dostatečně periferní polohy můžeme použít tkáňové lepidlo, pokud embolizujeme větší rozsah řečiště, používáme mikročástice velikosti um. Nejzávažnější možnou komplikací je paréza dolních končetin, uváděná v literatuře kolem 5%. Selhání léčby souvisí s přítomností kolaterál při proximálním uzávěru tepny. Při správně provedené embolizaci se udává úspěšnost výkonu 77-98%. Opakované krvácení nastává u 48-84% nemocných. 15

17 Okamžitá kontrola krvácení při úspěšné embolizaci je vysoká s možností opakované intervence, takže chirurgická resekce plic by měla být indikována až při vyčerpání možností embolizace. Ad 6: endovaskulární léčba epistaxe Transkatetrální léčba epistaxe je indikována v případech, kdy konzervativní léčba představovaná tamponádou a elektrokoagulací selhala. Hlavním zdrojem krvácení při epistaxi je a. sphenopalatina, ale cévní anatomie v povodí zevní krkavice je velmi komplexní a je nutná její podrobná znalost při embolizaci v tomto povodí s provedením kompletní diagnostické angiografie před výkonem. Zdrojem krvácení při epistaxi může být i povodí vnitřní krkavice, a to jak cestou a. ophtalmica, tak v případech aneuryzmat po traumatu, ozařování nebo chirurgických výkonech. Vyloučíme-li zdroj krvácení v povodí vnitřní karotidy, embolizujeme v povodí maxilární tepny a faciální tepny s použitím částic. Extravazaci kontrastní látky se většinou nepodaří prokázat, a tak embolizujeme stranu krvácející, eventuelně je výkon při nejasné stranové lokalizaci proveden oboustranně. Klinická úspěšnost výkonu uváděná v literatuře je 79-96% a je spojena s minimem komplikací. Opakované krvácení se popisuje zhruba v 20%. Závěr Endovaskulární léčba akutních krvácivých stavů v urgentní medicíně se zařadila mezi metody volby pro svou rychlost, miniinvazivitu a vysokou efektivitu. Hlavní překážkou v jejím stále se rozšiřujícím uplatnění je stále malý počet center zajišťujících permanentní servis. Laboratorní diagnostika u pacientů s poruchou hemostázy Laboratorní diagnostika u pacientů s poruchou hemostázy. Úvod do problematiky J.E.Dyr, Ústav hematologie a krevní transfuze Praha, ČR Kromě standardních pravidel platných obecně pro laboratorní diagnostiku od preanalytické fáze po interpretaci výsledků (zásady správné laboratorní praxe, kontrolní mechanismy, kontrola kvality a standardizace, tedy řemesla a jeho profesionality) je při diagnostice poruch hemostázy nutné respektovat jedno specifické pravidlo: nezapomínat na komplexnost hemostázy a na naše stále velmi omezené znalosti o její funkci. V preanalytické fázi se volba testů výrazně liší u prvotního skríningu, diagnostiky vrozených a diagnostiky získaných poruch a u monitorování různých typů terapií. Při odběru a uchovávání vzorku je třeba pamatovat na odlišnou stabilitu jednotlivých hemostatických faktorů i na odlišný vliv přidávaných stabilizačních, konzervačních či antikoagulačních látek. V analytické fázi u klasických testů monitorování tvorby trombinu nezapomínat na vliv koncentrace trombinu a fibrinogenu na optické a mechanické vlastnosti fibrinu, které se výrazně odlišně uplatňují podle způsobu detekce v jednotlivých instrumentech. V postanalytické fázi brát v úvahu heterogenitu řady tzv. inhibitorů, většinou protilátek, jejichž variabilita, specifita i avidita je výrazně individuální a v různých testech se odlišně projevuje a na heterogenitu dalších látek, např. tzv. D- dimeru, kterou nelze z řady dobrých důvodů standardizovat. Nezapomínat, že správná funkce hemostázy závisí na in vivo prostředí a že testováním in vitro zavádíme řadu nových faktorů, které je třeba velmi přesně standardizovat a velmi opatrně interpretovat. Nezapomínat, že lepší informaci nezískáme zvyšováním počtu málo definovaných zbytných vyšetření. Potenciální nové cíle nejen pro diagnostiku, ale i pro terapii přinášejí nové postupy a metody, mezi ně patří především genomika, proteomika, dynamické testování adheze a mikrovideotechniky. Pokrok v monitorování