Kapitoly. z kardiologie pro praktické lékaře. z obsahu. Metabolický syndrom, kardiovaskulární riziko a možnosti jeho ovlivnění

Transkript

1 Kapitoly Ročník 4 Číslo 2/212 z kardiologie pro praktické lékaře P O D P O Ř E N O E D U K A Č N Í M G R A N T E M S P O L E Č N O S T I T E V A z obsahu Metabolický syndrom, kardiovaskulární riziko a možnosti jeho ovlivnění Telmisartan lékový profil Moderní lipidové rizikové faktory aterosklerózy Perorální antidiabetika v léčbě DM 2. typu Hypolipidemická léčba u pacientů s AKS projekt ACSENT Tolerance k alkoholu

2 Rajská zahrada pro kardiovaskulární systém TELMISARTAN -ratiopharm 8mg Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Sokolovská 651/136A, 18 Praha 8, Tel Zkrácená informace o přípravku Telmisartan-ratiopharm 8 mg tablety Účinná látka: telmisartanum Indikace: léčba esenciální hypertenze u dospělých pacientů, snížení kardiovaskulární morbidity u pacientů s manifestním aterotrombotickým kardiovaskulárním onemocněním (ischemická choroba srdeční v anamnéze, cévní mozková příhoda nebo ischemická choroba periferních tepen) nebo diabetes mellitus typu 2 s dokumentovaným orgánovým poškozením. Kontraindikace: hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku, druhý a třetí trimestr těhotenství, obstrukce žlučovodů, závažné poškození funkce jater. Zvláštní upozornění: u pacientů s poškozením renálních funkcí, kteří užívají telmisartan, se doporučuje pravidelné sledování sérových hladin draslíku a kreatininu. U pacientů s poklesem intravaskulárního objemu a/nebo deplecí sodíku se může objevit symptomatická hypotenze. U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisejí převážně na aktivitě renin-angiotenzin-aldosteronového systému byla léčba přípravky, které ovlivňují tento systém, spojena s akutní hypotenzí, hyperazotemií, oligurií nebo vzácněji i s akutním selháním ledvin. U pacientů s primárním aldosteronismem se léčba telmisartanem nedoporučuje. Před zahájením léčby je třeba zhodnotit rizikové faktory hyperkalémie. Těhotenství a kojení: podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství a během kojení nedoporučuje. Podávání během druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno. Interakce: tak jako ostatní léčiva ovlivňující renin-angiotenzin-aldosteronový systém může telmisartan vyvolat hyperkalemii. Riziko se může zvýšit v případě kombinované léčby s léčivými přípravky, které mohou také vyvolat hyperkalemii (zvláště při kombinaci s kalium šetřícími diuretiky a při kombinaci s náhražkami soli obsahující draslík). Současné podávání s draslík šetřícími diuretiky, přípravky obsahujícími draslík nebo lithiem se nedoporučuje. Současné podávání s nesteroidními protizánětlivými léky nebo diuretiky (thiazidová nebo kličková diuretika) vyžaduje opatrnost. Ortostatická hypotenze může být potencována alkoholem, barbituráty, narkotiky, antidepresivy nebo jinými antihypertenzivy. Kortikosteroidy snižují antihypertenzní účinek. Nežádoucí účinky: v placebem kontrolovaných studiích byl celkový výskyt nežádoucích účinků srovnatelný s placebem. Výskyt nežádoucích účinků nebyl závislý na dávce ani na pohlaví, věku nebo rase pacientů. Méně často ( 1/1 až <1/1) se vyskytly infekce horních cest dýchacích a močových cest, anémie, hyperkalemie, deprese, nespavost, synkopa, vertigo, bradykardie, hypotenze, dyspnoe, bolesti břicha, průjem, dyspepsie, plynatost, zvracení, zvýšené pocení, pruritus, vyrážka, myalgie, bolesti zad, svalové spazmy, poškození ledvin včetně akutního renálního selhání, bolesti na hrudi, astenie, zvýšení hladiny kreatininu v krvi. Ostatní nežádoucí účinky se vyskytly vzácně. Dávkování a způsob podání: léčba esenciální hypertenze: obvyklá účinná dávka je 4 mg jednou denně. Dávku lze zvýšit až na 8 mg. Telmisartan lze použít v kombinaci s thiazidovými diuretiky. Maximálního antihypertenzního účinku se obvykle dosáhne po čtyřech až osmi týdnech terapie. Kardiovaskulární prevence: doporučená dávka je 8 mg jednou denně. Telmisartan se může užívat s jídlem nebo bez jídla. U pacientů se závažným poškozením funkce ledvin nebo podstupujícím hemodialýzu je doporučena nižší úvodní dávka 2 mg. U pacientů s mírným až středně závažným poškozením funkce jater by dávka neměla přesáhnout 4 mg denně. Podávání telmisartanu dětem do 18 let se nedoporučuje. Velikost balení: 7, 1, 14, 2, 28, 3, 5, 56, 6, 84, 9, 98, 1, 5 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: ratiopharm GmbH, Ulm, Německo Registrační číslo: 58/725/1-C Datum registrace / poslední revize textu: / Před předepsáním léku se seznamte se Souhrnem údajů o přípravku. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

3 Kapitoly z kardiologie pro praktické lékaře Kap Kardiol 212; 4 (2): 41 8 REDAKČNÍ RADA Předseda Prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha Členové Prof. MUDr. Renata Cífková, CSc., Centrum kardiovaskulární prevence 1. LF UK a TN, Praha, II. interní klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN, Praha Prof. MUDr. Richard Češka, CSc., vedoucí Centra preventivní kardiologie, 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha MUDr. Otto Herber, praktický lékař, Kralupy nad Vltavou, Ústav všeobecného lékařství 1. LF UK Prof. MUDr. Milan Šamánek, DrSc., vedoucí vědecký pracovník Kardiocentrum, FN v Motole, Praha Vydavatel: Obsah Metabolický syndrom, kardiovaskulární riziko a možnosti jeho ovlivnění Z. Hamouz Telmisartan lékový profil R. Cífková Moderní emerging lipidové rizikové faktory aterosklerózy R. Češka, G. Šmelková Perorální antidiabetika v léčbě diabetes mellitus 2. typu M. Haluzík, P. Trachta, M. Urbanová Dodržování hypolipidemické léčby u pacientů s akutním koronárním syndromem. Pilotní projekt ACSENT J. Skoupá, J. Špinar, J. Bělohlávek, J. Bajnárek, P. Ošťádal, A. Nagy, M. Mikolášková, M. Solař, D. Vondráková, O. Ludka, H. Moravcová, J. Vítovec Tolerance k alkoholu M. Šamánek, Z. Urbanová Na Moráni 5, 128 Praha 2 IČ: Tel.: ; fax: e mail: mt@tribune Periodicita: vychází 4 ročně Šéfredaktorka: Bc. Jitka Štěrbová sterbova@tribune.cz Redakce: Mgr. Dagmar Lipovská Grafická úprava a zlom: Zdeněk Staňka, Radka Pojkarová, David Weil 212 MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopí ro vána ani rozmnožována za účelem dalšího rozšiřo vání v jaké koli formě či jakýmkoli způ so bem bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv. Vydavatel nenese odpovědnost za údaje a ná zory autorů jednotlivých článků nebo inzerce. Současně si vyhrazuje právo na drobné stylistické úpravy uveřej ňo vaných příspěvků. Registrováno pod číslem MK ČR E 1877 ISSN Podpořeno edukačním grantem společnosti Vydáno v Praze dne Kasuistika Metabolický syndrom a reziduální riziko B. Nussbaumerová, H. Rosolová Z historie kardiologie Příběh inzlinu. Před devadesáti lety nastal zlom v léčení diabetu F. Houdek Zobrazovací metody Eisenmengerův syndrom při anomálním odstupu pravé větve plicnice z ascendentní aorty a perzistující Botallově dučeji: zobrazení pomocí magnetické rezonance M. Mašek, A. Burgetová, M. Vaněčková, P. Kuchynka, D. Ambrož, P. Jansa, T. Paleček Na obálce tohoto čísla Nahoře: Koarktace aorty u dospělého; mohutná kolaterála odstupující z aorty pod koarktací Dole: Chirurgické řešení subklavio-aortálním bypassem pomocí cévní protézy Zdroj: z archivu prof. MUDr. Jana Dominika, CSc., a doc. MUDr. Pavla Žáčka, Ph.D., Kardiochirurgická klinika LF UK a FN Hradec Králové

