VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY

Transkript

1 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXIII SRPEN 2004 ČÍSLO 4 HROMADNÝ VÝSKYT PŘÍUŠNIC VE VOJENSKÝCH KOLEKTIVECH AČR 1 František MACHULA, 2 František BEŇA, 3 Jiří ŠVAMBERG 1 Ústřední vojenský zdravotní ústav, Plzeň 2 Ústřední vojenský zdravotní ústav, Brno 3 Posádkové zdravotnické zařízení, Jince Souhrn Začátkem roku 2003 byl po více než 20 letech zaznamenán hromadný výskyt epidemické parotitidy ve vojenském kolektivu AČR. Vzhledem k epidemiologické situaci, kdy v České republice v důsledku zavedení vakcinace v roce 1987 dochází k přesunu vrcholu nemocnosti do věkové skupiny nad 15 let, lze v následujících letech očekávat častější výskyt tohoto onemocnění, a to jak u vojáků základní služby, tak i u mladých vojenských profesionálů. Protože epidemická parotitida může v dospělosti probíhat podstatně závažněji než v dětském věku, chceme v následujícím sdělení připomenout základní charakteristiky tohoto onemocnění. Klíčová slova: Epidemická parotitida; Epidemiologická situace; Výskyt v AČR. Mass Incidence of Mumps in Military Population of the Czech Army Summary At the beginning of 2003 a mass incidence of epidemic parotitis was recorded in military population of the Czech Army after more than 20 years. Due to an epidemiological situation when the vaccination was introduced in the Czech Republic in 1987 there was a transfer of morbidity peak to the age group of above 15 years of age. Due to this we can expect more frequent incidence of this disease in both compulsory military service soldiers and young military professionals in the coming years. Considering that epidemic parotitis can have more severe symptoms in adulthood than in childhood, the authors of this article remind us of the basic characteristics of this disease. Key words: Epidemic parotitis; Epidemiological situation; Incidence in the Czech Army. Výskyt v letech Poslední případy hromadného výskytu nemocnění parotitidou byly hlášeny v druhé polovině sedmdesátých let. V letech se vyskytla čtyři epidemická ohniska s počtem postižených 5 9 na jedno ohnisko, attack rate činil 1,6 4,0 % exponovaných a podíl nemocných s komplikacemi představoval %. Z celkem 26 postižených bylo základní onemocnění komplikováno v 8 případech (30,8 %) orchitidou a ve 3 případech (11,5 %) pankreatitidou. Přehled uvedených ohnisek je uveden v tabulce 1. V osmdesátých letech bylo ročně v armádě hlášeno kolem 30 případů epidemické parotitidy, incidence se v jednotlivých letech pohybovala od 9,5

2 122 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXIII, 2004, č. 4 do 19,5/ , kontaktní onemocnění se však nevyskytovala. Tuto situaci lze vysvětlit poměrně velkým počtem zdrojů onemocnění v populaci ročně onemocnělo v ČR dětí, na druhé straně však vysokým podílem séropozitivních a tedy nevnímavých k tomuto onemocnění ve věku kolem 20 let. Přehled epidemických ohnisek v letech Rok Posádka Počet Komplikace 1976 Lipník n. B. 5 4krát orchitida Tabulka Vyškov 7 1krát orchitida 1krát pankreatitida 1980 Čáslav 9 1krát orchitida 1980 Cheb 5 2krát orchitida 2krát pankreatitida V devadesátých letech došlo k významné redukci onemocnění parotitidou u příslušníků armády. Ročně byly zaznamenány 0 4 případy příušnic, incidence se pohybovala od 0 do 4,7/ Tato změna byla vyvolána očkováním dětí a tím zredukováním počtu zdrojů v civilní populaci ročně onemocnělo dětí s přetrvávající vysokou promořeností 20letých. Obdobná situace byla i v letech 2001 a Přehled výskytu onemocnění v armádě v letech ukazuje tabulka 2. Výskyt onemocnění parotitidou v AČR v letech Tabulka 2 Rok Počet Incidence 0 4,7 1,3 3,9 3,0 Rok Počet Incidence 1,5 1,5 1,5 0 8,2 Současná situace V prvním čtvrtletí 2003 bylo v armádě zaznamenáno 30 případů onemocnění epidemickou parotitidou, což je téměř dvakrát více než kumulativní počet onemocnění za posledních 10 let. V posádce Jince onemocnělo 15 vojáků základní služby (především ročníky narození 1983, 1982 a 1984, ale i 1976 a 1975). Po primárním onemocnění se další případy vyskytly ve třech kontaktních vlnách. Attack rate činil 10,3 %. V polovině případů začínalo onemocnění horečkou v rozmezí 38,5 C až 39 C (trvající 3 4 dny) a jednostranným těstovitým zduřením příušní žlázy. V ostatních případech byly pozorovány na počátku onemocnění pouze jednodenní až dvoudenní subfebrilie. V některých případech došlo ke zduření i druhostranné příušní žlázy. Ve dvou případech (13,3 %) byly zaznamenány komplikace v podobě orchitidy a epididymitidy. V posádce Moravská Třebová onemocnělo v téže době 12 studentů střední vojenské školy. Attack rate činil 6,3 %. Postiženi byli studenti především ročníků narození 1984, 1983 a 1985, ale také 1986 a Onemocnění začínalo zpravidla zvýšenou teplotou kolem 38 C trvající dva dny a zduřením příušní žlázy. V pěti případech (41,7 %) byly hlášeny komplikace v podobě lehké aseptické meningitidy (1krát), orchitidy (2krát) a pankreatitidy (2krát). Většina případů byla sérologicky potvrzena. V prvním čtvrtletí 2003 onemocněli ještě 3 profesionálové v posádce Liberec (ročníky narození 1982 a 1973). Zde nebyla jednoznačně prokázána epidemiologická souvislost mezi jednotlivými případy onemocnění. Komplikace nebyly hlášeny. Diskuse Parotitis epidemica je akutní virové onemocnění charakterizované horečkou a bolestivým zduřením jedné nebo více slinných žláz, které postihuje především děti předškolního a školního věku. Původcem onemocnění je virus patřící do skupiny paramyxovirů. V dětském věku probíhá onemocnění zpravidla mírně, často inaparentně, někdy se zánětlivým postižením CNS nebo slinivky břišní. U adolescentů a dospělých mužů se mohou příušnice zkomplikovat vznikem orchitidy nebo epididymitidy, u žen se vzácně může vyskytnout ooforitida či mastitida (2). Výskyt onemocnění u dětí lze zredukovat očkováním. K vakcinaci se používá živá očkovací látka (v kombinaci s očkovací látkou proti spalničkám a zarděnkám), která se aplikuje v 15. měsíci života. Druhé očkování se provádí 6 10 měsíců po primo-

3 ROČNÍK LXXIII, 2004, č. 4 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY 123 vakcinaci. V České republice v letech 1985 až 1986 probíhaly pilotní studie v některých vybraných kolektivech dětí, plošné povinné očkování bylo zahájeno v roce Znamená to, že jsou očkovány téměř všechny děti a mladiství ročníku narození 1986 a mladší. Po zavedení pravidelného očkování začal výskyt onemocnění významně klesat a přesouvat se do vyšších věkových skupin. Současný zvýšený výskyt příušnic ve vojenských kolektivech je nepřímo ovlivněn začátkem vakcinace dětí v České republice. Osoby narozené v roce 1985 a o pár let starší již neměly možnost pravidelně se setkávat s virem parotitidy v dětství, a proto část z nich je stále k tomuto onemocnění vnímavá. Sérologické přehledy z roku 1996 udávaly prevalenci negativního titru protilátek pro epidemickou parotitidu pro tuto věkovou skupinu % (4). Z výše uvedeného vyplývá, že v současné době je sice relativně malý počet zdrojů původce epidemické parotitidy, ale ve vojenských kolektivech je poměrně vysoký podíl vnímavých osob. Navíc očkovací látka proti parotitidě vyvolá tvorbu protilátek při vakcinaci 2 dávkami asi u 90 % dětí (1) a není tak účinná jako vakcína proti spalničkám či zarděnkám. Např. v roce 2002 bylo v České republice hlášeno celkem 106 případů onemocnění očkovaných dětí, což je asi 8krát více než u zarděnek. Znamená to, že v následujících několika letech můžeme očekávat další menší lokální epidemie parotitidy, a to jak u vojáků základní služby, tak u mladých profesionálů, zvláště v případě jejich hromadného ubytování. Ojediněle mohou onemocnět v epidemickém ohnisku i očkované osoby. Vzhledem k této situaci chceme připomenout základní epidemiologické charakteristiky epidemické parotitidy. Onemocnění se šíří vzdušnou cestou, hlavně kapénkovou infekcí a přímým kontaktem se slinami infikované osoby, je však méně infekční než spalničky či plané neštovice. Vzhledem k poměrně značnému procentu inaparentních případů nebývají příušnice tak často diagnostikovány jako jiné dětské exantematické nákazy. Pro diagnostiku je rozhodující klinický obraz opřený o epidemiologickou anamnézu. Sérologické ověření diagnózy lze provést vyšetřením párových sér nemocného odebraných v intervalu 2 4 týdnů. Inkubační doba parotitidy je v rozmezí dnů, průměrně 18 dnů. Virus příušnic byl izolován ze slin již 6 7 dní před objevením se klinických projevů, ale období nejvyšší nakažlivosti je asi 48 hodin před začátkem klinických příznaků příušnic. Virus byl také izolován ze slin až 9 dní po propuknutí klinických projevů, což je tedy minimální doba, po kterou by nemocný měl být izolován. Neimunní osoby, které přišly do styku s nákazou, by měly být považovány za infekční od 12. do 25. dne po expozici příušnicím. Podání imunoglobulinu, případně vakcinace kontaktů jsou neúčinné (3). Pro dezinfekci jsou vhodné chlórové přípravky. Závěr Na onemocnění epidemickou parotitidou především v zimních měsících by se na posádkových ošetřovnách mělo myslet. V případě výskytu nemocnění je možná hospitalizace na izolátoru ošetřovny se zavedením symptomatické terapie a dietního stravování. U vojenských profesionálů je možné v případě nekomplikovaného průběhu domácí léčení. Po objevení se komplikací je třeba zabezpečit léčení na infekčním oddělení. V místě pobytu onemocnělého je třeba provést dezinfekci, u kontaktů po 18 dnech depistážní prohlídky. Onemocnění podléhá hlášení VHPS. Literatura 1. GREENWOOD, D., aj. Lékařská mikrobiologie. Praha, Grada Publishing, HAVLÍK, J., aj. Infekční nemoci. Praha, Galén, SODJA, I. Sérologický přehled příušnic. Zprávy CEM (SZÚ Praha), 1998, č. 7 (příloha 1), s Manuál prevence v lékařské praxi IV. základy prevence infekčních onemocnění. Praha, SZÚ, Korespondence: Pplk. MUDr. František Machula Ústřední vojenský zdravotní ústav Plzeň Do redakce došlo