účinnosti jednotlivých přípravků a postupů u konkrétních pacientů lze reálně očekávat při sledování změn, které nabízejí metody pracující v reálném čase a poskytující okamžité informace - hovoříme o diagnostice a terapii šité na pacienta. Genomika a proteomika mají ambici stanovit kompletní destičkový transkriptom a proteom a popsat kritické proteinové interakce v průběhu aktivace krevních destiček a krevní koagulace. Proteomika již naznačila řadu potenciálních bílkovin, které by se mohly stát vhodnými novými cíly terapeutických zásahů a diagnostického sledování. V destičkovém proteomu již bylo těmito metodami zmapováno více než 2000 různých proteinů, 45% z nich nebylo předtím v destičkách identifikováno, 15 dalších nebylo dosud vůbec popsáno. Genové čipy, a při diagnostice hemostázy pravděpodobně především proteinové čipy, přinesou v nejbližší době řadu původních poznatků a nabídnou zcela nové laboratorní diagnostické postupy. 16

18 Laboratorní diagnostika získaných a vrozených koagulopatií L.Slavík, V.Krčová, A.Hluší, J.Procházková, Hemato-onkologická klinika FN Olomouc, ČR Koagulopatie jsou krvácivé stavy, jejichž příčinou je snížená koncentrace nebo aktivita plasmatických koagulačních faktorů a trombocytů. Klinicky se projevuje spontánním krvácením, jehož tíže je úměrná deficitu faktorů krevního srážení či počtu a poruchám funkce trombocytů. Vyšetření pacientů sestává nejen ze screeningových testů, jako je počet trombocytů, protrombinový čas, aktivovaný parciální tromboplastinový čas, trombinový čas případně krvácivost, ale zejména z posouzení anamnézy - osobní i rodinné. Jednotlivé screeningové testy a získaná anamnestická data nám pomohou v základní diferenciální diagnostice koagulopatie, kdy musíme rozlišit zda se jedná o patologii trombocytů nebo koagulačních faktorů. U poruch trombocytů můžeme rozlišit trombocytopenie a trombocytopatie, které zjišťujeme řadou funkčních testů. V současné době se zvyšuje zejména výskyt polékových trombocytopatií. Z hlediska defektu koagulačních faktorů nám screeningové testy rozlišují poruchy zevní či vnitřní cesty koagulace, případně zjišťují přítomnost inhibitorů. Tyto defekty jsou poté prokazovány specifickými testy. Posledním možným defektem v plasmatickém systému je porucha fibrinolýzy. Z pohledu laboratorní diagnostiky je problematická diferenciální diagnostika zejména několika stavů. U vrozených je to odlišení hemofilie a von Willebrandovy choroby, u získaných zejména průkaz inhibitorů a určení jejich typu, což má bezprostřední vliv na zjištění či vyloučení krvácivého stavu. Získané specifické inhibitory koagulace J.Zavřelová, A.Buliková, M.Matýšková, M.Penka, Oddělení klinické hematologie FN Brno, ČR Specifické inhibitory jsou imunoglobuliny, které reagují s jednotlivými koagulačním faktory. Dělí se na neutralizující inhibitory (ovlivňují funkční aktivitu) nejčastěji spojené s krvácivými projevy a na ne-neutralizující antikoagulanty (neovlivňují funkční aktivitu) často bez klinických projevů. Rozlišujeme alloprotilátky, které mohou vznikat při substituční léčbě u vrozených krvácivých defektů faktorů (např. hemofílie A, B) a autoimunitní protilátky, které vznikají u osob bez vrozené krvácivé choroby. Výskyt autoprotilátek je často v souvislosti s jiným autoimunitním onemocněním, lymfoproliferativním onemocněním, solidními nádory, těhotenstvím, polékovou reakcí, ale také bez zjistitelné příčiny. Nejčastěji se setkáváme s protilátkami proti faktoru VIII u pacientů s hemofílií, ale i u jedinců bez vrozeného defektu. Výskyt inhibitoru F IX u hemofiliků je méně častý, autoprotilátky jsou spíše raritou. Vzácně se vyskytují také inhibitory jiných koagulačních faktorů F II, V, VII, X, XI, XII a XIII. Laboratorní diagnostika těchto stavů je poměrně obtížná a musí probíhat v několika krocích: V rámci screeningových testů se specifický inhibitor manifestuje prodloužením základních koagulačních testů aptt a/nebo PT (v případě inhibitoru F II