4 Metabolický syndrom, kardiovaskulární riziko a možnosti jeho ovlivnění Zdeněk Hamouz Praktický lékař pro dospělé, Chomutov SOUHRN Metabolický syndrom je souborem příznaků, jejichž souběh je vysoce rizikový pro rozvoj kardiovaskulárních onemocnění a především pro diabetes mellitus 2. typu. Zvyšující se prevalence těchto chorobných jednotek a jejich vzájemná etiopatogenetická souvislost a společenská závažnost jsou důvodem snahy o jejich včasné poznání a intervenci. (Kap Kardiol 212; 4: 42 48) KLÍČOVÁ SLOVA metabolický syndrom inzulinová rezistence hyperinzulinémie adipokiny dyslipidémie metabolického syndromu hyperglykémie Prevalence metabolického syndromu Prevalence metabolického syndromu (MS) v naší republice ve věkové skupině let je podle dostupných dat u mužů 32 % a u žen 24 %. V italské studii ILSA (Italian Longitudinal Study on Aging) zkoumající populaci nad 65 let byla zjištěna prevalence 59,4 % u žen a 31,3 % u mužů. Rizikovost MS je vyjádřena souběhem celé řady rizikových faktorů. Zařazovací kritéria byla dlouho diskutována a na základě Harmonizační dohody z října 29 byla konečně nyní sjednocena. 1 Česká kritéria jsou nastavena podle Doporučeného postupu pro praktické lékaře. 2 Centrum doporučených postupů SVL ČLS JEP ve spolupráci se členy Českého institutu metabolického syndromu, o. p. s., vydalo nový doporučený postup pro diagnostiku a léčbu metabolického syndromu, byla provedena revize stávajícího doporučení, která se nikterak neliší od následně zveřejněné Harmonizační dohody v Circulation v říjnu 29. Jde o dohodu vzniklou kromě jiných především mezi IDF (International Diabetes Federation), AHA (American Heart Association) a IAS (International Atherosclerosis Society). 3 V našich i harmonizačních kritériích platí, že metabolický syndrom je diagnostikován u pacienta, který splňuje kterákoli tři kritéria z pěti základních. Těmito kritérii jsou obvod pasu, hodnoty glykémie, krevního tlaku (TK), HDL cholesterolu a triglyceridů (tab. 1). Ohledně obvodu pasu bylo v rámci Harmonizační dohody doporučeno, aby byla regionálně přijata kritéria podle místní situace, což znamená, že v České republice byl ponechán obvod pasu 12 cm pro muže a 88 cm pro ženy jako kritérium k zařazení do syndromu. Tyto hodnoty zůstaly i proto, že zatímco při zařazování pacientů s obvodem pasu dle IDF (muži 94 cm, ženy 8 cm) jde o osoby s pouze zvýšeným rizikem, u hodnot 12 cm a 88 cm se jedná o osoby s již vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění (KVO) a diabetes mellitus 2. typu (DM2). U ostatních zařazujících parametrů byly některé kriteriální hodnoty v posledních letech spíše zpřísňovány, kupříkladu glykémie ze 6, na 5,6 mmol/l a TK na 13/85 mm Hg. Hodnoty lipoproteinů byly ponechány dle starších doporučení. Příčiny vzniku metabolického syndromu Rostoucí výskyt metabolického syndromu v Evropě i ve světě je dán především industriálním způsobem života nasedajícím na pravděpodobnou genetickou dispozici, která postihuje populaci evolučně selektovanou na schopnost vytvářet energetické rezervy pro období hladu. Tyto energetické rezervy jsou ve formě tukových depozit ukládány jak v podkoží, tak i v oblasti splanchnické, kde se stávají rizikovým faktorem zapříčiňujícím rozvoj inzulinové rezistence. Vyšší tok volných mastných kyselin (VMK) vyvolává inzulinovou rezistenci přímým ovlivněním metabolické kaskády utilizace glukózy v buňce, glukóza stagnuje před buněčnou stěnou a dochází k rozvoji hyperglykémie. Tento stav vyvolává vyšší sekreci inzulinu potřebného k udržení žádoucích glykemických hodnot. 42 KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE 212;4(2)

5 Tab. 1 Zařazovací kritéria pro přiznání metabolického syndromu Obvod pasu Koncentrace triglyceridů Koncentrace HDL cholesterolu Hodnota krevního tlaku Glykémie nalačno > 12 cm (muži), > 88 cm (ženy) 1,7 mmol/l < 1, mmol/l (muži), < 1,3 mmol/l (ženy) 13/85 mm Hg nebo krevní tlak léčený 5,6 mmol/l, nebo porušená glukózová tolerance nebo diabetes mellitus 2. typu Současná přítomnost kterýchkoli tří z těchto kritérií je dostačující pro diagnózu metabolického syndromu. 2 Je zde tedy přítomna inzulinorezistence a hyperinzulinismus, faktory dalšího rozvoje metabolického syndromu, které vedou k charakteristické dyslipidémii, k hypertenzi, k rozvoji prokoagulačního a prozánětlivého stavu, k rozvoji endoteliální dysfunkce a posléze i aterosklerózy. Po vyčerpání sekreční kapacity pankreatu dochází k rozvoji DM2. Inzulinová rezistence (IR) jako primární patofyziologický podklad syndromu je i příčinou vyšší aktivity sympatického nervového systému. 3 Někteří odborníci se domnívají, že počátkem problému je naopak vyšší tonus sympatiku, který vede ke vzniku inzulinové rezistence; je však jisté, že tyto dva patogenní vlivy jdou ruku v ruce. Centrální obezita je spojena s metabolickou aktivitou splanchnického tuku, dochází pak k vyššímu toku VMK, k uvolnění mediátorů typu interleukinu 1 a 6 a TNFα, které spolu s inzulinovou rezistencí ovlivní kvalitu endoteliálních funkcí, dochází k omezení vazodilatace, k nárůstu třecího tlaku (shear stress) a k ovlivnění fibrinolýzy s tendencí k trombotickým komplikacím. 4 Regulace vaskulárního tonu je kromě oběhových vlivů ovlivňována řadou adipokinů produkovaných tukovou tkání. Nadbytek tukové tkáně ve viscerální oblasti spojený s její dysfunkcí působí dysregulaci syntézy vazoaktivních a prozánětlivých cytokinů spolu s infiltrací tukové tkáně makrofágy sekrece proteinu MCP 1 jako chemoatraktantu pro monocyty. Prozánětlivý stav v tukové tkáni může indukovat deregulaci vaskulárního tonu, vznik lokální inzulinové rezistence, vyšší adhezivitu monocytů, cévní remodelaci, tvorbu pěnových buněk ve stěně tepen a endoteliální dysfunkci. To přináší poruchy v uvolňování oxidu dusnatého (NO), poruchu endotelem podmíněné vazodilatace a schopnosti endotelu odpovídat na cirkulující endogenní působky. Všechny tyto poruchy jsou významně vyjádřeny u DM2. Adipokinů je dnes známa celá řada, u mnohých jsou známy jejich účinky především na regulaci cévního tonu. Podle tohoto pohledu můžeme adipokiny rozlišit na: adipokiny s kombinovaným vazorelaxačním i vazokonstrikčním účinkem: leptin, TNFα, interleukin 6; adipokiny s vazorelaxačním účinkem: adiponektin, omentin, visfatin a adipocyte derived relaxing factor (ADRF); adipokiny s vazokonstrikčním účinkem: angiotensinogen s angiotensinem II a resistin. Adipokiny s kombinovaným vazodilatačním a vazokonstrikčním