4 124 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXIII, 2004, č. 4 BIOMARKERY AKUTNÍCH KORONÁRNÍCH SYNDROMŮ A SRDEČNÍ NEDOSTATEČNOSTI 1, 2 Miloš TICHÝ, 2 Bedřich FRIEDECKÝ, 2 Vladimír PALIČKA, 1 Jan HORÁČEK, 1 Ladislav JEBAVÝ, 3 Radek PUDIL 1 Katedra válečného vnitřního lékařství Vojenské lékařské akademie J. E. Purkyně, Hradec Králové 2 Ústav klinické biochemie a diagnostiky Fakultní nemocnice, Hradec Králové 3 I. interní klinika Fakultní nemocnice, Hradec Králové Souhrn Biomarkery srdečního poškození jsou v posledních letech velmi dynamicky se rozvíjející částí klinické biochemie. Zavádění nových biomarkerů srdečního poškození je velmi rychlé, většinou bez širších klinických a analytických zkušeností. Během krátké doby několika málo let to jsou nové metody na stanovení myoglobinu, stanovení troponinů, CKMBmass koncentrace, hscrp, BNP, NT-proBNP, IMA a další. Tato vyšetření mění zásadně náš pohled na diagnostiku, určení prognózy a monitorování terapie u akutních koronárních syndromů. Přitom některé markery kardiálního poškození, jako např. ctni, nemají při stanovení soupravami od různých firem tato vyšetření harmonizována (standardizována). Proto se biochemické a kardiologické společnosti snaží standardizovat vyšetření biomarkerů kardiálního poškození a dát návody k jejich optimálnímu klinickému využití. Ve svém sdělení stručně referujeme o doporučeních odborných společností, která byla vydána od r Širší informaci podáváme o návrhu doporučení, který vydala Národní akademie klinické biochemie v USA o stanovení a klinickém využití biomarkerů u akutních srdečních syndromů a srdečního selhávání v roce Klíčová slova: Biomarkery srdečního poškození; Akutní koronární syndrom; Srdeční selhávání; Troponiny; Standardizace. Acute Coronary Syndrome and Heart Insufficiency Biomarkers Summary In the recent years myocardial damage biomarkers have been the most rapidly developing part of clinical biochemistry. Implementation of new myocardial markers has been very fast, mostly without profound clinical and analytical experience. During a short period of time, new methods concerning determination of myoglobin, troponins, CKMB mass concentration, hs CRP, BNP, NT-proBNP and IMA and other methods have been introduced. These testing methods essentially change our view of diagnostics, prognosis and optimal therapy of acute coronary syndromes. The determination of some myocardial damage biomarkers as, for example, ctn1 is not synchronized in assays used by different companies. Thus, biochemical and cardiological societies make an effort to standardize the determination of myocardial damage biomarkers and to give instructions for their optimal clinical application. Our report presents recommendations of medical societies which have been published since We give detailed information on suggested guidelines, issued by the US National Academy of Clinical Biochemistry in 2004, and also on determination and clinical application of acute coronary syndrome and heart failure biomarkers. Key words: Myocardial damage biomarkers; Acute coronary syndrome; Heart failure; Troponins; Standardization. V průběhu padesátých let byla snaha kardiologů získat spolehlivou a rychlou laboratorní metodou informaci o nekróze myokardu. Během celé druhé poloviny minulého století pak docházelo ke zvyšování kardiospecificity biochemických markerů poškození myokardu. Především to bylo sériové stanovení aktivity kreatinkinázy (CK) a izoenzymu CKMB, které bylo po řadu roků zlatým standardem pro diagnostiku akutního infarktu myokardu (AIM). V posledních deseti letech probíhá rozšiřování spektra biochemických markerů kardiálního poškození velmi dynamicky a kontinuálně. Došlo k inovaci metody na stanovení myoglobinu, k zavedení srdečních troponinů (ctni a ctnt), stanovení koncentrace CKMBmass, ke zvýšení citlivosti stanovení CRP (hscrp) a k zavedení BNP a NT- -probnp do klinické praxe (7). Snaha klinických biochemiků a kardiologů je postihnout pomocí bio-

5 ROČNÍK LXXIII, 2004, č. 4 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY 125 markerů všechny etapy a stupně poškození myokardu u akutních koronárních syndromů (AKS). AKS zahrnuje komplex klinických symptomů vyvíjejících se při akutní ischémii myokardu. Nemocní s AKS mohou být rozděleni do dvou velkých skupin na základě dvanáctisvodového EKG (6, 9): na AKS s novou elevací úseku ST na EKG ST-elevation myocardial infarction (STEMI) a na AKS bez elevace úseku ST non-st elevation ACS (NSTEMI). Dodnes bylo popsáno 5 hlavních příčin vzniku AKS: 1. ruptura aterosklerotického plátu s následnou akutní trombózou, 2. progresivní mechanická obstrukce, 3. zánětlivý proces, 4. sekundární nestabilní angina pectoris (způsobená např. anémií nebo hyperthyroidismem), 5. dynamická obstrukce (koronární vazokonstrikce). Jen vzácně se kterákoli z těchto příčin vyskytuje izolovaně. Prudký nástup nové generace kardiálních biomarkerů s sebou přinesl řadu metodických a interpretačních otázek. Proto pokračuje úsilí jak společností biochemických, tak i kardiologických vypracovat mezinárodně platné směrnice pro stanovení a klinické využití těchto nových kardiálních markerů. V roce 1999 byla publikována doporučení pro diagnostiku AKS a standardizaci podmínek pro stanovení kardiomarkerů (1, 2). Jde o doporučení Národní akademie klinické biochemie USA (NACB) a doporučení Mezinárodní federace klinické biochemie a laboratorní medicíny (IFCC). V roce 2000 pak bylo zveřejněno společné doporučení evropských (European Society of Cardiology, ESC) a amerických (American College of Cardiology, ACC) kardiologů formou konsenzuálního dokumentu o redefinici AIM (8, 17). Oba dokumenty se shodují v nutnosti používat v diagnostice srdečního poškození biochemické ukazatele, především troponin I (ctni) nebo troponin T (ctnt), přičemž oba troponiny jsou považovány za ekvivalentní a jejich výběr je zcela ponechán na uživateli. Dokumenty doporučují použití dvou biochemických markerů pro rutinní diagnostiku AIM, a to markeru časného (myoglobin) do 6 hodin po počátku symtomů a markeru definitivního za 6 9 hodin a dále za hodin, který je citlivý a kardiospecifický (troponiny) a zůstává pozitivní po řadu dní. NACB a IFCC zavádějí dva rozhodovací limity při použití troponinů. První, nižší pro průkaz menšího poškození myokardu (minor myocardial damage), pro ctnt to byla hodnota 0,03 ng/ml, a druhá hodnota, vyšší je limit pro diagnózu AMI, pro ctnt je to 0,1 ng/ml. Dokument kardiologů (ESC/ACC) zná pouze jeden rozhodovací limit pro diagnózu akutního koronárního syndromu (AKS). Obě doporučení se shodují na hodnotě přesnosti měření CV% = 10 (CV koeficient variace). V extrémně nízkých hodnotách prvního rozhodovacího limitu je velmi obtížné dosáhnout takovéto přesnosti. Pro ctnt uvádí výrobce (Roche) jako první rozhodovací limit hodnotu 0,04 ng/ml, pak požadovaná hodnota SD = ±0,004 ng/ml. Současné měřicí systémy mají však schopnost dosáhnout meze detekce asi 5krát nižší, než je hodnota rozhodovacího limitu, tj. asi 0,008 ng/ml, což je dvojnásobek požadované hodnoty. Dále pak při hodnotě přesnosti CV% = 10 je nejistota měření definovaná pro 95% interval spolehlivosti 20%, což znamená, že uvažované cut off 0,04 ng/ml je spíše interval 0,032 až 0,048 ng/ml, který je vlastně šedou zónou. Až pacienti s hodnotou 0,05 ng/ml a vyšší mohou být s dostatečnou pravděpodobností zařazeni mezi pozitivní AKS (5). Obě doporučení vyžadují časový interval mezi požadavkem lékaře a dodáním výsledku laboratoří do 60 min (TAT turn around time). Kde tohoto času nelze dosáhnout, doporučuje se zřídit laboratorní detašované pracoviště přímo na klinickém oddělení (POCT point of care testing). Stanovení kardiomarkerů musí být dostupné 24 hodin denně. Co se týká analytických vlastností metody měření, je stanovení ctnt bezproblémové, protože má monopolního výrobce a dodavatele (Roche). Soupravy na stanovení ctni vyrábí nejméně 13 různých firem a metody nejsou mezi sebou harmonizovány. Z toho vyplývá nesrovnatelnost výsledků ctni získaných soupravami od různých výrobců. Velkou výzvou je příprava obecně používaného mezinárodního referenčního materiálu jako cesty k dosažení porovnatelnosti výsledků. V roce 2001 vydala IFCC doporučení pro specifikaci kvality souprav na stanovení srdečních troponinů (18). Obecné principy těchto kritérií mohou být aplikovány i na soupravy pro stanovení CKMBmass a myoglobinu. Tato uniformní kritéria se týkají jak preanalytické, tak i analytické fáze. Vyplývají z nich následující analytická doporučení:

6 126 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXIII, 2004, č Byla načrtnuta protilátková specificita co se týče lokalizace epitopů. Prioritu mají epitopy lokalizované na konstantní části ctni molekuly. Specifické relativní odpovědi je zapotřebí popsat pro následující formy ctni: volné ctni, binární komplex I-C, ternární komplex T-I-C a pro oxidované, redukované a fosforylované formy těchto tří forem ctni. Je třeba objasnit efekt různých antikoagulačních prostředků na vazbu ctni. 2. Je zapotřebí popsat materiál používaný pro kalibraci souprav na stanovení troponinů, především ctni. Standardizační podvýbor pro ctni standardizaci AACC doporučuje užití některých primárních referenčních materiálů pro harmonizaci koncentrace ctni napříč různými soupravami. Pro ctnt, protože je jen jeden výrobce (Roche), je standardizace mezi jednotlivými generacemi souprav konzistentně zajištěna. 3. Soupravy potřebují definované metody pro obdržení minimálních detekčních limitů a celkové nepřesnosti. Dále by měly být popsány preanalytické faktory včetně efektu doby uložení, teploty, vlivu skleněných nebo umělohmotných zkumavek, separačního gelu, různých antikoagulačních činidel a měření z plné krve. Je zapotřebí harmonizace metod stanovení troponinů v centrální laboratoři a v POCT. Rozsáhlé studie z poslední doby ukázaly, že splnit TAT 60 min není pro velké nemocnice pro stanovení kardiálních markerů reálné. Studie College of American Pathologists Q-probe Study (19), při které bylo provedeno 7020 stanovení srdečního troponinu a 4368 stanovení CKMB ve 159 nemocnicích, ukázala medián a 90% interval spolehlivosti TAT pro troponin a CKMB 74,5 min, 129 min; 82 min a 131 min. Méně než 25 % nemocnic dosáhlo TAT pod 60 min (11, 19). Řešením je zřizování POCT. Některé z tradičních kardiálních markerů již by neměly být k tomuto účelu používány. Patří k nim aspartátaminotransferáza (AST), laktátdehydrogenáza (LD) a izoenzymy LD. Protože CK a CKMB byly standardem po mnoho let, pokračuje řada laboratoří v jejich stanovení současně se stanovením srdečního troponinu. Simultánní stanovení starých srdečních markerů se srdečními troponiny pomáhá vyhodnotit efekt nových biomarkerů a dále je důležité pro retrospektivní studie ke stanovení incidence a trendů AIM před zavedením a po zavedení srdečních troponinů. Stanovení referenčních rozmezí má své problémy. Zejména je to chybění standardizace jednotlivých souprav (není dostupný primární referenční materiál) a různé soupravy používají odlišné protilátky zaměřené proti různým epitopům (4). Největší studie pro referenční rozpětí používala plazmu (heparin) a ukázala 99 percentil referenčních limitů pro 8 souprav na stanovení srdečních troponinů (7krát ctni, 1x ctnt) a 7 různých souprav na stanovení CKMB (12). Tyto studie zahrnovaly 696 zdravých osob (věkové rozpětí let) rozdělených podle pohlaví a etnické skupiny. Diference mezi nejnižší a nejvyšší hodnotou ctni měřená na 99 percentilu referenčního limitu byla 13násobná. K těmto diskrepancím naměřených koncentrací vede to, že chybí standardizace stanovení ctni souprav. Pro srdeční troponin není zatím cut off pro referenční hodnoty. Panteghini (13) vyhodnotil nález u 13 komerčních souprav, které ukázaly, že ani jedna souprava nesplnila 10% CV při hodnotě 99 percentilu referenční populace, proto doporučuje používat dvoj až trojnásobek 10% CV koncentrace. CKMBmass zůstává nejvhodnějším markerem reinfarktu. Pro CKMB byly u všech souprav určeny pro muže vyšší hodnoty než pro ženy 1,2 2,6krát. U některých souprav byly naměřeny pro afroameričany 2,7krát vyšší hodnoty než pro jedince kavkazské rasy. Aktuálně publikovaná doporučení NACB Guidelines 2004 (9): 1. Srdeční troponin (I nebo T) je doporučený biomarker pro průkaz poškození myokardu, stratifikaci rizika AKS a pro diagnostiku AIM. Stanovení CKMBmass je akceptovaný biomarker pro laboratoře neschopné provádět stanovení troponinu. Monitorování AST nebo LD (celkové aktivity nebo izoenzymů) pro detekci poškození myokardu u AIM již nemá význam. 2. Referenční rozhodovací limit by měl být určen pro každý kardiomarker na bázi normálních, zdravých jedinců, bez známé historie srdečních onemocnění. Pro ctni, ctnt, CKMBmass a myoglobin by měl být rozhodovací limit pro poškození myokardu 99 percentilu u zdravé populace. Pro CKMBmass by měl být používán rozdílný referenční limit podle pohlaví. 3. Jako optimální je doporučován jeden rozhodovací limit pro jednotlivé kardiomarkery ctni, ctnt a CKMBmass. Nemocní AKS s ctni, ctnt a CKMBmass s hodnotami vyššími než rozhodovací referenční limit mohou být označeny za osoby s po-