prodloužením trombinového času). Dalším diagnostickým krokem je směsný test, kterým prokazujeme přítomnost/nepřítomnost inhibitoru. Principem tohoto testu je sledování korekce prodloužení koagulačních časů po přídavku normální plazmy k vyšetřované plazmě před a po inkubaci při 37 C, vzhledem k časové závislosti specifických inhibitorů. Existuje celá řada modifikací tohoto testu, které se liší vyšetřováním různých směsí pacientovy a normální plazmy, dobou inkubace a vyšetřením aptt a/nebo PT nebo přímo hladiny koagulačního faktoru. K potvrzení specifického inhibitoru je pak nutné nejdříve prokázat deficit faktoru a následně provést kvantitativní stanovení specifického inhibitoru namířeného proti konkrétnímu koagulačnímu faktoru. Vyšetření funkční aktivity faktorů se provádí jednofázovou metodou na principu APTT/PT. V případě současného snížení aktivity více koagulačních faktorů je vhodné provést vyšetření hladiny faktorů v diluci (minimálně do titru 1:80), které eliminuje artefakt způsobený deplecí příslušného faktoru ve faktor deficitní plazmě. Ke stanovení titru inhibitoru se nejčastěji používá Bethesda metoda. Principem metody je stanovení zbytkové aktivity faktoru po 2. hodinové inkubaci plazmy pacienta (v různých ředěních) s normální plazmou při 37 C. Aktivita inhibitoru se vyjadřuje v Bethesda jednotkách. 1 Bethesda jednotka (B.U.) je aktivita inhibitoru, která během 2.hodinové inkubace inaktivuje 50 % nabídnutého faktoru. Tzv. Nijmegen modifikace Bethesda metody eliminuje vliv ph na výsledek pufrováním systému a ředěním vzorku i kontroly faktor deficitní plazmou. Pro stanovení inhibitoru faktoru VIII existuje také Nová Oxfordká metoda která se od Bethesda metody liší použitím koncentrátu faktoru VIII namísto normální plazmy a čtyřhodinovou inkubací. Nakonec je však nutné vyloučit ovlivnění testů jinými koagulopatiemi, zejména přítomností inhibitoru typu lupus antikoagulans (LA). V případě pozitivity LA je nutné vyšetřovat hladinu faktorů vnitřního koagulačních systému za použití aptt reagencie se sníženou citlivostí k LA. Závěrem lze říci že diagnostika specifického inhibitoru patří k časově i finančně nejnáročnějším vyšetřením v koagulační laboratoři. Laboratorní nálezy musí být vždy interpretovány v kontextu s klinickými obrazem pacienta. 17

19 Inhibitor faktoru VIII a laboratorní diagnostika získané hemofilie A I.Hrachovinová, V.Švorcová, P.Salaj, Ústav hematologie a krevní transfuze Praha, ČR Inhibitory koagulačního faktoru FVIII jsou závažným problémem substituční léčby u 5-35% pacientů s hemofilií A, ale vznikají také spontánně u nehemofiliků. Důvody pro rozdílné zastoupení inhibitoru v jednotlivých studovaných skupinách jsou dány množstvím těžkých hemofiliků ve skupině, typem převážně používané substituční léčby, délkou léčby, věkem při začátku léčby, rodinným genotypem, ale také metodikou, která byla použita při stanovení inhibitoru FVIII. Laboratorní skríning protilátek proti FVIII je založen na tom, že jsou závislé na čase i teplotě. Doporučeným testem je APTT. Výsledky APTT směsných vzorků (pacient a normální plazma) po smíchání se liší od výsledků vzorků inkubovaných při 37 o C 2 hodiny. Inhibiční účinek protilátek na funkci FVIII se měří na principu Bethesda metody. Bylo prokázáno, že původní metoda stanovení inhibitoru, známá jako Bethesda metoda, dávala nejednoznačné výsledky zvláště při stanovení velmi nízkých inhibitorů. Důvodem byla nestabilita FVIII při změně ph během měření a různá koncentrace proteinů při ředění imidazolovým pufrem. Nejznámější modifikace metody se nazývá Nijmegen. Získaná hemofílie A je vzácné onemocnění vyskytující se přibližně u 1 z 1 milionu osob. Toto velmi závažné onemocnění projevující se spontánním krvácením je často fatální. Jednou z příčin závažných důsledků je obtížná laboratorní diagnostika. Bez přítomnosti krvácivých příznaků se při běžném skríningu získaná hemofílie zaměňuje za lupus anticoagulans. Síla inhibitoru může být