účinkem Leptin působí vazokonstrikci cestou aktivace sympatiku, ovlivňuje na endotelu závislou i nezávislou vazodilataci. Je secernován bílými a hnědými tukovými buňkami. Svým vazorelaxačním a vazokonstrikčním účinkem umožňuje homeostázu krevního tlaku. Vazokonstrikce je zprostředkována sympatikem, vazodilatace různými mechanismy, především uvolňováním NO. Hodnoty leptinu jsou zvýšeny u obézních, u nichž pak dochází k deregulaci TK. Vazodilatace závislá na endotelu je zde méně účinná a vyšší koncentrace leptinu vede k endoteliální dysfunkci. Zvyšuje se koncentrace vazokonstrikčně působícího endotelinu, roste leptinem indukovaná deplece NO a zvyšuje se množství volných radikálů. To vše vede k rostoucí cévní rezistenci, růstu krevního tlaku, je stimulována tvorba prozánětlivých cytokinů makrofágy a je spuštěn zánětlivý proces ve stěně cévní. Nedostatek dostupného NO, který je schopen inhibovat proliferaci, migraci hladkých buněk stěny cévní a aktivaci destiček, urychluje poškození endotelu a cévní stěny. TNFα (tumor necrosis factor α) je účinný vazokonstriktor a vazodilatátor, mechanismus jeho účinku ale není zcela znám. Zdrojem TNFα je perivaskulární tuková tkáň, dopad na endotel je bezprostřední. Vazodilatace je podmíněna uvolněním NO a prostaglandinů, vazokonstrikce uvolněním angiotensinogenu a endotelinu 1. Interleukin 6 má prozánětlivý účinek a je spjat s hypertenzí. Dokáže uvolnit rezistenční cévy příčně pruhovaných svalů. Je vysoce spjat s kardiovaskulární mortalitou a výskytem infarktu myokardu. Dlouhodobá elevace zřejmě poškozuje endoteliální funkce. IL 6 rovněž podporuje růst vaskulárního svalstva a indukuje tvorbu hepatického C reaktivního proteinu (CRP). Adipokiny s vazorelaxačním účinkem Mezi vazorelaxační adipokiny patří adiponektin, omentin, visfatin a adipocyte derived relaxing factor (ADRF). Adiponektin, protizánětlivě a antioxidačně působící adipokin, je uvolňován hnědými a bílými adipocyty. Chrání před vznikem KVO, inhibuje tvorbu TNFα a blokuje další zánětlivé cesty v adipocytech a makrofázích. Koreluje s úrovní vazodilatační schopnosti endotelu. Vyšší produkce NO inhibuje agregaci trombocytů, adhezivitu leukocytů na endotelu, proliferaci hladkého svalstva tepen. Protektivně chrání endoteliální funkci. U obézních, diabetiků a hypertoniků hodnoty adiponektinu klesají a dochází k rozvoji endoteliální dysfunkce. Jeho koncentrace jsou pozitivně ovlivnitelné thiazolidindiony, blokátory receptorů AT 1 pro angiotensin II (např. telmisartanem) a blokátory cannabinoidních receptorů (např. rimonabantem a taranabantem) a rilmenidinem. 5 Koncentrace adiponektinu pozitivně ovlivňují některé statiny (atorvastatin zvyšuje koncentrace adiponektinu u pacientů s ICHS, velmi lipofilní simvastatin koncentrace adiponektinu snižuje a hydrofilní rosuvastatin dokáže upravit Z. Hamouz Metabolický syndrom, kardiovaskulární riziko a možnosti jeho ovlivnění 43

6 koncentrace visfatinu u osob s rizikem pro CVD). Oproti tomu fibráty v experimentu na myších modelech zvyšují koncentrace adiponektinu i visfatinu. Kromě toho fibráty snižují tvorbu PAI 1 a TNFα. Omentin je čerstvě identifikovaný cytokin tvořený především viscerální tukovou tkání. Přímo indukuje endotelem podmíněnou vazodilataci vyvolanou uvolněním NO. Visfatin je rovněž nově identifikovaná látka tvořená ve viscerální a perivaskulární tukové tkáni. Má inzulin mimetický účinek. Ovlivňuje růst vaskulární muskulatury a endoteliální angiogenezi cestou VEGF (vaskulárního růstového faktoru). Dokáže tak přímo ovlivnit cévní kontraktilitu. Dokáže ovlivnit schopnost uvolnit NO. Koncentrace visfatinu je svázána s BMI a procentuálním obsahem tělesného tuku, nikoli však s obvodem pasu (dle posuzování CT!). Vyšší koncentrace jsou v případě ruptury aterosklerotických plátů přítomny u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. Visfatin zvyšuje totiž adhezitivu monocytů k endotelu snížením intercelulárních adhezních molekul 1 a cévních vaskulárních adhezních molekul (VCAM) cestou nadprodukce kyslíkových radikálů. Adipocyte derived relaxing factor je secernován perivaskulární tukovou tkání a aktivně dokáže antagonizovat vazokonstrikci. Obezita je spojena s poklesem vazorelaxačního účinku perivaskulární tukové tkáně vedoucí k hypertenzi. Adipokiny s vazokonstrikčním účinkem Angiotensinogen a angiotensin II (AgII): Angiotensinogen je prekurzorem mohutně vazokonstrikčně působícího angiotensinu II a je bohatě obsažen v hnědých i bílých adipocytech. To naznačuje přítomnost lokálního systému renin angiotensin v tukové tkáni. Nerovnováha mezi tvorbou angiotensinu II a mírou schopnosti uvolnit vazodilatačně působící NO má za následek endoteliální dysfunkci vedoucí k nízké vazodilatační schopnosti cévy. AgII ovlivňuje i progresi a stabilitu aterosklerotického plátu i zvýšenou tvorbou PAI 1 vedoucí k trombóze. Řada studií se přiklání k tomu, že vyšší hodnoty angiotensinogenu a AgII jsou příčinou rozvoje hypertenze u obézních osob. Dochází pak rovněž k vzestupu sekrece prozánětlivých cytokinů, poklesu tvorby adiponektinu a vzestupu tvorby leptinu v tukových buňkách. Resistin je tvořen hnědou tukovou tkání, cirkuluje pak v plazmě. Marginálně je uvolňován i cirkulujícími monocyty a makrofágy. Nemá vlastní přímý účinek na kontrakci cév, ale jeho vyšší koncentrace je spojena s endoteliální dysfunkcí a ischemickou chorobou srdeční. Uvolnění resistinu je stimulováno prostřednictvím TNFα a IL 6, jejichž koncentrace jsou stejně jako resistinu zvýšeny u obézních. Resistin narušuje endoteliální vazodilataci vyšší tvorbou volných kyslíkových radikálů, což vede k poklesu uvolňování NO prostřednictvím útlumu endoteliální syntézy NO. Ateriální tonus je kontrolován mírou uvolňování volných kyslíkových radikálů, leptinu, adiponektinu, TNFα, IL 5 a AgII, omentinu, resistinu, visfatinu, apelinu a ADRF. U chorob spojených s obezitou, což je typicky DM2, se vyskytují problémy spjaté s poruchou uvolňování vazoaktivních adipokinů vzhledem k dysfunkci tukové tkáně. Koncentrace adiponektinu a omentinu jsou sníženy, zatímco koncentrace leptinu, resistinu, apelinu a prozánětlivých cytokinů jsou zvýšeny. Nabízí se možnost léčebně navýšit koncentrace adiponektinu a omentinu, což je částečně možné u adiponektinu (thiazolidindiony, blokátory AT 1 receptorů pro angiotensin II, inhibitory cannabinoidních receptorů). U obézních osob s MS byly zjištěny i nižší hodnoty BNP (B type natriuretic peptide), který má natriuretické, diuretické a vazodilatační účinky. Kardiovaskulární riziko Je známo, že existence a smysluplnost metabolického syndromu je opakovaně kritizována s tím, že přítomnost metabolického syndromu nevyjadřuje příliš kardiovaskulární riziko, ačkoli je velmi dobrým prediktorem rizika vzniku diabetu. O tom že pečlivá volba zařazovacích kritérií je smysluplná, svědčí i následné porovnání dvou studií, které hodnotily rizikovost metabolického syndromu a jeho složek. Jde o studie PROSPER (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk) a BRHS (British Regional Heart Study). 