7 ROČNÍK LXXIII, 2004, č. 4 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY 127 škozením myokardu a se zvýšeným rizikem a měli by být sledováni a léčeni pro redukci krátkodobého (do 30 dní) a dlouhodobého (více než 6 měsíců) rizika (smrti, AIM). 4. Zvýšené hodnoty ctni, ctnt nebo CKMBmass nad rozhodovací limit svědčí pro AIM, jak definovaly ESC, ACC a AHA. 5. Jestliže žádný z těchto markerů ctni, ctnt nebo CKMBmass není dostupný, pak je akceptovatelné monitorování aktivity CK a CKMB pro diagnostiku AIM nebo poškození myokardu. 6. Soupravy na stanovení kardiálních biomarkerů by měly mít maximální nepřesnosti (%CV) menší než 10% pro 99 percentil zdravé populace. Před uvedením do klinické praxe soupravy musí být charakterizovány vzhledem k potenciálním interferencím, včetně revmatoidních faktorů, lidským antimyším protilátkám, heterofilním protilátkám a dalším podobným bílkovinám. Měly by být dobře charakterizovány preanalytické a analytické podmínky stanovení biomarkerů. 7. Sérum, plazma nebo nesrážlivá plná krev jsou použitelné pro stanovení kardiomarkerů. Výběr analyzovaného typu vzorku závisí na použité soupravě. 8. K vyhodnocení klinické efektivity každého srdečního biomarkeru by měly být použity ROC (receiver operator characteristic) křivky, které představují grafické a numerické vyhodnocení vztahů mezi klinickou senzitivitou a specificitou. 9. Profesionální organizace laboratorní medicíny, kardiologie (AHA, ACC, ESC) a akutní medicíny (SAEM) ustaví komise pro standardizaci nových srdečních markerů a preanalytické charakteristiky pro soupravy na stanovení biomarkerů. 10. Laboratoře by měly zajišťovat stanovení srdečních biomarkerů 24 hodin denně s TAT do 60 min, optimálně do 30 min. TAT je definován jako čas od odběru krve k dodání výsledku klinikovi. 11. Instituce, které nejsou schopny zajistit TAT do 60 min, by měly uvažovat o zřízení POCT systému. 12. POCT pro stanovení srdečních markerů musí splňovat určité podmínky personální, má mít propojení informačních systémů s centrální laboratoří a klinickými odděleními a má mít kvalitní systém kontroly. British Cardiac Society Working Group navrhuje prahovou hodnotu pro potvrzení AIM pro ctnt 1,0 ng/ml nebo 0,5 ng/ml pro AccuTnI nebo ekvivalentní hodnotu ctni pro jiné metody stanovení (15). S prodlužováním průměrné délky života a s nástupem nových terapeutických postupů u AKS stoupá počet jedinců s různým stupněm srdečního selhávání. Proto je intenzivně hledán i biochemický marker tohoto onemocnění. Srdeční selhávání je provázeno aktivací řady systémů a mechanismů. Výsadní postavení mezi nimi má produkce natriuretických peptidů (NP) jako hlavního mechanismu fyziologicky antagonizujícího aktivaci systému renin angiotenzin aldosteron a zvýšenou aktivitu sympatického nervového systému (14, 16). NP byly postupně objevovány od poloviny 20. století. V roce 1984 byl popsán atriální natriuretický peptid (ANP), v roce 1988 byl z mozku prasete izolován tzv. mozkový natriuretický peptid (BNP) a v roce 1990 taktéž z mozku prasete byl izolován tzv. C-natriuretický peptid (CNP). NP jsou většinou syntetizovány ve formě neaktivních prohormonů, které se následně štěpí na vlastní, biologicky aktivní hormony a na tzv. terminální fragmenty, které jsou většinou biologicky inaktivní. Mezi hladinami aktivních peptidů a jejich NT-fragmenty existuje těsná korelace. Jednotlivé NP se liší dominantním místem své syntézy. V případě BNP je dominantním místem syntézy myokard komor, u ANP převažuje syntéza v myokardu síní a u CNP hypofýza, endotel cév a tkáně ledvin. Stanovení koncentrace BNP (NT-proBNP) je užitečným a spolehlivým parametrem v diagnostickém algoritmu srdečního selhávání, v diferenční diagnostice stavů dušnosti, v diagnostice objemové či tlakové zátěže myokardu, v odhadu prognózy a stratifikaci rizika u nemocných se srdečním selháváním u AKS, v monitorování efektu terapie apod. (20). Cenné je zjištění (6), že vztah mezi NT-proBNP a klírencí kreatininu představuje doplňující informaci. Klírens kreatininu je přínosnou součástí multifaktoriálního přístupu ke stratifikaci rizika u nemocných s AKS. Klírens kreatininu (a/nebo mikroalbuminurie) by mohla být ukazatelem celkového cévního poškození jako následek inzultů narušujících cévní endotel (hypertenze, dyslipidémie, hyperhomocysteinémie, diabetes). Z těchto uvedených důvodů se stanovení jak BNP, tak i NT-proBNP v posledních letech integrovalo do klinické praxe jako diagnostický a prognostický biomarker. Rostoucí počet a rozmanitost souprav na stanovení BNP a NT-proBNP vyvolává potřebu analytické a klinické validace všech komerčních souprav. V současnosti Americký federální úřad pro léky a potraviny (FDA) schválil pro všeobecné použití v klinických laboratořích soupravy na stanovení BNP od tří firem (Biosite, Bayer,

8 128 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXIII, 2004, č. 4 Abbott) a na stanovení NT-proBNP od jedné firmy (Roche). Dále Beckman-Coulter obdržel od FDA povolení používat soupravu na základě BNP Biosite (Access). A dále jsou to soupravy DADE-Behring a DPC využívající Roche reagencie. BNP a NT-proBNP jsou stanovovány řadou různých souprav, které používají protilátky namířené proti různým epitopům na molekulách antigenu. Známá je degradace BNP, která může mít efekt na protilátkové aktivity a na odpovídající rozdíly ve stabilitě BNP určovaném různými komerčními soupravami. Vhodný vzorek pro stanovení BNP je plazma nebo plná krev (Biosite Triage). Pro NT- -probnp je použitelné sérum, plazma (EDTA i heparin), ale souprava na stanovení z plné krve není v současnosti na trhu. Stručně shrneme základní doporučení NACB (2004) pro použití BNP a NT-proBNP. Oba korelují s NYHA stupni I IV srdeční nedostatečnosti. Pro BNP i NT-proBNP by měly být stanoveny referenční limity podle dekád věku a podle pohlaví. Simultánní sledování obou těchto biomarkerů nemá oprávnění. Vyšetření NP by mělo být dostupné po 24 hodin s TAT do 60 min. Pro BNP i NT- -probnp by měly být výsledky uváděné v pg/ml, ne v pmol/ml. Řada klinických faktorů, jako jsou renální funkce, obezita a funkce štítné žlázy ovlivňují BNP i NT-proBNP koncentraci a je zapotřebí určit odpovídající referenční hodnoty pro tyto nemocné. U nemocných s AKS jsou také zjišťovány zvýšené koncentrace biomarkerů zánětu, jako jsou C- -reaktivní protein (CRP), amyloid A protein a IL-6. Zvýšení koncentrace cirkulujících biomarkerů zánětu během AKS je manifestací intenzifikace ložiskových zánětlivých procesů, což přispívá k destabilizaci vulnerabilních plátů. Přesto precizní vysvětlení poměru mezi zánětlivými markery a rizikem AKS nebylo zatím přesvědčivě podáno. CRP je nejen markerem, ale může být zahrnut mezi potenciální mediátory aterotrombózy (3). CRP podporuje vychytávání LDL-cholesterolu monocyty, indikuje produkci tkáňového faktoru, aktivuje komplement uvnitř arteriálního plátu, stimuluje expresi adhezivních molekul a může aktivovat monocyty cestou monocyt-crp-receptoru. Klinická závažnost stanovení zánětlivých markerů u AKS závisí především na přibývání počtu vulnerabilních plátů a na specifické odpovědi nemocného na zánětlivé podněty. V současnosti existuje více než 12 klinických studií, které demonstrují prognostický význam stanovení hs-crp (high sensitivity CRP) u AKS. Specifické měření hs-crp se jeví jako další faktor umožňující krátkodobou i dlouhodobou prognózu po AKS a jako další užitečná informace ke klinické historii a EKG. Pro vyhodnocení rizika u AKS byly použity u CRP různé rozhodovací limity od 3 do 15 mg/l. Mezi autory je shoda, že rozhodovací limit u AKS je vyšší (10 15 mg/l) než pro případné použití při primární prevenci. V posledních letech se intenzivně hledá marker myokardiální ischémie. Jedním z takovýchto ukazatelů, do kterého se vkládají velké naděje, je stanovení vazebné kapacity albuminu pro kobalt (albumin cobalt binding, ACB, ischémia modified albumin, IMA). Test je založen na skutečnosti, že N- -terminální konec albuminu mění (snižuje) svou afinitu pro kobalt v průběhu ischémie myokardu. Detekovatelné změny ve vazbě kobaltu na albumin mohou být prokázány během několika minut po přechodné okluzi a reperfuzi koronární artérie během angioplastiky a vrací se k normálu během 6 hodin. Redukovaná vazebná schopnost albuminu pro kobalt byla popsána také u nemocných se spontánní koronární ischémií, s následujícím zvýšením srdečního troponinu. Přesný mechanismus produkce IMA během koronární ischémie není znám, ale lokalizace modifikace v sekvenci lidského albuminu může být v úseku N-Asp-Ala-His-Lys a je uvažováno o relaci k produkci volných radikálů během ischémie a/nebo reperfuzi, redukci tenze kyslíku, acidóze a ke změnám v buňkách, jako je rozvrat funkce sodíkové a vápníkové pumpy. Klinická specifičnost markeru IMA (21) jako i dalších potenciálních markerů ischémie, jako jsou volné mastné kyseliny a celkový cholin v krvi, jsou předmětem výzkumu. Z ostatních biomarkerů, které jsou potenciálními ukazately pro stratifikaci rizika AKS, to jsou rozpustný CD40 ligand (marker aktivace trombocytů a potenciální přímý účastník destabilizace aterosklerotického plátu), metaloproteinázy (enzymy narušující integritu povrchového krytu aterosklerotického plátu) a myeloperoxidázy (uvolňovány leukocyty během aktivace v koronárním řečišti). Pokroky v našem porozumění patogenezi a souvislostí u AKS stimulovaly vývoj nových biomarkerů a zvýšily jejich roli v klasifikaci AKS a individualizaci léčebných postupů. V poslední době přibývá multimarkerových studií. Především se kombinuje současné stanovení troponinu, hs-crp a NT-proBNP. Tyto tři biomarkery odrážejí rozdílné patofyziologické mechanismy srdeční ischémie: zvý-