běžnými metodami stanovena pouze přibližně. Bývá často podhodnocen vzhledem k jeho nelineární komplexní kinetice. Role transfuziologa v péči o pacienty s masivní transfuzí D.Janek, Hematologicko-transfuzní oddělení Nemocnice Karviná Ráj, ČR Masivní, život ohrožující krvácení významně determinuje přežívání a celkovou prognosu u pacientů v různých klinických situacích a je jakýmsi prubířským kamenem optimální spolupráce mezi klinikem intenzivistou, ošetřujícím krvácejícího pacienta, hematologickou laboratoří zajišťující laboratorní servis a krevní bankou zajišťující zdroje pro substituční terapii krevních ztrát a podporu koagulace. V krátkém sdělení jsou referovány doporučené postupy při objednávání transfúzních přípravků pro naléhavé případy, požadavky na žádanku a vzorek předtransfúzního vzorku krve, návrh metodiky výdeje neidentických (AB0 kompatibilních) transfúzních přípravků, zásady správné transfúzní praxe a léčby možných komplikací masivních transfúzí. V závěru je podtržena výhodnost standardizace takových postupů, nutnost důkladného vedení zdravotnické dokumentace a potřeba kritického přezkoumávání každého klinického případu masivního krvácení za účasti lékaře poskytujícího akutní péči, hematologa a transfuziologa. Diagnóza Münchhausenova syndromu kasuistika Z.Jehlíková, P.Slezák, M.Urbánková, *P.Smejkal, **J.Gumulec, Hematologická ambulance Šumperské nemocnice, *Oddělení klinické hematologie FN Brno, **Hematologické oddělení Onkologického centra J.G.Mendela Nový Jičín, ČR 39-letý pacient byl počátkem roku 2002 opakovaně vyšetřen na interní ambulanci pro susp. flebotrombózu l. bérce.v dubnu 2002 susp. embolizace do plic, odmítl hospitalizaci. Diagnóza nebyla potvrzena, byl nasazen Warfarin. Pro nesrážlivé hodnoty byl Warfarin vysazen, vysoké hodnoty INR přetrvávaly celý měsíc. Již v té době bylo vysloveno podezření na sebepoškozování. Od té doby trvaly intermitentní vzestupy INR cca v rozmezí 5-14 údajně bez medikace Warfarinu, s krvácením do lokte, s dalšími krvácivými projevy spíše anamnestickými. Od června 2002 opakovaně vyšetřen na OKH FN Brno se závěrem pomalý metabolizátor kumarinů, pro průkaz v.s. chronické neúplné trombotické okluze střední části VTP pak v období 6/2002 až 9/2003 warfarinizován s opak. nevysvětlitelným kolísáním PT, s pacientem je špatná spolupráce, na kontroly chodí nepravidelně a výsledky zjišťuje pouze telefonicky. V letech 2004 a 2005 již údajně bez medikace kumariny opak. vyšetřován pro nejasné vzestupy PT až na neměřitelné hodnoty. Podávána mražená plazma a Kanavit i.v. na obojí postupně udává alergii, takže od prosince 2005 podáván Prothromplex a Kanavit p.o. V roce 2006 situace kulminuje, intervaly mezi atakami se zkracují, pacient je v dlouhodobé pracovní neschopnosti pro řadu diagnóz deprese, metabolický syndrom, art. hypertenze, astma bronchiale. Vzhledem k narůstajícím nákladům na substituci znovu revidovány možnosti průkazu sebepoškozování. V červenci 06 pak byl ve 2 různých vzorcích moči prokázán Warfarin metodou plynové chromatografie s hmotnostní detekcí. (Chromatograf GC-MS QP 2010 Shimadzu, hmotnostní detektor Quadrupol). Po sdělení výsledku pacient náhle bez krvácivých potíží, byla ukončena pracovní neschopnost a přehodnocuje se částečný invalidní důchod, který byl přiznán v r Psychiatr neshledává dřívější známky deprese, diagnózu pacienta přehodnocuje jako Münchhausenův syndrom s typickým trias: předstírání nemoci, patologické lhaní a cestování z místa na místo. Předkládaná kasuistika demonstruje užitečnost mezioborové spolupráce hematologů a toxikologů. 18