6 Ve studii PROSPER vyšlo KV riziko u MS vyšší pouze o 7 % oproti zdravé populaci a riziko diabetu bylo zvýšeno 4,41krát. V této studii byl však jako kritérium pro zařazení vzat BMI > 3 (nikoli tedy obvod pasu), což zcela odporuje současným znalostem. BMI vyjadřuje rizikovost pacienta podstatně méně než obvod pasu. Ve studii BRHS bylo KV riziko vyšší o 27 % a riziko diabetu bylo zvýšeno 7,47krát. Je to proto, že jako zařazovací kritérium byl přijat vyšší obvod pasu (tj. 12 cm u mužů), který je již vyjádřením vysokého rizika. Limitem je zde i to, že první studie byla provedena u nediabetiků obou pohlaví starších 7 let a druhá pouze u mužů starších 6 let. Správně strukturované zařazení pacientů ukázalo čtyřikrát vyšší riziko pro KVO ve studii druhé. Přesto riziko KVO 1,27 se zdá být nízké. K hodnocení KV rizika použil Franco data z Framingham Offspring Study. Metabolický syndrom zde byl specifikován za pomoci kritérií ATP III. Osoby, které měly centrální obezitu, hypertenzi a hyperglykémii, měli 2,36krát vyšší kardiovaskulární riziko a trojnásobné riziko smrti. Počet osob s MS se během deseti let studie v populaci zdvojnásobil! Rizikovost abdominální obezity byla rovněž prokázána australskou studií AusDiab. Abdominální obezita zde byla spojena se vznikem diabetu, dyslipidémie, hypertenze a metabolického syndromu. Riziko infarktu myokardu bylo u obézních mužů zvýšeno 2,75krát (95% interval spolehlivosti [IS] 1,8 7,3), u žen byly výsledky méně výrazné (RR 1,43; 95% IS,37 5,5). 44 KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE 212;4(2)

7 Absolutní a relativní riziko KV příhod ve vazbě na přítomnost metabolického syndromu bylo hodnoceno rovněž ve studii ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities). Zde po adjustaci na věk, rasu, kouření a koncentraci LDL cholesterolu bylo relativní riziko KVO při přítomnosti MS 2,5krát vyšší u žen a 1,46krát vyšší u mužů, riziko mozkové příhody bylo pak zvýšeno u žen 1,96krát a u mužů 1,42krát. 7 Rizikovost pacienta ovlivňuje celkový počet jednotlivých faktorů metabolického syndromu, které jsou u něj přítomny. Podle Kleina roste riziko nediabetického pacienta směrem ke KVO tak, jak je popsáno v tab. 2. Rizikové faktory infarktu myokardu ve vazbě na obecná populační rizika byly sledovány ve studii INTER HEART (tab. 3). Studie byla prováděna zhruba u 3 osob po dobu pěti let! Potvrzuje naše představy, že nejrizikovější jsou celopopulačně dyslipidémie metabolického syndromu (nárůst ApoB spjatý s vyšším výskytem malých denzních LDL částic), kouření, diabetes mellitus, hypertenze, abdominální obezita a významně také vlivy psychosociální, zatímco protektivně působí režimová opatření daná konzumací zeleniny, zvýšení fyzické aktivity a mírná konzumace alkoholu. Hyperinzulinémie spojená s metabolickým syndromem vede rovněž k hyperkoagulačnímu stavu s vyšší tendencí k trombózám. Jsou zvýšeny faktory PAI 1 (plasminogen activator inhibitor 1), faktory VII a von Willebrandův (vwf) i koncentrace fibrinogenu. Ve Framingham Offspring Study bylo prokázáno, že u osob s normální glukózovou tolerancí, ale s růstem inzulinémie, se zvyšovaly i hodnoty těchto faktorů. V případě již existující glukózové intolerance rostl zvláště PAI 1 a také tpa (tissue plasminogen activator). Porušená glukózová homeostáza u MS předchází vzniku diabetu a trvá mnoho let. V období tohoto prediabetického stavu se postupně zvyšuje riziko kardiovaskulárních onemocnění a s rostoucí glykémií i poruch mikrovaskulárních, tedy diabetické nefropatie, retinopatie a neuropatie. Míra těchto komplikací záleží na době trvání hyperglykémie, na její tíži a na dalších rizikových faktorech. Zvýšená glykémie působí oxidační stres s přímým dopadem na endotel a jiné tkáně. Vztah mezi glykémií a kardiovaskulární mortalitou je progresivní. Podle studie Danaeiho jsou glykémie nad 4,7 mmol/l odpovědné za 21 %, kouření za 12 %, hypercholesterolémie za 45 % a hypertenze za 47 % kardiovaskulárních úmrtí. Riziko kardiovaskulárních onemocnění roste rovněž úměrně se zvyšující se glykémií vyjádřenou pomocí Tab. 2 Nárůst rizika KVO vzhledem k počtu složek MS Počet složek MS 1 1,95 2 2,5 3 2,7 4 5,86 Nárůst rizika glykovaného hemoglobinu (HbA 1c ). Relativní riziko kardiovaskulárních nemocí je při HbA 1c < 5 % rovno 1, při HbA 1c v rozmezí 5 5,4 % rovno 2,74, v rozmezí 5,5 6,9 % rovno 2,77 a při HbA 1c > 7 % pak 5,4! (hodnoty HbA 1c dle IFCC se uvádějí v mmol/mol; nutno vynásobit deseti). Mikrovaskulární změny jsou pak přítomny již asi u 8 % pacientů s porušenou glukózovou tolerancí a asi u 12 % osob s diabetem trvajícím tři roky. Poruchy glukózové tolerance jsou časté u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a mortalita osob po infarktu myokardu je v přítomnosti porušené glukózové tolerance vyšší. Dle Anderssona je rozdíl v mortalitě osob s glykémií nalačno < 7,8 mmol/l a > 7,8 mmol/l až 5%. Mortalita na ischemickou chorobu srdeční se dle norské studie HUNT zvyšuje o 2 % s každým nárůstem HbA 1c o 1 %. V této studii byly porovnávány osoby s prandiální glykémií > 8 mmol/l a glykémií nalačno < 7 mmol/l, které po provedení glukózového tolerančního testu měly, nebo neměly diabetes mellitus (cca 5 %). Ve skupině diabetiků oproti skupině pacientů s porušenou glukózovou tolerancí byla kardiovaskulární mortalita 1,8krát vyšší (95% IS 1, 3,4). Riziko bylo pak ještě výraznější v nejvyšším kvartilu HbA 1c, kde bylo 2,6krát vyšší pro mortalitu kardiovaskulární a 4,2krát vyšší pro mortalitu na ischemickou chorobu srdeční. Osoby s porušenou glykémií nalačno (impaired fasting glucose IFG) již mají abnormální funkci β buněk a jejich riziko přechodu do DM2 je v následujících šesti letech zvýšeno o 33 % (tab. 4). Mají li osoby s IFG zároveň i porušenou glukózovou toleranci (impaired glucose tolerance IGT), mají v následujících 5 6 letech riziko vzniku DM2 o 64,5 % vyšší. Jedince s IGT a IFG je nutno sledovat každoročně, u IGT je vhodné provést ogtt každé dva roky. Pacientům s IFG a IGT je doporučena změna životního stylu a farmakoterapie (tab. 5). Součástí léčby bude samozřejmě i odpovídající léčba hypertenze a eventuální léčba dyslipidémie. Efektivitu změny životního stylu prokázala řadu studií, např. Finnish Diabetes Prevention Study. V této studii byla u osob s IGT provedena intervence spočívající v redukci hmotnosti o 5 %, snížení příjmu tuků o 3 %, navýšení příjmu vlákniny na alespoň 15 g na 1 kcal a cvičení minimálně po dobu 3 minut denně. Incidence nového diabetu klesla u mužů o 63 % a u žen o 54 %. Změnou životního stylu došlo k poklesu výskytu nového diabetu v průměru o 58 %. 8 Podobných výsledků dosáhl The Diabetes Prevention Program (DPP), do něhož bylo zařazeno osob s IGT i s IFG (glykémie nalačno 5,3 6,9 mmol/l). U těchto osob byla provedena buď intenzivní nefarmakologická intervence, anebo pacienti dostali metformin či troglitazon. Po režimových opatřeních došlo ke snížení rizika přechodu IGT do DM2 o 58 %, po metforminu o 31 % a po troglitazonu o 23 % v porovnání proti placebu. 9 Výše uvedený pozitivní vliv metforminu a troglitazonu je příkladem možného zlepšení situace pacientů Z. Hamouz Metabolický syndrom, kardiovaskulární riziko a možnosti jeho ovlivnění 45