9 ROČNÍK LXXIII, 2004, č. 4 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY 129 šený troponin indikuje srdeční nekrózu, CRP je marker zánětu a zvýšený BNP je odpovědí na přetížení levé komory. Můžeme předpokládat, že stanovením všech tří biomarkerů obdržíme komplexnější informaci umožňující efektivně stratifikovat riziko u nemocných s AKS (10). Význam stanovení srdečních biomarkerů u nemocných s AKS není omezen jen na diagnostiku srdeční nekrózy. Tyto markery poskytují jednoduchý, neinvazivní způsob pro zhodnocení AKS. Se zaváděním stále nových markerů a s lepším poznáním patogeneze AKS může především multimarkerový přístup zlepšit naše diagnostické a terapeutické výsledky u nemocných s AKS. Literatura 1. PANTEGHINI, M. APPLE, FS. CHRISTENSON, RH., et al. Proposals from IFCC Comittee on Standardization of Markers of Cardiac Damage (C-SMCD): Recommendations on use of biochemical markers of cardiac damage in acute coronary syndromes. Scan. J. Clin. Lab., Invest., 1999, vol. 59 (Suppl. 230), p WU, AHB. APPLE, FS. GIBLER, WB., et al. National Academy of Clinical Biochemistry Standards of Laboratory Practice: Recommendations for the Use of Cardiac Markers in Coronary Artery Diseases. Clin. Chem., 1999, vol. 45, no. 7, p LEDUE, TB. RIFAI, N. Preanalytic and Analytic Sources of Variations in C-reactive Protein Measurement: Implications for Cardiovascular Disease Risk Assessment. Clin. Chem., 2003, vol. 49, no. 8, p PANTEGHINI, M. Current concepts in standardization of cardiac marker immunoassays. Clin. Chem. Lab. Med., 2004, vol. 42, no. 1, p FRIEDECKÝ, B. Troponiny hlavní biochemické ukazatele poškození myokardu. Konfrontace mezinárodních doporučení s reálnými možnostmi klinických laboratoří. Cor Vasa, 2002, roč. 44, č. 10, s MORROW, DA. BRAUNWALD, E. Budoucnost biomarkerů akutních koronárních syndromů. Na cestě k multimarkerové strategii. Circulation-CZ, 2003, roč. 2, č. 4, s TICHÝ, M. GREGOR, J. Přehled biochemických markerů poškození myokardu. Klinická biochemie a metabolismus, 2002, roč. 10 (BCB 31), č. 3, s VOJÁČEK, J. HRABOŠ, V. MATES, M. Co přinesou pro běžnou praxi nová diagnostická kritéria akutního infarktu myokardu. Cor Vasa, 2001, roč. 43, č. 6, s NACB Laboratory Medicine Practice Guidelines: Biomarkers of Acute Coronary Syndrome and Heart Failure (Draft Guidelines). April 8, 2004, SABATINE, MS. MORROW, DA. LEMOS, JA., et al. Multimarker approach to risk stratification in Non-ST elevation acute coronary syndromes: Simultaneous assessment of troponin I, C-reactive protein, and B-type natriuretic peptide. Circulation, 2002, vol. 105, no. 15, p NOVIS, DA. JONES, BA. DALE, JC., et al. Biochemical markers of myocardial injury test turnaround time: a College of American Pathologists Q-probe study. Arch. Path. Lab. Med., 2004, vol. 128, p APPLE, FS., et al. Plasma 99 th percentile reference limits for cardiac troponin and creatine kinase MB mass for use with European Society of Cardiology/American College of Cardiology consensus recommendations. Clin. Chem., 2003, vol. 49, p PANTEGHINI, M. PAGANI, F. YEO, KT., et al. Evaluation of the impecision at low range concentrations of the assays for cardiac troponin determination. Clin. Chem., 2004, vol. 48, p PUDIL, R., TICHÝ, M., GREGOR, J., aj. Možnosti využití stanovení hladiny NT-proBNP v diagnostice onemocnění kardiovaskulárního systému. Labor Aktuell, 2004, roč. 8, č. 1, s FOX, KAA. BIRKHEAD, J. WILCOX, R., et al. British Cardiac Society Working Group on the definiton of myocardial infarction. Ann. Clin. Biochem., 2004, vol. 41, p WIVIOTT, SD. delemos, JA. Morrow, DA. Pathophysiology, prognostic significance and clinical utility of B-type natriuretic peptide in acute coronary syndrome. Clin. Chim. Acta, 2004, vol. 346, no. 2, p COLLINSON, P. The British Cardiac Society on the redefination of myocardial infarction: a basis for discussion. Ann. Clin. Biochem., 2004, vol. 41, p PANTEGHINI, M. GERHARDT, W. APPLE, FS., et al. Quality Specifications for Cardiac Troponin Assays. Clin. Chem. Lab. Med., 2001, vol. 39, no. 2, p NOVIS, DA., et al. Biochemical markers of myocardial injury test turnaround time. Arch. Pathol. Lab. Med., 2004, vol. 128, no. 2, p ORAL, I. Natriuretické peptidy současný stav klinického využití jejich stanovení. Vnitř. Lék., 2003, roč. 49, č. 7, s ROY, D., et al. Ischemia Modified Albumin Concentrations in Patients with Peripheral Vascular Disease and Exercise Induced Skeletal Muscle Ischemia. Clin. Chem., 2004, vol. 50, no. 9, p Korespondence: Doc. RNDr. Miloš Tichý, CSc. Katedra válečného vnitřního lékařství Vojenská lékařská akademie J. E. Purkyně Třebešská Hradec Králové tichy@fnhk.cz Do redakce došlo

10 130 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXIII, 2004, č. 4 PATOGENÉZA PRIMÁRNEJ HYPERTENZIE Marián SNINČÁK, Štefan KUJANÍK Oddelenie vnútorných ochorení s JIS a EJ, LVN Košice, Slovenská republika Ústav fyziológie LF UPJŠ v Košiciach, Slovenská republika Súhrn Primárna hypertenzia je najčastejším chronickým ochorením v priemyslových krajinách. Patogenéza esenciálnej hypertenzie zostáva predbežne ešte nejasná. Pravdepodobne je to však multifaktoriálne ochorenie, dané rôznymi vplyvmi prostredia v interakcii s ešte nedeterminovanou genetickou predispozíciou. Určitá diagnóza je možná len po vylúčení sekundárnej príčiny. Prítomnosť len malého percenta sekundárnych foriem hypertenzie v celkovej populácii chorých s hypertenziou nás oprávňuje hľadať organickú, hmatateľnú príčinu; podozrenie má korešpondovať so striktnou adherenciou k štandardným diagnostickým procedúram a liečebné dôsledky môžu vyplývať z očakávanej diagnózy. Kľúčové slová: Primárna hypertenzia; Hemodynamika; Patogenéza. Primary Hypertension Pathogenesis Summary Primary hypertension is the most common chronic disease in industrialized countries. Primary hypertension pathogenesis still remains unclear. However, it is probably a multifactorial disease, influenced by various environmetal factors in interaction with a so far undetermined genetic predisposition. A particular diagnosis can only be made through the exclusion of a secondary cause. A small percentage of secondary forms of hypertension in the total population of patients with hypertension justifies us to search for an organically tangible cause of this disease. Any suspicion should correspond with the observance of a standard diagnostic procedure and the appropriate therapy should follow from the expected diagnosis. Key words: Primary hypertension; Haemodynamics; Pathogenesis. Prevalencia primárnej hypertenzie Prevalencia artériovej hypertenzie bola odhadovaná približne na % populácie industrializovaných západných krajín. Pretože však odhad bol vykonaný na základe vtedajšej definície hypertenzie ( 160/95 mm Hg), je treba predpokladať podstatne vyššiu prevalenciu hypertenzie, ak bude zahrnutá hraničná hypertenzia ( /90 94 mm Hg) a izolovaná systolická hypertenzia ( 140/< 90 mm Hg), ako je v súčasnosti daná poslednými smernicami (JNC VI, 1997 a WHO/ISH, 1999). Podľa kumulatívnych 24-ročných údajov z Framinghamskej štúdie incidencia izolovanej systolickej hypertenzie (ďalej ISH) je vysoká u mužov (533/1000) i u žien (418/1000) vo veku nad 65 rokov. ISH bola najčastejším typom diagnostikovanej hypertenzie (57,4 % u mužov, 65,1 % u žien) vo veku nad 65 rokov (1). Najčastejšou príčinou trvale zvýšeného tlaku krvi je primárna hypertenzia. Jej zastúpenie v hypertenznej populácii bolo donedávna odhadované na 95 %. Pretože však hranične zvýšené hodnoty krvného tlaku sú takmer výhradne tvorené primárnou hypertenziou, v súčasnosti môže byť podiel primárnej hypertenzie až 99 % (2). Cieľom diferenciálne diagnostických postupov po potvrdení prítomnosti artériovej hypertenzie je vylúčenie alebo potvrdenie existencie sekundárnej hypertenzie. Patogenéza esenciálnej (primárnej) hypertenzie predbežne nie je známa. To vysvetľuje, prečo je jej diagnóza možná len po vylúčení sekundárnej formy hypertenzie, ktoré vytvárajú asi 1% podiel z celkovej hypertenznej populácie (2). Sekundárne formy hypertenzie sú do určitej miery modelové formy vysokého krvného tlaku, pri ktorých je príčina ochorenia známa aspoň do určitej miery. Na patogenéze esenciálnej hypertenzie sa v rôznom rozsahu zúčastňujú tie isté (ale aj iné) patogenetické mechanizmy, ktoré sa zatiaľ u jedinca s

11 ROČNÍK LXXIII, 2004, č. 4 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY 131 esenciálnou hypertenziou pomerne ťažko identifikujú. Aj pri esenciálnej hypertenzii (ďalej EH) sa diagnostika upresňuje z hemodynamického a humorálneho hľadiska a je možné, že v budúcnosti sa budú dať vyčleniť rôzne formy EH a podľa týchto kritérií bude možné usmerniť i liečba u konkrétneho jedinca. V súčasnosti sa analyzujú jednotlivé patogenetické faktory najmä na experimentálnych modeloch pokusných zvierat (napr. rôznych druhov spontánne hypertenzných potkanov), aby sa doplnila mozaika našich poznatkov, ktoré bude možné využiť neskôr v klinickej praxi (3). Mozaiková teória patogenézy hypertenzie najlepšie vystihuje stav poznatkov v súčasnosti. Len sčasti je vyplnená exaktnými vedeckými informáciami. V literatúre sa často prezentujú kontroverzné názory na podiel jednotlivých faktorov na vzniku a vývoji hypertenzie. Výskum je vo fáze analýzy jednotlivých patogenetických faktorov (kamienkov mozaiky), a preto nie je možné podať jednotný pohľad na etiológiu a patogenézu hypertenzie. Avšak to, čo je už známe, možno využiť pri diagnostike a stratifikácii liečby. 1. Hemodynamické zmeny pri esenciálnej (primárnej) hypertenzii Hlavným hemodynamickým faktorom zvýšeného krvného tlaku na jednej strane je zvýšený výdaj srdca a na druhej strane zvýšená periférna rezistencia. S istotou sa nevie, ktorý faktor začína patogenetický proces hypertenzie. Je to pravdepodobne zvýšený razový objem srdca (4). Iniciálne štádium EH je hemodynamicky charakterizované zvýšeným výdajom srdca. Tento mechanizmus zvýšenia krvného tlaku bol detekovaný u mladých pacientov s hypertenziou, prinajmenej za kľudových podmienok. K ďalšiemu zvýšeniu periférnej vaskulárnej rezistencie v tomto štádiu ochorenia dochádza len dynamickou stresovou záťažou (5). Pozoruje sa u nich hyperkinetická cirkulácia, pre ktorú je typické zvýšenie prevažne systolického tlaku krvi a tachykardia. Je podmienená zvýšeným výdajom srdca pri zvýšenej kontraktilite myokardu následkom zvýšenej stimulácie sympatického nervového systému, zvýšením preloadu následkom zvýšeného krvného objemu a zvýšeného venózneho návratu následkom vazokonstrikcie pri sympatikovej stimulácii. Sklon k väčšej mase ľavej komory srdca než u rovnako starých probandov sa pozoruje už u normotenzných potomkov hypertenzných rodičov a vo väčšine prípadov závisí od výšky krvného tlaku a trvania hypertenzie; môže preto byť najskôr dôsledkom tlakového preťaženia, resp. zvýšeného afterloadu, proti ktorému musí srdce vyvrhnúť krv, aj dôsledkom zvýšenej sympatikovej stimulácie prostredníctvom zvýšeného množstva katecholamínov pochádzajúcich z periférnych nervových zakončení sympatika, z drene nadobličiek, ale aj zo samotného srdca. U časti pacientov má podiel na zvýšenom tlaku krvi zvýšenie krvného objemu, ktorý je podmienený zvýšeným prívodom nátria, ale aj znížený počet fungujúcich nefrónov, ktorý je príčinou zníženej glomerulárnej filtrácie. Zvýšený krvný objem však nie je všeobecným znakom EH (u väčšiny pacientov je znížený). Na hemodynamických zmenách má podiel aj zvýšený venózny návrat spôsobený vazokonstrikciou a centralizáciou krvného objemu. Vekom a trvaním hypertenzie, postupne s poklesom vývrhového objemu srdca stúpa periférna cievna rezistencia (nezávisle na stresovej záťaži a normalizácii alebo znížení srdcového výdaja), ktorá preberá zodpovednosť za udržiavanie zvýšeného tlaku krvi. Spočiatku sa na zvýšenej periférnej cievnej rezistencii podieľajú skôr funkčné zmeny v cievnom riečisku, predovšetkým vazokonstrikcia v odporových cievach (ktorá je stimulovaná najmä vazopresoricky pôsobiacimi hormónmi, sympatikoadrenálnym a renín angiotenzín aldosterónovým systémom). Vplyvom vazopresorických hormónov, ktoré v určitej fáze začnú pôsobiť ako rastové faktory prestavby cievnej steny (pre hladké svaly ciev), neskôr začína štrukturálna prestavba ciev v zmysle hypertrófie, ktorá zmenšuje lumen ciev, a remodelácia alebo tzv. shrinking fenomén pri scvrknutí ciev, pri ktorom sa zmenší vonkajší i vnútorný cievny priemer (6, 7). V súvislosti s periférnou rezistenciou pri hypertenzii sa venovala veľká pozornosť najmä mikrocirkulácii. Vazokonstrikcia v oblasti rezistentných ciev môže slúžiť ochrane tkanív pred pretlakom krvi s následným poškodením. Menej pozornosti sa venovalo veľkým cievam (6). Veľké cievy majú za úlohu dopraviť krv do cieľových tkanív pri minimálnom poklese tlaku a pufrovať pulzáciu, ktorá je spôsobená intermitentnou kontrakciou srdca tak, aby tkanivá boli kontinuálne zásobované rovnomerným prúdom. Vekom sa táto funkcia vodiacich (magistrálnych) artérií znižuje a cievy sa stávajú tuhšími (8). Cievnu tuhosť je možné zmerať kombináciou dopplerovskej ultrasono-