20 Krvácení v chirurgických oborech I XIII. PAŘÍZKOVY DNY Masivní krvácení do dutiny břišní u onkologických pacientů I.Penka, R.Šefr, M.Ondrák, H.Buřilová, Masarykův onkologický ústav Brno, ČR Souhrn nebyl dodán do uzávěrky sborníku Krvácení z horní části zažívacího traktu J.Lata, R.Kroupa, Interní gastroenterologická klinika LF MU a FN Brno, ČR Krvácení do horní části trávícího traktu je závažným akutním stavem v gastroenterologii s mortalitou kolem 10%, která se významněji v průběhu posledních desítek let nemění. Výskyt krvácení i mortalita narůstá s přibývajícím věkem nemocných, přidruženými onemocněními i rozsáhlou farmakoterapií. Nejčastější příčinou krvácení jsou peptické vředy žaludku a dvanácterníku (40-50%) a krvácení v důsledku portální hypertenze (15 25%) jejichž léčba se významně liší. Méně často jsou zdrojem eroze žaludeční sliznice, krvácení z esofagitidy a při Malory Weissově syndromu. Endoskopické vyšetření je zásadní a kromě diagnostiky umožní většinou i ošetření zdroje. Dle endoskopického obrazu lze odhadnout i závažnost zdroje krvácení a riziko recidivy (1). V případě nevarikózního krvácení je endoskopická léčba indikována při viditelném krvácení (stříkající a sáknoucí) nebo významných stigmat (viditelný pahýl cévy, čerstvé odstranitelné koagulum). Nejčastější metodou endoskopického ošetření je opich adrenalinem, termokoagulační metody, naložení endoskopického klipu nebo opich tkáňovým lepidlem. Farmakoterapie u nevarikózního krvácení by měla zvýšit žaludeční ph a umožnit stabilizaci koagula a normální aktivitu trombocytů. Nejúčinnější k dosažení ph nad 6,0 je intravenózní podání omeprazolu s následnou kontinuální infuzí po dobu 72 hod. Použití H2 blokátorů je jednoznačně méně efektivní než omeprazol (2,3). Spíše v ojedinělých případech lze využít angiografii s následnou embolizací krvácející tepny. U pokračujícího či recidivujícího krvácení je nutná opakovaná endoskopie a konzultace chirurga. Indikací pro chirurgickou léčbu by mělo být pokračující nestavitelné krvácení nebo recidiva krvácení zvláště v rizikových lokalizacích (např. zadní stěna bulbu duodena) a nutnost opakovaných krevních náhrad. Krvácení do gastrointestinálního traktu je častou komplikací u nemocných s chronickou jaterní chorobou, především cirhózou. Ač se tento typ krvácení běžně označuje jako varikózní a jícnové či subkardiální varixy jsou nejčastějším zdrojem, k závažnému krvácení může dojít i z portální gastropatie. Dvouletá incidence krvácení u neselektovaných cirhotiků je 25% a mortalita stále dosahuje 30%. Léčbou je co nejčasnější zavedení farmakoterapie (terlipresin 1 mg a 4 hodiny po dobu 5 dnů event. somatostatin) v kombinaci s endoskopickým ošetřením (sklerotizací event. ligací varixů) po přijetí do nemocnice. Po případném neúspěšném druhém endoskopickém ošetření je doporučeno zavedení transjugulární intrahepatální portosystémové spojky (TIPS). Většina nemocných však nyní nezmírá v důsledku nezastavitelného krvácení, ale na následné komplikace, především progresi jaterního či renálního selhání. Proto je nutná komplexní péče včetně podání antibiotik, prevence hypovolemie atd (4). Po úspěšné léčbě je zcela nezbytné zavedení sekundární prevence (endoskopická eradikace varixů + neselektivní betablokátory) a vždy je nutno zvažovat možnost provedení jaterní transplantace. Literatura: 1. Dítě P. Nevarikózní krvácení do horní části trávícího traktu in Dítě et al. Akutní stavy v gastroenterologii, Praha: Galen 2005,s Barkun A, Bardou M, Marshall J. Nonvariceal Upper GI Bleeding Consenus Conference Group. Consensus recommendations for managing patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Ann Intern Med 2003;139: Laine L, Peterson WL. Bleeding peptic ulcer. N Engl J Med 1994; 331: Lata J, Hulek P, Vanasek T. Management of acute variceal bleeding. Dig Dis 2003; 21: 6-15 Krvácení v gynekologii a porodnictví M.Procházka, *M.Procházková J, M.L ubušký, Gynekologicko-porodnická klinika FN a LF UP Olomouc, ČR, *Hemato-onkologická klinika FN a LF ÚP Olomouc, ČR Úvod Diagnostika a terapie krvácivých onemocnění v těhotenství a šestinedělí představuje někdy složitý problém, vyžadující koordinovaný přístup porodníka, hematologa a často také neonatologa. Hematologická onemocnění v graviditě, která mohou vyvolávat krvácení, rozdělujeme do tří základních skupin. 19