8 Tab. 3 Rizikové faktory infarktu myokardu ve vazbě na obecná populační rizika Rizikový faktor Kontroly (%) Případy (%) OR (99% IS), adjustováno k věku, pohlaví a kouření OR (99% IS), adjustováno na všecha rizika ApoB/apoA1 (5 vs. 1) 2, 33,5 3,87 (3,39 4,42) 3,25 (2,82 3,76) Stále kouřící 26,8 45,2 2,95 (2,72 3,2) 2,87 (2,58 3,19) Diabetes mellitus 7,5 18,5 3,8 (2,77 3,42) 2,37 (2,7 2,71) Hypertenze 21,9 39, 2,48 (2,3 2,68) 1,91 (1,74 2,1) Abdominální obezita 33,3 46,3 2,22 (2,3 2,42) 1,62 (1,45 1,8) Psychosociální vlivy 2,51 (2,15 2,93) 2,67 (2,21 3,22) Denní konzumace ovoce a zeleniny 42,2 35,8,7 (,64,77),7 (,62,79) Fyzická aktivita 19,3 14,3,72 (,65,79),86 (,76,97) Konzumace alkoholu 24,5 24,,79 (,73,86),91 (,82 1,2) farmakologickou cestou. Podobný účinek u osob s IGT prokázala kombinace metforminu s rosiglitazonem v kanadské studii CANOE (CAnadian Normoglycemia Outcomes Evaluation). Bylo zkoumáno 27 pacientů s IGT po dobu 3,9 roku a byli léčeni kombinací metforminu (2 5 mg) s rosiglitazonem (2 mg denně). V léčené skupině kleslo riziko nového diabetu relativně o 66 % (95% IS 41 8) a absolutně o 26 % (95% IS 14 37). Většina (8 %) pacientů v léčené skupině se vrátila k normální glukózové toleranci oproti 53 % v placebové skupině. Časový průběh MS a role praktického lékaře Pacienti se se sklonem k MS již rodí a záleží na jejich životním stylu, zda a v jaké míře se syndrom rozvine. Takže již u adolescentů kolem 15 let nacházíme hyperinzulinémii, ve třetí dekádě věku přichází obezita a dyslipidémie, ve čtvrté hypertenze, v páté diabetes mellitus a v 6 letech ischemická choroba srdeční. Praktičtí lékaři pro dospělé, jichž se problematika týká především, by měli každého pacienta vyšetřit nejméně jednou za dva roky při komplexní preventivní prohlídce. Pacient by měl být zvážen a změřen, měl by mu být změřen krevní tlak a provedeno základní fyzikální vyšetření, vyšetření moči papírkem, vyšetření spektra lipidů v 18, 3, 4, 5 a 6 letech, a to i tehdy, je li pacient jinak bezpříznakový. Ve věku nad 4 let by měl pacient podstoupit v intervalu čtyř let vyšetření EKG a v intervalu dvou let vyšetření glykémie. V zásadě by základní složky metabolického syndromu mohly být zachyceny i u asymptomatického pacienta relativně brzy a veskrze levně. Jistě nás zaujme pacient s nadváhou a obezitou centrálního typu, s hypertenzí či pacient s pozitivní rodinnou anamnézou ischemické choroby srdeční, dyslipidémie či diabetu. Tab. 4 Riziko rozvoje diabetu u osob s IFG podle výskytu MS Přítomnost MS Relativní riziko (IS) Ne 7,7 (3,32 15,1) Ano 21, (13,1 33,8) Postup při diagnóze a léčbě metabolického syndromu Diagnostika MS u pacienta je relativně snadná, nalezneme li alespoň tři kritéria z výše uvedených, další možnost nabízejí i některé vyspělejší počítačové programy, které se běžně používají. Základní snahou léčby bude ovlivnění přítomných rizikových faktorů, především centrální obezity, hypertenze, dyslipidémie a hyperglykémie a v neposlední řadě odstranění škodlivých návyků, především kouření a nadměrného požívání alkoholu. Při abnormálních hodnotách glykémie nalačno bychom měli vyloučit eventuální přítomnost diabetu rovněž pomocí glukózového tolerančního testu (ogtt); hodnoty glykémie nalačno > 7 mmol/l však již pro diagnózu diabetu stačí. Osoby s porušenou glykémií nalačno již mají abnormální funkci β buněk a jejich riziko přechodu do diabetu je vyšší. Režimová opatření Úprava režimu pacienta by měla mít přednost, protože fyziologickým způsobem upravuje abnormální metabolické chování organismu. Tab. 5 Léčba osob s IFG a IGT Pacienti Osoby s IFG nebo IGT Osoby s IFG a IGT a dalšími faktory rizika: > 6 let věku, BMI 35 kg/m 2 pozitivní RA diabetu elevace triglyceridů nižší HDL cholesterol hypertenze HbA 1c > 6 % Léčba Změny životního stylu včetně redukce hmotnosti o 5 1 % a mírné fyzické zátěže cca 3 min denně Změny životního stylu a 85 mg metforminu 2 denně 46 KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE 212;4(2)

9 Kompletní změna životního stylu má zahrnovat: redukci příjmu tuků (< 3 % denního příjmu energie) a celkového energetického příjmu a cukrů, pravidelnou a dlouhodobou fyzickou aktivitu, dlouhodobou redukci hmotnosti o 5 7 % oproti hmotnosti před zahájením léčby, úpravu krevního tlaku, zamezení kouření, individuální korekci koncentrace triglyceridů, HDL a LDL cholesterolu, důslednou kontrolu glykémie, restrikci příjmu nasycených tuků (< 7 % příjmu energie), zvýšení příjmu polynenasycených tuků; všech tuků pak maximálně % celkového energetického příjmu, množství vlákniny 14 g na každých 1 kcal, množství NaCl maximálně 3 6 g/den. Prostředky k dosažení těchto cílů lze specifikovat ve zkratce takto: Fyzická aktivita: Minimálně 15 min aerobní fyzické aktivity mírné intenzity týdně nebo 9 min výraznější aerobní zátěže týdně, rozděleně do tří dnů v týdnu, přičemž dva po sobě následující dny by neměly zůstat bez jakékoli aktivity. K dosažení podstatné redukce hmotnosti je zapotřebí alespoň střední fyzické aktivity alespoň 7 hodin v týdnu. Hypertenze: Z hypertoniků jak léčených, tak i neléčených jsou rizikoví především ti, u nichž byla prokázána přítomnost inzulinorezistence. U inzulinorezistentních hypertoniků je riziko KVO dvakrát až třikrát vyšší než u ostatních. U již medikamentózně léčených hypertoniků hyperinzulinémie klesá přibližně na 2 % a posléze na 9 %, pokud jsou normoglykemičtí. Mechanismus vzniku hypertenze při inzulinové rezistenci není zcela jasný. Roli zde hraje vliv inzulinu na reabsorpci natria, aktivace sympatického nervstva, ale též nárůst angiotensinogenu, resistinu a leptinu v tukové tkáni, dále jde o abnormity v uvolňování NO, o redukci PI3K/Akt signálu ve stěně cévní a rovněž o negativní ovlivnění produkce endoteliálních progenitorových buněk v kostní dřeni. Vyšší tonus sympatiku přináší vyšší tepovou frekvenci, vyšší srdeční výdej, vazokonstrikci v periferii, hyperglykémie je spojena s hypervolémií a hyperfiltrací v glomerulech. To vše vede zřejmě k nárůstu krevního tlaku. Mnoho je známo o vlivu antihypertenziv na součásti metabolického syndromu a je žádoucí, aby se těchto znalostí využívalo i v běžné praxi. Víme, že metabolickou situaci zhoršují thiazidová diuretika a některé beta blokátory (např. atenolol), které zvyšují i riziko vzniku nového diabetu. Toto riziko naopak snižují především inhibitory ACE a blokátory receptorů AT 1 pro angiotensin II (sartany), některé přípravky patřící mezi blokátory kalciových kanálů a agonisté imidazolových receptorů (moxonidin a rilmenidin). Hypertenze