12 132 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXIII, 2004, č. 4 grafie a pletyzmografie; meranie cievnej compliance má význam pri posúdení cievnych zmien pri hypertenzii a možnej regresii počas liečby. Stuhnutie cievnej steny ( stiffness ) je príčinou izolovanej systolickej hypertenzie. V minulosti autori túto formu hypertenzie označovali ako tzv. pružníkovú. Stratou cievnej elasticity sa zrýchľuje aortálna pulzová vlna; časť z vývrhového objemu sa vráti z periférie, čo spolu s cievnou rigiditou prispieva k vzostupu systolickej a poklesu diastolickej zložky tlaku krvi. Ako sa ukázalo v poslednom čase, rozdiel systolického a diastolického tlaku, tzv. pulzný tlak je dôležitým rizikovým faktorom kardiovaskulárnej morbidity a mortality hypertonikov (8). Na udržiavaní zvýšeného tlaku krvi má podiel aj narušený baroreflexný mechanizmus. Jednotlivé komponenty rozvoja a udržiavania zvýšeného krvného tlaku u primárnej hypertenzie tak vytvárajú zložitú mozaiku rôznorodých patogenetických mechanizmov. Prehľad orgánov podieľajúcich sa na regulácii tlaku krvi je uvedený na tabuľke 1. Znalosti o patogenéze a patofyziológii hypertenzie sa v posledných rokoch podstatne prehĺbili a liečebné možnosti rozšírili; zároveň však mnoho otázok ostáva nezodpovedaných a otvárajú sa nové. Po ére hemodynamickej, ktorá po zavedení katetrizácie určovala spôsob myslenia v kardiológii, sa so značným oneskorením v patogenéze hypertenzie uplatňuje metabolické hľadisko s vypracovaním racionálnej koncepcie liečby. Patogenéza EH predbežne ešte zostáva nejasná. Je potrebné však poukázať, že primárna hypertenzia nemôže byť vysvetľovaná jednoduchými patogenetickými mechanizmami, ktoré by mali byť platné pre všetkých pacientov. Ide o multifaktoriálne ochorenie, kde množstvo environmentálnych činiteľov sa prelína v interakcii s ešte nie presne definovanou genetickou dispozíciou a kontrolnými mechanizmami tlaku krvi (obr. 1). Rozvrat homeostázy sodíka a sympatickej aktivity je komponentou takmer všetkých postulátov o patogenéze primárnej hypertenzie a ešte dnes podčiarkuje význam týchto faktorov na regulácii krvného tlaku. Rozsah kapitoly a jej poslanie neumožňujú zachádzať do podrobností a nemôže vyčerpať všetky aspekty problému. Môže však napomôcť orientácii o súčasných znalostiach problematiky. Tabuľka 1 Jednotlivé orgány podieľajúce sa na regulácii tlaku krvi Genetické faktory Vplyv prostredia 1. Centrálny nervový systém 2. Baroreceptory mozgová kôra, predĺžená miecha, hypotalamus, medzimozog, hypofýza karotický sinus, predsiene srdca, oblúk srdcovnice Mechanizmy kontroly krvného tlaku 3. Sympatický nervový systém 4. Cievna stena (endotel, hladké svalstvo) 5. Obličky centrálny, periférny regulácia cievneho tónusu, štrukturálne zmeny cievnej steny exkrécia Na +, vody, produkcia renínu a depresorických látok 6. Nadobličky katecholamíny, kortikoidy 2. Patogenéza primárnej hypertenzie Esenciálna artériová hypertenzia Obr. 1: Interakcie genetických faktorov, vplyvov prostredia a mechanizmov kontroly tlaku krvi v patogenéze esenciálnej artériovej hypertenzie (upravené voľne podľa Campbella a Francisa) 2.1 Genetické faktory Vysoké familiárne nahromadenie primárnej hypertenzie poukazuje stále viac na blízkosť vplyvov genetickej dispozície. Vychádzalo sa z klinickej skúsenosti, že v niektorých rodinách sa vyskytuje hypertenzia častejšie ako v bežnej populácii a v týchto rodinách sa hypertenzia dedí z pokolenia na pokolenie. Toto podozrenie bolo podporené výsledkami výskumu dvojčiat; ak sa hypertenzným rodičom narodili dvojčatá, spravidla obaja súrodenci buď mali, alebo nemali hypertenziu porovnateľného stupňa a rozsahu a nezávisle na tom, či žili v spoločnej do-

13 ROČNÍK LXXIII, 2004, č. 4 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY 133 mácnosti, oddelene alebo v rozdielnych environmentálnych situáciách. Dedičnosť hypertenzie u ľudí však nepodlieha mendelovskému typu dedičnosti pravdepodobne preto, že ide o multifaktoriálne ochorenie (3). Rozvojom molekulárnej biológie a molekulárnej genetiky sa začali štúdie na celulárnej úrovni so zameraním na detekciu defektných génov, ktoré by boli zodpovedné za metabolické zmeny vedúce k zvýšeniu krvného tlaku (defektný gén je zodpovedný za poruchu funkcie enzymu, nahromadenie prekurzora a nedostatok konečného metabolického produktu, napr. hormónu). Pri monogénnom ochorení je to jednoduchšie (defektný gén je zodpovedný za poruchu funkcie enzymu, ktorá je príčinou nahromadenia prekurzora a nedostatok konečného metabolického produktu, napr. hormónu). Ak má hormón hypotenzívny účinok (napr. niektoré prostaglandíny), môže jeho nedostatok vyvolať zvýšenie tlaku krvi, ako je to napríklad pri blokáde enzymu 11-beta-hydroxylázy, vznikne hypertenzia. Sú to celkom raritné prípady, napr. hypertenzná forma adrenogenitálneho syndrómu. Zablokovaním syntézy kortizolu poruchou 11-beta-hydroxylázy sa nevytvorí kortizol, ale androgény a prekurzory kortizolu (napr. 11-deoxykortikosterón), ktoré sa nahromadia pred touto enzymatickou blokádou a spôsobia zvýšenie TK. Syndróm možno zaradiť medzi sekundárne hypertenzie, pri ktorých je príčina ochorenia známa (3). Pri EH (10, 11), ktorá je multifaktoriálnym ochorením, je hľadanie a následné zmapovanie genetických defektov na molekulárnej úrovni neobyčajne ťažké. Je potvrdené, že nie jeden, ale najmenej päť až osem génov (napr. gén pre syntézu renínu, pre enzym konvertujúci angiotenzín, angiotenzinogén, syntézu aldosterónu etc.) môže sa podieľať na rozvoji hypertenzného fenotypu. EH má tak najskôr charakter multifaktoriálneho polygénového ochorenia a predbežne dnes ťažko možno predvídať, či sa rozpadne na jednotlivé monogéno-vé anomálie (umožnilo by to v budúcnosti génovú terapiu), pretože význam jednotlivých génov a ich potenciálnej interakcie nie je súčasnosti dostatočne objasnený (2, 3). Molekulárny prístup k štúdiu dedičnosti sa zameral na hľadanie chromozómových aberácií zodpovedných za poruchu syntézy bielkovín a za poruchu transportu cez bunkovú membránu, pretože enzymy a väčšina hormónov s vazopresorickým a vazodepresorickým účinkom sú bielkoviny. Druhým dôležitým miestom pre uplatnenie zvýšenej cievnej kontraktility je membránový prenos Na + a Ca 2+. Štúdie začali u spontánne hypertenzných potkanov (SHS) a neskôr aj v rodinách dedične zaťažených hypertenziou. Cieľom týchto štúdií je zmapovanie variantných lokusov chromozómov. Po kompletizácii mozaiky chromozómových aberácií pri hypertenzii možno očakávať liečebný zásah génovou manipuláciou, čo je konečným cieľom výskumu v tejto oblasti. Úspech by znamenal účinnú primárnu prevenciu vzostupu TK u dedične disponovaných jedincov a snáď i následné znižovanie výskytu hypertenzie v populácii. Na to je potrebné separovať špecifickú alelu chromozómov, ktoré sú kandidátom genetického lokusu pre hypertenziu v geneticky segregovanej populácii. V tomto smere je najviac prebádaný renínový angiotenzí-nový aldosterónový systém (RAA) a sympatiko-adrenálny systém, ako aj niektoré ďalšie vazopresorické a vazodepresorické hormóny (3). Syntéza renínu je kódovaná jednym génom identickým u človeka aj u väčšiny laboratórnych zvierat, čo umožňuje aplikovať výsledky štúdií na experimentálne hypertenzných zvieratách do humánnej medicíny. Molekulárna variácia angiotenzínogénového lokusu môže byť jednym z predispozičných faktorov pre esenciálnu hypertenziu. O význame génu pre enzym konvertujúci angiotenzín (ACE) sú zatiaľ v literatúre rozporuplné informácie (nie je napr. jasné, prečo ACE-lokus súvisí s hypertenziou len u mužov, a nie u žien). V roku 1998 sa objavila jedna z prvých literárnych informácií o možnosti využitia detekcie variantu génu pre angiotenzinogén zodpovedného za esenciálnu hypertenziu. Pacienti s touto génovou malformáciou (predispozíciou) profitujú viac zo zníženého príjmu soli a redukcie hmotnosti pri poklese diastolického TK ako pacienti bez tejto patologickej alely. Tzv. genotyp AA má až 3krát častejší výskyt hypertenzie. Títo pacienti sú preto cieľovou skupinou pre primárnu prevenciu zavedeným znížením prívodu soli a redukciou hmotnosti. Tak je pre budúcnosť naznačená cesta na detekciu soľnej senzitivity a súčasne prvý úspešný pokus o usmernenie liečby artériovej hypertenzie na základe detekcie génovej mutácie u ľudí. Génový polymorfizmus pre syntézu angiotenzínového receptora typ 1 a 2 (AT1 a AT2) nie je údajne zodpovedný za esenciálnu hypertenziu, ale za vývoj hypertrófie ľavej komory srdca. Identifikácia génov pre ACE, AT1 receptor a identifikácia C45 polymorfizmu umožní predikciu odpovede na ACE-inhibíciu. Vy-

14 134 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXIII, 2004, č. 4 užitie identifikácie týchto génov pre praktickú liečbu je však zatiaľ otázkou budúcnosti. Prenos genetickej informácie pre hypertenziu sa študoval aj na sympatikoadrenálnom systéme (3). Zvýšená aktivita enzymov býva determinovaná geneticky, napr. dopamín-beta-hydroxylázy, fenyletanolamín-n-metyltransferázy (gén, ktorý je lokalizovaný na chromozóme 10 a je zodpovedný za aktivitu tohto enzymu, pri experimentálnej hypertenzii sa pokladá za ďalšieho kandidáta pre prenos geneticky podmienenej hypertenzie; tento enzym metabolizuje noradrenalín na adrenalín). Variácie génov zodpovedných za receptor beta 2, alfa 2, 10 sú ďalším potenciálnym génom kandidátom pre hypertenziu. Variant génu zodpovedného za syntézu oxidu dusného (NO) v endotelových bunkách je tiež signifikantne spojený s výskytom hypertenzie. Zostáva však ešte mnoho nepoznaného z genetickej informácie, ktorá je zodpovedná za prenos ochorenia z pokolenia na pokolenie. Genotyp zakódovaný v DNA sa vyvíjal v priebehu tisícročí environmentálne vplyvy sa menia veľmi rýchlo, organizmus sa im ťažko prispôsobuje, a to môže prispievať k vzniku civilizačných ochorení (ku ktorým patrí aj hypertenzia). EH je polygénnou chorobou, kde se na genetickom pozadí zvýšenia TK uplatňuje rad génov. Tie navyše reagujú vzájomne medzi sebou, s faktormi vonkajšieho prostredia a poruchami regulačných mechanizmov. Výsledkem tejto interakcie môže byť patologické zvýšenie TK. Štúdie dvojčat potvrdili, že približne 50 % variability TK medzi jednotlivcami je podmienené geneticky. Pokrok bol zaznamenaný v štúdiu polymorfizmu kandidátnych génov. Nepriniesol však jednoznačné vysvetlenie vzniku EH. Ďalším príspevkom v analýze herereditárneho pozadia hypertenzie je rozvoj modernejších metod, ako napr. štrukturálna a funkčná genomika, analyzujúca celý genóm (a nie izolovaný gén). K rozvoju poznatkov prispela i mikroanalýza DNK čípovou technikou, ktorá poskytuje veľké množstvo údajov o zmenách funkcie génu po expozíci buniek alebo tkaniva konkrétnym stimulom; prísľubom je i sledovanie vylučovacích máp (exclusion maps). Vytvorenie hustejších genetických máp umožní identifikáciu dosiaľ anonymných vysoko polymorfných genetických znakov vyskytujúcich se pozdĺž celého ľudského genómu. Informácie získané pri týchto štúdiách môžu viesť v budúcnosti k nahradeniu súčasnej empirickej liečby cielenou terapiou (farmakogenomika) založenou na genotype jednotlivých pacientov. Technológie na detekciu genetických anomálií nie sú však všeobecne dostupné, a preto sú úvahy o možnosti terapie hypertenzie génovou manipuláciou, i keď v genetike ide vývoj rýchlo dopredu, zatiaľ predčasné. 2.2 Environmentálne vplyvy Vplyvy prostredia sú prístupnejšie štúdiu než genetické faktory. Dôkazy o ich dôležitosti prinášajú početné zdroje, vrátane migračných štúdií, porovnania medzi komunitami, prospektívne populačné štúdie a randomizované štúdie zmien chovania Psychosociálne faktory Je dobre známe, že akútny stres môže zvýšiť tlak krvi; a dlho sa uvažovalo, že chronický stres môže byť rizikovým faktorom artériovej hypertenzie. Úloha chronického stresu bola obťažne hodnotiteľná, čiastočne preto, že stres nemá rovnaký vplyv na rôznych ľudí, a čiastočne preto, že stres nie je ľahko a exaktne merateľný. V poslednej dobe sa používajú viac sofistikované merania, vrátane ambulantného monitorovania tlaku krvi, ktoré ukázali, že u mužov (ale nie u žien) pracovné vypätie je združené so zvýšením tlaku krvi nielen v práci ale tiež doma a počas spánku Vysoká incidencia primárnej hypertenzie v industrializovaných krajinách poukazuje na kauzálne faktory, ktoré môžu byť sumarizované v termíne psychosociálny stres (2). Zahŕňa narastajúce znečistenie prostredia, tlak na osobný úspech, nedostatok možností rezolúcie konfliktov, sociálnu izoláciu spôsobenú urbanizáciou a simultánne so stratou zázemia rozsiahlejšej rodiny (12) Chlorid sodný Zatiaľčo prítomnosť artériovej hypertenzie nebola pozorovaná u niektorých domorodých ľudí (napr. kmeňov brazílskych Indiánov), ktorí majú minimálny príjem chloridu sodného, jeden nález, zvlášť v západných krajinách s vysokým denným príjmom chloridu sodného vysoko pozitívne koreluje s úrovňou krvného tlaku v populácii a frekvenciou artériovej hypertenzie (13). Táto korelácia je ešte vyššia u starších ľudí než u mladých a je potrebné dodať, že funkcia obličiek vo všeobecnosti a ich schopnosť exkrécie Na zvlášť klesá zvyšujúcim sa ve-

15 ROČNÍK LXXIII, 2004, č. 4 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY 135 kom. Zvýšená koncentrácia Na aktivuje antidiuretický hormón, zvýši sa reabsorpcia vody v obličkách a intersticiálna, ale i intravaskulárna tekutina sa stane znovu izotonická; zväčší ale svoj objem a zvýrazní volumovú zložku hypertenzie. Zvýšený obsah Na v bunkách hladkej svaloviny ciev zvyšuje presorické pôsobenie vazokonstrikčných hormónov, predovšetkým mineralokortikoidov a katecholamínov. Zvyšuje sa sklon k vazospazmu a následne k zvýšeniu periférnej cievnej rezistencie (obr. 2). Aj tento mechanizmus sa zúčastňuje na zvýšení tlaku krvi. Experimentálne údaje u krýs poukazujú, že efekt vzostupu krvného tlaku vo vzťahu k NaCl nie je následkom vzostupu Na samotného, ale vyžaduje kombináciu s chloridom. Chlorid samotný, v ekvimolárnom príjme sodíka, ako napr. bikarbonátu sodného alebo Na-askorbátu, neindukoval hypertenziu (2). Zvýšený príjem však nevedie k rozvoju hypertenzie u všetkých osôb a normalizácia krvného tlaku nemôže byť dosiahnutá u všetkých pacientov s hypertenziou takouto reštrikciou príjmu. Tieto skúsenosti potvrdzujú soľnú senzitivitu, ktorá je pravdepodobne dedičná v časti hypertenznej populácie. Pretože žiadny (14) marker (vzostup plazmatickej úrovne atriálneho natriuretického peptidu, ANP?) ani protokol, ktorý by mohol byť použitý v rutinnej praxi, neexistuje na identifikáciu hypertenzie závislej na soli, efekt soli na zvýšení hladiny hypertenzie je vysvetľovaný ex iuvatibus. Niektorí (15) sa pokúsili selektovať experimentálne takýchto jedincov citlivých na soľ podľa toho, či reagovali na liečbu diuretikami, soľnou záťažou a soľným deficitom. Bilančné diéty nie je však jednoduché pripraviť, okrem toho pacienti tieto ani nedodržiavajú a vyšetrenia majú tak len orientačnú hodnotu. Mierna redukcia v príjme Genetické abnormality renálnej exkrécie Na a zvýšený príjem NaCl Zvýšenie renálnej exkrécie Na Renálna Zvýšenie Zvýšenie tvorby Inhibícia retencia plazmatického inhibítorov transportu Na Na objemu Na transportu Zvýšenie vnútrobunkového sodíka Zvýšenie vnútrobunkového kalcia Zvýšenie periférneho cievneho tonusu a zvýšenie periférnej arteriálnej rezistencie Artériová hypertenzia Obr. 2: Patogenéza (soľ-senzitívnej) primárnej artériovej hypertenzie (voľne upravené podľa Weidmanna a spol.) NaCl na úroveň okolo 6 g/deň (t. j. cca 105 mmol) je odporúčaná pre každého hypertenzného pacienta ako iniciálny krok nefarmakologickej liečby i ako súčasť medikamentóznej liečby Inzulínová rezistencia a hyperinzulinémia Len zriedka sa vyskytuje artériová hypertenzia ako izolované zvýšenie tlaku krvi; často sa kombinuje s rôznymi metabolickými rizikovými faktormi, ako napr. s inzulínovou rezistenciou, s obezitou, poruchami lipidového metabolizmu alebo glukózovou intoleranciou. Inzulínová rezistencia, dlho rozpoznávaná u trunkálnej obezity a úplavice cukrovej nezávislej na inzulíne, je definovaná ako (progresívna) porucha inzulínom indukovaného vychytávania glukózy, ktorá sa manifestuje zvlášť v častiach skeletárnej muskulatúry. Hyperinzulinémia nachádzaná u postihnutých pacientov je chápaná ako pokus organizmu kompenzovať pokles efektu inzulínu zvýšením jeho uvoľňovania, a tak podporiť normálnu toleranciu glukózy. Je však treba poznamenať, že ostatné účinky inzulínu nie sú touto stratou účinnosti postihnuté. Inak nemožno vysvetliť zmeny pozorované pri hyperinzulinémii, ako napr. vzostup renálnej retencie Na, aktiváciu sympatického nervového systému, indukciu rozvratu lipidového metabolizmu a akceleráciu arteriosklerózy. Inzulínová rezistencia je dôsledkom genetického defektu na (post)receptorovej úrovni, avšak vo väčšine prípadov je indukovaná obezitou, chýbaním fyzickej aktivity alebo rôznou medikáciou (betablokátory, thiazidové diuretiká, steroidné hormóny etc.). Molekulárne mechanizmy odpovedajúce indukcii inzulínovej rezistencie stále ešte neboli dostatočne vysvetlené. Objav, že inzulínová rezistencia je tiež prítomná u časti pacientov s normálnou hmotnosťou s primárnou hypertenziou a že táto inzulínová rezistencia vedie k zvýšeniu sekrécie inzulínu, je relatívne nedávny a viedol k špekuláciám okolo možnosti príčinného vzťahu medzi hypertenziou a hyperinzulinémiou. Diskuzie pokračujú v dvoch smeroch; či je hypertenzia spôsobená inzulínovou rezistenciou, alebo či rozvoj hypertenzie je náhodným javom pri rozvoji inzulínovej rezistencie s následnou hyperinzulinémiou. Dobré argumenty sú nachádzané v prospech oboch hypotéz, na druhej strane postupnosť aktuálnych patofyziologických zmien ešte nebola vysvetlená; otázka, čo prišlo prvé, sliepka alebo vajce, musí ostať ešte v súčasnosti nezodpovedaná (obr. 3, 4). Avšak žiadnou cestou hyperinzulinémia automaticky neindukuje hyper-