by měla být léčena s cílem dosažení hodnot TK /8 85 mm Hg. Další snižování krevního tlaku již není podle současných názorů a ve shodě s doporučeními Evropské společnosti pro hypertenzi přínosné a nejsou důkazy o prospěšnosti výraznějšího snižování TK pod 13/8 mm Hg. Za nedostatečně kompenzovanou hypertenzi jsou považovány hodnoty TK > 14/9 mm Hg. Dyslipidémie metabolického syndromu a diabetes mellitus 2. typu Typickou součástí dyslipidémie pacientů s metabolickým syndromem není hypercholesterolémie, všímáme si především vyšších koncentrací triglyceridů a nižších koncentrací HDL cholesterolu. Touto dyslipidémií trpí zhruba 23 % normoglykemické populace, 38 % populace která má porušenou glukózovou homeostázu (IFG, IGT) a 55 % diabetiků 2. typu. Dyslipidémie metabolického syndromu a diabetu 2. typu se od sebe neliší. Tato dyslipidémie je charakterizována: zvýšením triglyceridů, snížením HDL cholesterolu, větším množstvím malých denzních LDL částic, koncentrace LDL cholesterolu nebývá příliš zvýšena, ale je > 2,5 mmol/l. Pacienty bychom měli léčit se snahou dosáhnout doporučených plazmatických koncentrací lipoproteinů s primárním cílem snížit hodnotu LDL cholesterolu pod 2,5 mmol/l. Koncentrace a složení LDL cholesterolu, respektive velikost jeho částic, se mění s narůstající inzulinovou rezistencí a s přechodem k DM2. Množství malých denzních LDL částic je u inzulinorezistentních vyšší oproti normě o 82 % a u diabetiků o 22 %! Tyto malé denzní partikule LDL jsou vysoce aterogenní, snadno vstupují do stěny cévní a urychlují rozvoj aterosklerotických změn. Riziko pacienta s koncentrací HDL cholesterolu,65 mmol/l je oproti pacientovi s koncentrací HDL chole sterolu 1,58 mmol/l čtyřnásobné. 1 Zvýšení HDL cholesterolu u léčených osob o,12 mmol/l sníží KV riziko o 21 % (RR,79) dle hodnocení dat z Framinghamské studie z let Zvýšení HDL cholesterolu o 1 % tedy sníží riziko KVO zhruba o 2 %. Při hodnocení prognózy pacientů s metabolickým syndromem (tj. dyslipidémie s nízkým HDL) se doporučuje použít tabulku SCORE č. 2, na níž je uveden poměr celkového a HDL cholesterolu. Tato tabulka lépe vystihuje individuální riziko pacientů s metabolickým syndromem. Pokud již pacient má DM2, není zapotřebí skórování KV rizika a léčíme tak, abychom dosáhli cílových hodnot krevních lipidů (tab. 6). Podle doporučených postupů jsou první volbou pro léčbu diabetické dyslipidémie statiny. Statiny primárně snižují LDL cholesterol blokací HMG CoA reduktázy katalyzující konverzi HMG CoA na mevalonát. Tím dochází k aktivizaci LDL receptorů především v játrech a tím ke zvýšenému vychytávání LDL cholesterolu. Pokles LDL pak podle velikosti molekuly činí 2 6 %. Po statinech však nedochází k významnému poklesu malých denzních LDL částic. Z. Hamouz Metabolický syndrom, kardiovaskulární riziko a možnosti jeho ovlivnění 47

10 Tab. 6 Cílové hodnoty lipidů Celkový cholesterol (TC) LDL cholesterol HDL cholesterol Triglyceridy < 4,5 mmol/l < 2,5 mmol/l (< 2, mmol/l při sekundární prevenci KVO) > 1, mmol/l (muži) > 1,2 mmol/l (ženy) < 1,7 mmol/l Fibráty jako další léková skupina vhodná k použití působí jako agonisté nitrojaderných receptorů PPARα (peroxisome proliferator activated receptor). Touto cestou zvyšují oxidaci mastných kyselin v játrech a svalech (snížení sekrece lipoproteinů bohatých na triglyceridy játry) a zvyšují aktivitu lipoproteinové lipázy ve tkáních. Koncentraci LDL příliš nesnižují, ale dochází k poklesu vysoce rizikových malých denzních LDL částic, snižují koncentraci triglyceridů a zvyšují koncentraci HDL cholesterolu. Účinnost statinů a fibrátů je tedy stran diabetické dyslipidémie komplementární a tato kombinace by se měla používat s cílem dosáhnout cílových hodnot lipoproteinů. Koncentraci triglyceridů snižují rovněž přípravky s ω 3 a ω 6 mastnými kyselinami, a to až o 3 %. Nedochází však ke změně HDL cholesterolu a mírně se může zvýšit hodnota LDL cholesterolu. V současnosti se dostalo na náš trh několik hypolipidemických přípravků obsahujících kyselinu nikotinovou s řízeným uvolňováním (niacin ER) v kombinaci s laropiprantem. Laropiprant je selektivní antagonista prostaglandinu D 2, který snižuje výskyt a intenzitu flushe. Kyselina nikotinová snižuje tvorbu triglyceridů v játrech blokací jaterní diacylglycerol acyltransferázy 2 (DGAT 2 ), následně pak klesá tvorba VLDL a malých denzních LDL částic, které jsou vysoce aterogenní a jsou významně spjaty s rizikovým profilem dyslipidémie metabolického syndromu. Problémem pro širší užití niacinu ER bude, bohužel, jeho cena a s tím spojená preskripční omezení. Schopnost niacinu ER ovlivnit především reziduální kardiovaskulární riziko pro nějž jsou typické nízké koncentrace HDL cholesterolu, vyšší koncentrace triglyceridů a disproporcionalita LDL částic s převahou malých denzních LDL jej však do budoucna předurčuje pro širší užití v této oblasti. Závěr Metabolický syndrom je tedy nutno ve vztahu ke kardiovaskulárnímu riziku chápat jako komplexní problém, který musíme ovlivňovat komplexním přístupem i v léčbě, a to vhodnou kombinací opatření režimových a medikamentózních, která směřují k úpravě životního stylu, k vyšší fyzické aktivitě ze strany pacientů, a ve snaze ke snížení krevního tlaku, ovlivnění poruchy ve složení krevních lipidů a úprava abnormální výše glykémie ze strany lékařů. Z nastíněného přehledu je patrno, že pacienti s MS musejí být vzhledem ke svému počtu léčeni především v ordinacích praktických lékařů. LITERATURA 1. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 29;12; Karen I, Souček M, Bláha V, Pelikánová T, Rosolová H, Soška V, Sucharda P. Metabolický syndrom diagnostika a léčba. Doporučený diagnostický a léčebný postup pro všeobecné praktické lékaře. Centrum doporučených postupů pro praktické lékaře SVL ČLS JEP, Reaven GM, Lithell L, Landsberg L. Hypertesion and associated metabolic abnormalities the role od insulin resistence and the sympathoadrenal system. NEJM 1996;334: Steinberg HO, Baron AD, Steinberg H, et al. Vascular function, insulin resistance and fatty acids. Diabetologia 22;45: Nowak L, Adamczak M, et al. Blockade of sympathetic nervous system activity by rilmenidine increases plasma adiponectin concentration in patients with essential hypertension. Am J Hypertens 25;18: Sattar N, McConnachie A, Shaper AG, et al. Can metabolic syndrome usefully predict cardiovascular disease and diabetes? Outcome data from two prospective studies. Lancet, 28; doi: 1.116/S (8) Folsom AR, Szklo M, Stevens J, et al. A prospective study of coronary heart disease in relation to fasting insulin, glucose, and diabetes: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Diabetes Care 1997;2: Lindström J, Louheranta A, Mannelin M, et al. The Finnish Diabetes Prevention Study (DPS): Lifestyle intervention and 3 year results on diet and physical activity. Diabetes Care 23;26: Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction to the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 22;346: Williams ED, Rawal L, Oldenburg BF, et al. Risk of cardiovascular and all cause mortality: Impact of impaired health related functioning and diabetes mellitus: The Australian Diabetes Obesity and Lifestyle Study (AUSDIAB). Diabetes Care 212, /dc v1 MUDr. Zdeněk Hamouz Po studiích na Fakultě všeobecného lékařství UK v Praze v letech absolvoval následně atestace z vnitřního lékařství I. stupně a všeobecného lékařství I. a II. stupně. Jeho profesním zájmem je problematika dyslipoproteinémie, metabolického syndromu, primární prevence ICHS, léčba hypertenze a diabetu a o těchto tématech též přednáší pro praktické lékaře v rámci kontinuálního doškolování. V letech byl členem výboru Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP, v letech místopředsedou SVL ČLS JEP. Roku 199 byl zakládajícím členem Sdružení praktických lékařů ČR, členem výboru v letech , místopředsedou v letech Od roku 25 je členem Českého institutu metabolického syndromu ČR (nyní ČIMS o.p.s), od roku 29 je členem Koordinační skupiny ČR pro světovou iniciativu R3i (Reziduální kardiovaskulární riziko). ADRESA PRO KORESPONDENCI MUDr. Zdeněk Hamouz Ordinace praktického lékaře pro dospělé, Dostojevského 391, 43 1 Chomutov, e mail: zhamouz@seznam.cz 48 KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE 212;4(2)

11 Telmisartan lékový profil Renata Cífková Centrum kardiovaskulární prevence 1. LF UK a TN, Praha; II. interní klinika klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN, Praha; Mezinárodní centrum klinického výzkumu, Brno SOUHRN Telmisartan je specifický, perorálně účinný blokátor AT 1 receptorů pro angiotensin II, který má vysokou afinitu k receptorům a výjimečné farmakokinetické vlastnosti; účinně ovlivňuje hodnoty krevního tlaku po dobu 24 hodin, je schopen navodit regresi hypertrofie levé komory, zpomalit progresi diabetické a nediabetické nefropatie a příznivě ovlivnit parametry glukózového a lipidového metabolismu. Na základě výsledků studie ONTARGET je podávání telmisartanu indikováno u pacientů s manifestním aterotrombotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo s diabetes mellitus 2. typu a prokázaným orgánovým poškozením; telmisartan u těchto nemocných snižuje kardiovaskulární morbiditu. Jeho další předností je velmi nízký výskyt nežádoucích účinků (nižší než u placeba). V léčbě hypertenze se užívá telmisartan v monoterapii (nejčastěji v dávce 8 mg jedenkrát denně) nebo v kombinaci; vhodná je kombinace s hydrochlorothiazidem (nejčastěji 12,5 mg) nebo s amlodipinem (2,5 1 mg). Incidence edémů při kombinaci s amlodipinem 1 mg je nižší než v případě amlodipinu podávaného samostatně. (Kap Kardiol 212; 4: 49 52) KLÍČOVÁ SLOVA blokátory AT 1 receptorů pro angiotensin II telmistartan hypertenze kombinovaná léčba Kardiovaskulární onemocnění (KVO) jsou hlavní příčinou úmrtí v České republice. Podle posledních statistických údajů, které jsou k dispozici za rok 21, jsou KVO příčinou úmrtí u 45,1 % mužů a 5,7 % žen. Nejčastější KVO je hypertenze, která podle našich posledních údajů postihuje 4 % populace středního věku. 1 Hypertenze významně zvyšuje riziko cévních mozkových a koronárních příhod, srdečního a renálního selhání a fibrilace síní. Léčba hypertenze významným způsobem snižuje riziko všech těchto komplikací. Příznivý vliv antihypertenzní léčby na koronární a cerebrovaskulární morbiditu a mortalitu byl prokázán jak u pokročilých forem hypertenze, tak u mírné hypertenze, a od počátku devadesátých let 2. století i u hypertenze ve vyšším věku a izolované systolické hypertenze starších osob. V současné době existují důkazy o prospěchu farmakoterapie hypertenze i u pacientů starších 8 let. Blokátory AT 1 receptorů pro angiotensin II (sartany) jsou podle současných evropských i našich doporučení jednou z pěti hlavních skupin antihypertenziv, které jsou vhodné pro léčbu hypertenze. Jejich další indikací je léčba srdečního selhání. Na rozdíl od inhibitorů ACE nevyvolávají suchý dráždivý kašel a jsou obecně velmi dobře tolerovány. Přehled farmakologických vlastností telmisartanu Telmisartan je specifický, perorálně účinný blokátor AT 1 receptorů, který se strukturálně odlišuje od ostatních sartanů, má vysokou afinitu k receptorům a výjimečné farmakokinetické vlastnosti. Ve srovnání s ostatními blokátory AT 1 receptorů je telmisartan vysoce lipofilní, ze všech sartanů má nejdelší plazmatický poločas (obr. 1) a největší distribuční objem. Na rozdíl od ostatních blokátorů AT 1 receptorů vykazuje selektivní ovlivňování PPAR γ za fyziologických koncentrací. Dávku není třeba upravovat podle věku nebo pohlaví. Telmisartan je vylučován játry, a proto u osob s renálním onemocněním není třeba dávku snižovat. Telmisartan nevykazuje klinicky významné interakce s ostatními běžně užívanými léčivy. Účinnost telmisartanu v klinických studiích u hypertenze Účinnost telmisartanu byla ověřována v řadě srovnávacích studií pomocí 24hodinového monitorování krevního tlaku. Telmisartan se ukázal jako výrazně účinnější než ostatní sartany v posledních šesti hodinách dávkovacího intervalu (obr. 2) i v průběhu celého 24hodinového R. Cífková Telmisartan lékový profil 49

12 Počet pacientů v riziku Rok 1 Rok 2 Rok 3 Rok 4 eprosartan losartan valsartan candesartan olmesartan irbesartan telmisartan Plazmatický poločas (h) Obr. 1 Plazmatický poločas různých sartanů období. 2 Na základě těchto vlastností lze doporučit dávkování telmisartanu jedenkrát denně. Krevní tlak je navíc telmisartanem dobře kontrolován i při vynechání jedné denní dávky. Doba od podání dávky (h) Ovlivnění orgánového poškození Změna STK od výchozí hodnoty (mm Hg) valsartan 16 mg telmisartan 8 mg Telmisartan v dávce 8 mg, podávaný po dobu 44 týdnů, 6 byl schopen ovlivnit regresi hypertrofie levé komory 8 srdeční více než carvedilol v dávce 25 mg. Pokles krevního tlaku byl v obou skupinách velmi podobný. Hypertro 1 12 fie levé komory srdeční byla hodnocena trojrozměrnou 14 echokardiografií a magnetickou rezonancí p =,2 U diabetiků 2. typu bylo pozorováno telmisartan zvýšení vs. valsartan aktivity NO renálního eprosartan endotelu jak při léčbě telmisartanem, tak ramiprilem. losartan 4 Ve studii AMADEO, která zahrnula 86 hypertoniků s diabetem 2. typu a s nefropatií, snížil telmisartan (8 mg) proteinurii více než losartan (1 mg). valsartan candesartan Pokles krevního tlaku v obou skupinách byl srovnatelný. 5 Metabolické účinky telmisartanu V dvojitě Počet pacientů slepé studii u 4 pacientů s metabolickým syndromem a nově diagnostikovanou hypertenzí zlepšil tel v riziku Rok 1 Rok Plazmatický 2 poločas Rok 3 (h) Rok 4 T misartan R 8 podávaný v dávce mg 7 po 473 dobu 7 tří 95měsíců parametry glukózového metabolismu více než losartan podávaný v dávce 5 mg. 6 U diabetiků 2. typu telmisartan Kumulativní poměr rizik olmesartan irbesartan telmisartan ,,5,1,15,2,25 Změna STK od výchozí hodnoty (mm Hg) Doba od podání dávky (h) telmisartan (T) ramipril (R) valsartan 16 mg telmisartan 8 mg Doba sledování (roky) 8 1 p =,2 telmisartan vs. valsartan Obr. 2 Porovnání telmisartanu s valsartanem (24hodinové monitorování krevního tlaku výsledky studie MICADO II; podle citace 2) snižuje také hodnoty glykovaného hemoglobinu 7 a inzulinu. 