16 136 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXIII, 2004, č. 4 tenziu (napr. pacienti s hyperinzulinómom) a nie vždy hypertenzný pacient má rozvinutú inzulínovú rezistenciu. Akútne hyperinzulinémia znižuje vaskulárnu kontraktilitu (16). Niektorí autori razia termín metabolický syndróm alebo syndróm X, Genetické faktory Predispozícia k hypertenzii Hypertenzia Iné faktory? Inzulínova rezistencia Hyperinzulinémia Intolerancia glukózy Diabetes typ II Nutričné, genetické? faktory Nadváha (centrálna obezita) Dyslipémia Obr. 3: Príčiny a možné účinky inzulínovej rezistencie a/alebo hyperinzulinémie na faktory regulujúce krvný tlak (upravené voľne podľa Blausteina a spol.) ktorým sa pokúšajú vysvetliť asociáciu pozorovanú u mnohých pacientov medzi hypertenziou, hyperinzulinémiou a metabolickými lipidovými poruchami (redukcia frakcie vysokodenzitného lipoproteínu, HDL-cholesterolu, zvýšenie VLDL-lipoproteínov). Tieto termíny pokúsili spojiť túto asociáciu medzi rôznymi kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi do jednej patogenetickej entity. V patofyziologických procesoch je často ťažké nájsť kauzalitu medzi javmi a je obťažné rozhodnúť, ktorý jav je primárny a ktorý vzniká sekundárne (17, 18, 19, 20). Tento problém nie je vyriešený ani v prípade sympatikovej nervovej aktivity a inzulínovej rezistencie. Niektorí autori zastávajú hypotézu Juliusa (21), ktorá sa opiera o dôkazy, ktoré dokladajú, že zvýšená sympatiková nervová aktivita je primárna a ako následok vyššieho tlaku krvi vzniká inzulínová rezistencia. Podľa Juliusa je to hypertenzia, ktorá alteruje mikrocirkuláciu v kostrových svaloch, zhoršuje prísun glukózy a inzulínu, a tak vyvoláva inzulínovú rezistenciu. Z hľadiska klinického riešenia problému nie je našťastie rozhodujúce, ktorý z javov je primárny. Nefarmakologické odporúčania zdravého životného štýlu vedú k zníženiu vysokého tónusu sympatika rovnako tak ako k zníženiu inzulínovej rezistencie, a tým k zníženiu koronárneho rizika. V liečbe hypertenzie u diabetu by sme mali dôsledne redukovať TK (pod 130/85 mm Hg) a pri výbere antihypertenzív sa rozhodovať podľa pridružených metabolických porúch a štádií orgánových zmien (22). Hypertenzia Obezita Inzulínová rezistencia Zhoršenie glukózovej tolerancie Dyslipidémia Obr. 4: Tzv. smrteľné kvarteto obezita, hypertenzia, porucha tolerancie glukózy a dyslipidémia a ich možný vzťah k inzulínovej rezistencii (upravené voľne podľa Campbella a Francisa) Obezita Ako demonštrovali výsledky viacerých štúdií (23, 24), existuje pozitívna korelácia medzi telesnou hmotnosťou a krvným tlakom. V štúdii INTERSALT (1991) bol tento vzťah ešte tesnejší ako vzťah medzi príjmom NaCl a úrovňou krvného tlaku. Približne 50 % obéznych pacientov malo zvýšený krvný tlak, na druhej strane 50 % pacientov s primárnou hypertenziou malo nadváhu. Pokles hmotnosti vedie k poklesu krvného tlaku, a preto je súčasťou ustanovených všeobecných terapeutických opatrení pre vhodne disponovaných pacientov. Na rozvoj inzulínovej rezistencie s následnou hyperinzulinémiou je nazerané ako na významnú príčinu hypertenzie u obéznych pacientov. Inzulín zvyšuje absorpciu Na v distálnom tubule nefrónu, čo vedie súčasne k zvýšeniu vodnej retencie so zvýšením intravaskulárneho volumu. V dôsledku zvýšenej sekrécie inzulínu je aktivovaný sympatický nervový systém, čo vedie k zvýšeniu hodnoty (25) bazálneho metabolizmu ( dietetická termogenéza ), na druhej strane tiež k zvýšeniu sekrécie noradrenalínu, zvýšeniu periférnej cievnej rezistencie (zvýšená katecholamínová senzitivita ciev). Niektorí výskumníci ukázali, že pokles aktivity Na + /K + /ATP-ázy môže hrať úlohu v rozvoji alebo udržiavaní zvýše-

17 ROČNÍK LXXIII, 2004, č. 4 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY 137 ných hodnôt krvného tlaku pri obezite. Je to všadeprítomný enzym bunkových membrán, ktorý katalyzuje transmembránovú výmenu kália a sodíka, udržuje zvýšenú koncentráciu kália v bunke a nátria v medzibunkovom priestore a v intravaskulárnej tekutine. Udržať tento koncentračný gradient medzi bunkou a medzibunkovým priestorom je pre život nevyhnutné. Proces je energeticky náročný a je pod kontrolou viacerých hormónov (krátkodobo katecholamínov, dlhodobo pod vplyvom aldosterónu, tyreoidálnych hormónov a inzulínu). Udržovanie tejto bunkovej homeostázy je dôležité pre udržanie stáleho bunkového objemu aj pre konstrikčnú funkciu hladkých svalov v cievnej stene (3). Supresia Na + /K + /ATP-ázy vedie k vzostupu dostupnosti voľného intracelulárneho kalcia (a nátria), a tak zvýšeniu tónusu hladkej cievnej muskulatúry (vazokonstrikcia v odporovej časti ciev arteriolách vedie k zvýšeniu periférnej cievnej rezistencie) a nakoniec k hypertenzii (26). Inhibítorom tohto enzymu je tzv. endogénna látka podobná digitalisu (26), podobne ako exogénne srdcové glykosidy. Pri porovnaní primárnej hypertenzie u osôb s normálnou hmotnosťou, hypertenziou u obéznych sa ukazujú niektoré zvláštnosti. Kým periférna cievna rezistencia je zvýšená u hypertenzných pacientov s normálnou hmotnosťou a koreluje pozitívne s úrovňou krvného tlaku, u obéznych pacientov s hypertenziou je len mierne zvýšená periférna cievna rezistencia. Expanzia intravaskulárneho objemu so zvýšeného venózneho návratu k srdcu vedie k zvýšeniu srdcového výdaja. Výsledkom je zvýšenie orgánovej cirkulácie s reflexnou (relatívnou) vazodilatáciou, ktorá pôsobí proti zvýšeniu rezistencie obyčajne združene s primárnou hypertenziou. Periférna vaskulárna rezistencia u obéznych pacientov s hypertenziou je však ešte významnejšie vyššia v porovnaní s normotenznými osobami. Srdce, ktoré u osôb s hypertenziou a normálnou hmotnosťou má primárne len kompenzačne tlakom spôsobený zvýšený afterload, je postavené ku kombinovanému zvýšeniu pre- a afterloadu u obéznych osôb s hypertenziou. Následkom tejto konsekvencie je excentrická/koncentrická hypertrófia ľavej komory (27). 2.3 Mechanizmy kontroly tlaku krvi (porucha rovnováhy vazoaktívnych hormónov) Obrovský počet homeostatických mechanizmov sa podieľa v komplexe udržiavania krvného tlaku a jeho zmenách. Sympatický nervový systém Cirkulujúce faktory Renín-angiotenzín Noradrenalín Adrenálne steroidy Prostacyklín ANP Katecholamíny ± Lokálne hormóny Renín-angiotenzín Endotelín EDRF Bradykinín Obr. 5: Niektoré hormonálne (cirkulačné, lokálne) vplyvy a aktivita sympatického nervového systému ako determinanty tónusu arteriol (upravené voľne podľa Campbella a Francisa) Obrázok 5 poukazuje na niektoré z týchto systémov. Pokusy vysvetliť primárnu hypertenziu ako poruchu homeostázy známych hormonálnych systémov regulujúcich tlak krvi nemajú ale jednoznačne uspokojivé výsledky Aktivita sympatického nervového systému V súčasnosti nemožno definitívne spoľahlivo posúdiť, ako sa stupeň aktivity sympatického nervového systému podieľa na rozvoji trvalej hypertenzie. Kým úroveň plazmatických katecholamínov závislá na veku môže byť pozorovaná u normotenzných pacientov, pacienti s primárnou hypertenziou zdá sa majú hladinu plazmatických katecholamínov nepatrne zvýšenú alebo dosahujú hornú úroveň normy pre mladších jedincov. Preto je možné predstaviť si existenciu zvýšeného sympatického tónusu prinajmenej ako vývojovú fázu (najmä v jej začiatočnom štádiu) primárnej hypertenzie. Dôkazom je i priaznivý terapeutický vplyv alfa a betablokátorov v liečbe esenciálnej hypertenzie. Zásadná otázka, predstava o existencii patogenetického subfaktora alebo len epifenomenónu u primárnej hypertenzie, je však stále v súčasnosti otvorená a úplne nezodpovedaná (28). Sympatoadrenálny systém je príkladom úzkeho morfologického i funkčného spojenia nervového a endokrinného systému. Sympatikus spolu s parasympatikom sa zúčastňujú na riadení vitálne dôležitých funkcií a vzájomným pôsobením vytvárajú dynamickú rovnováhu. Sympatikoadrenálny systém sa zúčastňuje na patogenéze hypertenzie najmä v jej začiatočnom štádiu. U pacientov s juvenilnou hypertenziou boli zistené zvýšené hodnoty katecholamínov v porovnaní s rovnako starými

18 138 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXIII, 2004, č. 4 jedincami v pokoji, ale najmä po fyzickej a psychickej záťaži. Po fyzickej námahe na bicyklovom ergometri sa zvýšili prevažne hodnoty adrenalínu a paralelne sa zvýšila plazmatická renínová aktivita a koncentrácia aldosterónu v krvi; stúpol systolický, ale klesol diastolický TK. Počas psychickej záťaže sa zistilo zvýšenie prevažne noradrenalínu súčasne so zvýšením diastolického TK (29). Preto je u pacientov s artériovou hypertenziou so zvýšenou sympatikoadrenálnou aktivitou liečba adrenergnými blokátormi nielen klinicky úspešná, ale i teoreticky odôvodnená. Adrenalín pôsobí najmä na betaadrenergné receptory v srdci, zvyšuje vývrhový objem i srdcovú frekvenciu; zvyšuje prevažne systolický TK. Po fyzickej záťaži pôsobením adrenalínu na betareceptory v cievach môže vzniknúť vazodilatácia; z toho vyplýva priaznivý vplyv pravidelného telesného tréningu na cievnu vazodilatáciu v odporovom riečisku (môže byť účinným prostriedkom nefarmakologickej liečby hypertenzie). Noradrenalín svojim pôsobením prevažne na alfa receptory v hladkých svaloch odporových ciev spôsobuje prechodnú a neskôr trvalú vazokonstrikciu. Súčasne pôsobí ako rastový faktor hladkého svalstva v cieve s jej postupnou hypertrófiou a remodeláciou. Zvýšená periférna rezistencia sa stáva trvalou, stráca sa postupne pružnosť ciev (compliance) a zvýšenie diastolického krvného tlaku je trvalé. U pacientov v začínajúcom štádiu esenciálnej hypertenzie sú zvýšené hodnoty katecholamínov v plazme, v trombocytoch a zvýšené hodnoty katecholamínov a ich metabolitov v moči; popritom je zvýšená aj senzitivita cievnej steny na presorické podnety. Znížená variabilita srdcovej frekvencie je nepriamym ukazovateľom zvýšenej sympatikovej aktivity. Variabilita srdcovej frekvencie je znížená u hypertonikov, ale aj u normotonikov, u ktorých sa neskôr vyvinie hypertenzia (30). Súvisí to s autonómnou dysreguláciou, ktorá je vo včasnom štádiu hypertenzie. Dá sa vyšetriť spektrálnou analýzou ambulantného EKG a u pacientov s diabetes mellitus je signálom zvýšeného rizika kardiovaskulárnej mortality, predovšetkým na poruchy rytmu srdca. Pozitívny nález pomôže pri výbere adekvátnej liečby antihypertenzívami. Diabetici s artériovou hypertenziou majú predĺžený QT interval na EKG ako prejav poruchy sympatikovej aktivity v porovnaní s jedincami bez hypertenzie (31). Význam sympatikového nervového systému v patogenéze hypertenzie je nesporný; svedčia o tom doterajšie štúdie u ľudí aj u spontánne hypertenzných potkanov. Nezvratným dôkazom je priaznivý liečebný vplyv alfa a a betablokátorov v liečbe esenciálnej hypertenzie (3). Význam sympatoadrenálneho systému potvrzujú aj novšie štúdie. V subpopulácii Tecumseh sa ukázalo, že v počiatočnom štádiu hypertenzie je zvýšená koncentrácia noradrenalínu; zvýšená sympatická aktivita v priebehu ochorenia postupne klesá. Paralelne s vývojom cievnych štrukturálnych zmien sa trvalo zvyšuje periférna rezistencia a hypertenzia sa stáva stabilnou (32). V počiatočnom štádiu esenciálnej hypertenzie majú úlohu psychologické faktory (napr. potlačená agresivita), ktorá cez sympatikový nervový systém vedie k vývoju iniciálneho štádia hypertenzie u jedincov s genetickou dispozíciou hypertenzie. Títo chorí majú zvýšenú koncentráciu noradrenalínu a zvýšenú pulzovú frekvenciu (33). Zvýšená sympatoadrenálna aktivita je aj u tzv. nondepperov, pacientov, ktorým v noci neklesne TK v rámci diurnálnej variácie (v noci je za normálnych okolností TK nižší a nižšie sú aj hodnoty katecholamínov) a títo majú zvýšené kardiovaskulárne riziko. U hypertonikov je zvýšená aj svalová sympatiková aktivita (MSNA) v závislosti na závažnosti hypertenzie. Pri sekundárnej hypertenzii je MSNA rovnaká ako u hypertonikov (34) Renín angiotenzín aldosterónový systém (RAA) Renín angiotenzín aldosterónový systém sa zúčastňuje na homeostáze vody a elektrolytov v organizme a na regulácii krvného tlaku. Renín sa tvorí v juxtaglomerulárnom systéme obličiek ako odozva na pokles renálnej obličkovej perfúzie, depléciu Na a zvýšenie sympatickej nervovej aktivity. Spôsobuje premenu angiotenzinogénu (ktorý vzniká v pečeni) na dekapeptid angiotenzín I. Ten sa pôsobením enzymu konvertujúceho angiotenzín (ACE) mení na angiotenzín II, ktorý stimuluje syntézu a uvoľňovanie aldosterónu z kôry nadobličiek. Premena angiotenzínu I (AI) na angiotenzín II (AII) sa deje aj alternatívnou cestou pôsobením chymázy a čiastočne katepsínu. Angiotenzín II je efektorová komponenta celého systému s početnými dôležitými účinkami na krvné cievy

19 ROČNÍK LXXIII, 2004, č. 4 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY 139 (kontrakcia), srdce (hypertrófia), obličky (glomeruloskleróza) a kôru nadobličiek (uvoľňovanie aldosterónu) (obr. 6). Systém RAA reguluje krvný tlak za fyziologických podmienok. Pri hypovolémii sa zvýši syntéza Krvné cievy Hypertenzia Renín ACE Srdce Hypertrófia ľavej komory Angiotenzínogén Angiotenzín I Angiotenzín II Obličky Glomeruloskleróza Nadobličky Aldosterón Obr. 6: Renín angiotenzínový systém a účinky angiotenzínu II (upravené voľne podľa Campbella a Francisa) renínu a ten aktivuje celý systém RAA a hypovolémia sa upraví. Záujem v poslednej dobe je sústredený v tomto smere na dôkaz, že renín môže byť syntetizovaný v početných tkanivách mimo obličiek, vrátane nadobličiek, srdca, stene krvných ciev a mozgu. Systém RAA sa však uplatňuje aj v patogenéze hypertenzie (35). Renín a AI má zanedbateľný, AII významný presorický účinok priamym pôsobením na vazokonstrikciu prostredníctvom AT receptorov; u zdravých osôb spätným pôsobením na obličky aldosterón spôsobuje retenciu nátria a exkréciu draslíka čím udržiava homeostázu organizmu. Hyperosmolárny stav aktivuje vazopresín, ktorý retinuje vodu v organizme, ktorá sa podieľa na zvýšení TK. Okrem toho zvýšený obsah Na v cievnej stene zvyšuje senzitivitu hladkých svalov ciev na presorické podnety katecholamínov, čo zvyšuje periférnu rezistenciu a zvyšuje TK. AII zvyšuje aj kontraktilitu myokardu a vývrhový objem srdca. Pôsobí prostredníctvom AT1 receptorov (ktoré sprostredkujú všetky známe účinky AII) a AT2, ktoré blokujú bunkovú proliferáciu hladkých svalov ciev a pravdepodobne aj znásobujú sodíkovú exkréciu (36, 37). Renínová aktivita u normotonikov klesá vekom. Najvyššia je pri renovaskulárnej hypertenzii, najnižšia pri primárnom hyperaldosteronizme. Bolo dokázané, že z celkovej populácie osôb s primárnou hypertenziou môžu byť identifikované podskupiny jedincov s rozdielnou aktiváciou renín angiotenzín aldosterónového systému. Zatiaľčo zvýšená plazmatická renínová aktivita je nachádzaná častejšie medzi mladšími pacientami, tendencia u starších jedincov s prítomnou primárnou hypertenziou smeruje k poklesu aktivity. Rozdelenie na nízko, stredne a vysokorenínovú hypertenziu neprinieslo signifikantný príspevok k porozumeniu patogenézy primárnej hypertenzie alebo k rozhodujúcemu praktickému využitiu. Hladina plazmatického renínu javí známky širokej variácie. Nízkorenínová hypertenzia je obvykle považovaná za volum-dependentnú hypertenziu (ich renínová hladina je potlačená), kdežto vysoká hladina renínu u vysokorenínovej hypertenzie môže odrážať zvýšenú aktivitu sympatického nervového systému. Je dosť zaujímavé, že farmakologická inhibícia angiotenzín konvertujúceho enzymu vedie k poklesu tlaku krvi dokonca tiež u nízkorenínovej hypertenzie. U černochov a vo vyššom veku je prítomná vysoká prevalencia nízkorenínovej hypertenzie a bolo poukazované na to, že tieto skupiny môžu reagovať najlepšie na diuretiká. V každodennej klinickej rutinnej praxi však základné renínové parametre sú sotva kedy požadované, alebo potrebné. Génové varianty zodpovedné za syntézu renínu, angiotenzínu, receptora ACE, AT I a ATII sprostredkujú aspoň čiastočne vplyv dedičnosti na vývoj artériovej hypertenzie Natriuretické peptidy Zvýšené plazmatické hladiny atriálneho a mozgového natriuretického peptidu sú očakávané u hypertenzných pacientov (38) so zvýšením srdcového preloadu (expandovaný intravaskulárny volum) a/alebo redukovanej kardiálnej funkcie (kongestívne zlyhanie srdca etc.). Normálne plazmatické hladiny natriuretických hormónov sú nachádzané u pacientov s hypertenziou bez poškodenia cieľových orgánov. Na rozdiel od endogénneho digitalisu podobného faktoru, efekt na Na + /K + /ATP-ázu nebol dokázaný Endogénny digitalisu podobný faktor/natriuretický hormón Zvýšenie intracelulárnych koncentrácií iónov Na + a Ca 2+, nachádzané prinajmenšom u časti pacientov s primárnou hypertenziou, bolo opakovane spájané (medzi inými faktormi) s existenciou natriuretického hormónu. Tento hormón skrížene reaguje RIA s digoxínom (endogénny digitalisu podobný

20 140 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXIII, 2004, č. 4 faktor; nie identický s natriuretickým peptidom) a bol detekovaný u zdravých osôb a u pacientov s hypertenziou. Väčšina autorov (3) sa však v súčasnosti prikláňa k názoru, že ide o dve na sebe nezávislé látky. Je predpokladané, že tento hormón, ktorý môže byť tvorený v hypotalame alebo nadobličkách, je secernovaný do krvi vo vysokom množstve u osôb s vysokým príjmom NaCl a reprezentuje kompenzačný humorálny systém pre geneticky determinovanú poruchu renálnej exkrécie sodíka. Je predpoklad, že okrem inhibície renálneho transportu Na + s následnou natriurézou tento hormón zrejme inhibuje membránovú Na + /K + /ATP-ázu cievnej hladkej muskulatúry. Podnetom pre jeho tvorbu je zvýšená tenzia v srdcových predsieňach pri zvýšení centrálneho objemu. Pri volumovom preťažení vyvoláva natriurézu. Supresia tohto transportného systému spôsobuje podľa posledných domnienok zvýšenie intracelulárnej koncentrácie Na a pokles koncentrácie draslíka v rezistenčných cievach (39). V dôsledku toho dochádza k poklesu membránového potenciálu so zvýšením influxu voľných Ca 2+ iónov; táto ich zvýšená intracelulárna dostupnosť vysvetľuje zvýšenú arteriolárnu vaskulárnu rezistenciu a následne zvýšený krvný tlak (40) u primárnej hypertenzie (obr. 4) Endotelín Keďže endotelíny sú mohutné vazokonstriktory, už od ich objavenia sa predpokladalo, že budú mať významnú úlohu v patogenéze artériovej hypertenzie. Výsledky viacerých experimentálnych a humánnych štúdií sú však dosť rôznorodé a jednoznačný kauzálny vzťah k vzniku artériovej hypertenzie dokázaný nebol. U pacientov s primárnou hypertenziou zvýšená plazmatická hladina endotelínu bola pozorovaná len v koexistencii s arteriosklerotickým poškodením cieľového orgánu (41, 42). Pretože však tento prísne vazokonstrikčne pôsobiaci peptid je primárne parakrinne alebo autokrinne účinkujúci hormón, výška periférne determinovanej plazmatickej hladiny nemôže odrážať lokálnu sekréciu a aktivitu endotelínu. Na niektorých zvieracích modeloch arteriálnej hypertenzie (napr. spontánne hypertenzných krýs) použitie antagonistov endotelínových receptorov spôsobovalo pokles krvného tlaku. Zatiaľ existuje pomerne málo humánnych štúdií s aplikáciou antagonistov endotelínu. Haynes a spol. (43) demonštrovali, že antagonista oboch typov receptorov endotelínu (A a B) TAK 044 redukoval cievnu rezistenciu a tlak krvi (porovnateľne s enalaprilom) a viedol k poklesu hladiny plazmatického endotelínu. Bosentan okrem toho zlepšil hemodynamiku u pacientov so srdcovým zlyhaním (43, 44). Doteraz najväčšia štúdia v skupine 293 chorých s miernou a strednou esenciálnou hypertenziou dokumentovala signifikantný pokles TK po bosentane, čo môže svedčiť pre to, že endotelín-1 sa môže podieľať na zvýšení tlaku krvi u týchto osôb (45). Tieto pozorovania potvrdili, že endotelín u ľudí sa podieľa, prinajmenej za určitých podmienok, a v zvieracích modeloch geneticky determinovaných foriem hypertenzie, v patogenéze artériovej hypertenzie. Použitie antagonistov endotelínových receptorov si však vyžaduje ďalšie dlhodobejšie experimentálne a humánne štúdie (46). Záver Komplex patogenetického poňatia primárnej hypertenzie neznamená len, že ide o multifaktoriálne podmienené ochorenie. Ide zrejme o genetické odchylky na bunečnej báze, ktoré vyvolávajú zmeny štruktúry cievnej steny a následne zmeny funkčné a organické. Teda o syndróm, v ktorom vysoký tlak krvi je jednym z príznakov. Liečba a prevencia bude zameraná nielen na príznaky a následky, ale i na príčiny (47). Poďakovanie Za grafickú úpravu autori úprimne ďakujú spolupracovníkovi MUDr. Róbertovi Kardoššovi. Literatúra 1. WILKING, SVB., et al. Determinants of isolated systolic hypertension. JAMA, 1988, vol. 260, p STIMPEL, M. Arterial hypertension. Berlin, New York, Walter de Gruyter, p. 3. BALAŽOVJECH, I. Artériová hypertenzia. Martin, Osveta, s. 4. JULIUS, S. Transition from high cardiac output to elevated vascular resistance in hypertension. Am. Heart J., 1988, vol. 116, p LUND-JOHANSEN, P. Twenty-year follow up of hemodynamics in essential hypertension durring rest and exercise. Hypertension, 1991, vol. 18 (suppl III), p FOLKOW, B. Structural factor in primary and secundary Hypertension. Hypertension, 1990, vol. 16, p HEAGERTY, AM., et al. Small artery Structure in Hypertension. Dual processes of remodeling and growth. J. Hypertension, 1993, vol. 21, p BENETOS, A., et al. Large artery stiffness in Hypertension. J. Hypertension, 1997, vol. 15 (suppl. 2), p. S 89 S 97.