8 Pokles inzulinové rezistence po podávání telmisartanu byl rovněž prokázán u jedinců bez diabetu. 9,1 V jednoroční studii zahrnující 116 diabetiků 2. typu s mírnou hypertenzí telmisartan v dávce 4 mg zlepšil lipidové parametry (celkový cholesterol, LDL cholesterol, eprosartan triglyceridy) více než eprosartan v dávce 6 mg. 11 Ovlivnění kardiovaskulární morbidity u pacientů candesartan s manifestním kardiovaskulárním onemocněním olmesartan nebo s diabetes mellitus 2. typu a prokázaným irbesartan orgánovým postižením Studie ONTARGET 12 6 prokázala, 12 že telmisartan 18 v dávce 24 8 mg/den byl stejně účinný Plazmatický jako poločas ramipril (h) (1 mg/den) v prevenci vaskulárních příhod u pacientů s ICHS, ICHDK nebo po cévní mozkové příhodě či s diabetem 2. typu a prokázaným orgánovým poškozením (obr. 3). Medikace byla častěji vysazena pro kašel nebo angioedém u pacientů užívajících ramipril (ať již v monoterapii nebo v kombinaci s telmisartanem). Současné podávání telmisartanu a ramiprilu Doba nebylo od podání spojeno dávky (h) s lepší prognózou, ale naopak 2 4s větším 6 8 výskytem nežádoucích účinků 24 (hypotenze, synkopa, průjmy, zhoršení renálních funkcí), které vedly k přerušení podávání medikace ve studii. 2 valsartan 16 mg 4 telmisartan 8 mg Na základě výsledků studie ONTARGET byla rozšířena 6 indikace podávání telmisartanu v kardiovaskulární prevenci s cílem snížit kardiovaskulární morbiditu u pacien 8 1 tů s manifestním 12 aterotrombotickým kardiovaskulárním onemocněním 14 (anamnéza ischemické choroby srdeční nebo cévní 16 mozkové příhody nebo onemocnění p =,2perifer ních tepen) nebo s diabetes mellitus 2. telmisartan typu a vs. prokázaným orgánovým valsartan poškozením. Změna STK od výchozí hodnoty (mm Hg) losartan valsartan telmisartan Snášenlivost Sartany obecně a telmisartan zvláště patří mezi antihypertenziva s výbornou snášenlivostí. Výskyt ne žádoucích Kumulativní poměr rizik Počet pacientů v riziku Rok 1 Rok 2 Rok 3 Rok 4 T R ,,5,1,15,2, Doba sledování (roky) telmisartan (T) ramipril (R) Obr. 3 Studie ONTARGET Kaplanovy Meierovy křivky pro primární hodnocené příhody ve skupinách léčených telmisartanem a ramiprilem (podle citace 12) 5 KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE 212;4(2)

13 účinků je v některých případech nižší než u placeba. V důsledku eprosartan toho je dlouhodobá adherence k léčbě sartany nejvyšší ze losartan všech pěti základních skupin antihypertenziv. Bezpečnost V červnu telmisartan 21 byla v časopise Lancet Oncology publikována metaanalýza randomizovaných klinických studií, 13 Plazmatický poločas (h) která naznačila vyšší riziko nově diagnostikovaného karcinomu u pacientů léčených blokátory AT 1 receptorů. Většina pacientů zahrnutých do této metaanalýzy užívala telmisartan (85,7 %); nebyly nalezeny rozdíly v úmrtnosti na karcinom mezi pacienty léčenými blokátory AT 1 receptorů a kontrolními skupinami Doba od podání dávky (obr. (h) 4). Žádná ze studií v této metaanalýze 2 4 nestanovila karcinom jako 24 primární sledovaný 2 parametr; valsartan 16 mg většinou šlo o post hoc analýzy. 4 telmisartan 8 mg Délka trvání studií byla nejčastěji 3 5 let, expozice známým karcinogenům 6 8 nutná k vyvolání maligního bujení je obvykle podstatně 1 delší; proto není pravděpodobné, že nalezený vztah 12 je kauzální. 14 Měsíc po 16 uveřejnění Sipahiho metaanalýzy p =,2 se objevilo stanovisko FDA (Food and Drug Administration), telmisartan vs. valsartan podle něhož blokátory AT 1 receptorů nezvyšují riziko vzniku karcinomů. Americká společnost pro hypertenzi vyzvala pacienty, aby blokátory AT 1 receptorů nepřestávali užívat, neboť tyto látky mají prokazatelně kardioprotektivní účinek u osob s hypertenzí a kardiovaskulárním onemocněním. Změna STK od výchozí hodnoty (mm Hg) valsartan candesartan olmesartan irbesartan Kumulativní poměr rizik,,5,1,15,2,25 Počet pacientů Sipahi a spol. v riziku staví Rok 1 své závěry Rok 2 o Rok zvýšeném 3 Rok 4 riziku vzniku karcinomů T 8 542při 8 léčbě 176 blokátory AT 42 1 receptorů 7 51 na výsledcích již zmíněné metaanalýzy randomizovaných kli R nických studií (8,2 % vs. 7,6 %; 95% CI 1,8 [1, 1,6; p <,41]) (obr. 5). Do této metaanalýzy nebyly zahrnuty výsledky studie VALUE porovnávající léčbu blokátorem AT 1 receptorů (valsartanem) a blokátorem kalciových kanálů u hypertoniků s vysokým kardiovaskulárním telmisartan (T) rizikem. Po zahrnutí studie VALUE do metaanalýzy rozdíly ramipril (R) v úmrtnosti zcela vymizely 1 2(7,7 % 3v obou 4skupinách). 14 Doba sledování (roky) Zatím definitivní tečku za touto polemikou přinesla další, podstatně rozsáhlejší metaanalýza 15 zahrnující pacientů ve velkých randomizovaných studiích LIFE 2,5 % CHARM OVERALL 2,2 % TRANSCEND 2,2 % ONTARGET 2,6 % PROFESS,7 % OPTIMAL 1,5 % VALIANT 1,1 % VAL HEFT 1,2 % Metaanalýza AT 1 blok. Kontrol. sk. Poměr rizik (95% CI) p 1,8 % 2,4 % 1,6 % 2,2 % 2,4 %,7 % 1,5 % 1,1 % 1,2 % 1,6 %,5 1, 2, Kontroly horší AT 1 blok. horší 1,3 (,8 1,34) 1,42 (1,2 1,98) 1,2 (,73 1,43) 1,9 (,93 1,28),98 (,71 1,35) 1, (,65 1,52),99 (,72 1,37) 1, (,6 1,65) 1,7 (,97 1,18),89,37,92,32,882,985,961,985,183 Obr. 4 Úmrtí na karcinomy ve studiích s AT 1 blokátory (podle citace 13) AT 1 blok. Kontrol. sk. Poměr rizik (95% CI) p LIFE 7,8 % 7, % 1,12 (,96 1,29),143 TROPHY 1, %,8 % 1,32 (,3 5,84),718 TRANSCEND 8, % 6,9 % 1,16 (,97 1,39),99 ONTARGET 8,9 % 8,6 % 1,4 (,95 1,15),417 (telmisartan vs. ramipril) Metaanalýza 8,2 % 7,6 % 1,8 (1, 1,6),41,5 1, 2, Kontroly horší AT 1 blok. horší Obr. 5 Incidence karcinomů ve studiích s AT 1 blokátory, ve kterých nebyl současně podáván inhibitor ACE (podle citace 13) vyvracející navýšení rizika karcinomu nebo úmrtí na karcinom při užívání blokátorů AT 1 receptorů, inhibitorů ACE, beta blokátorů, diuretik a blokátorů kalciových kanálů. Vyšší riziko karcinomů však nelze vyloučit při kombinaci inhibitorů ACE a blokátorů AT 1 receptorů. Kombinace antihypertenziv Medikamentózní léčbu hypertenze můžeme zahájit mono terapií nebo kombinační léčbou dvěma antihypertenzivy v nižších dávkách. Kombinační léčbě se dává přednost při vyšších iniciálních hodnotách krevního tlaku (stk 16 mm Hg nebo dtk 1 mm Hg), případně u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem, u nichž je žádoucí rychlé dosažení cílových hodnot krevního tlaku. 16 V současné době je obecně akceptováno, že většina pacientů potřebuje k dosažení uspokojivé kontroly krevního tlaku kombinaci minimálně dvou antihypertenziv. Kombinace telmisartanu a hydrochlorothiazidu Obvyklá dávka telmisartanu (8 mg) v kombinaci s nízkou dávkou hydrochlorothiazidu (nejčastěji 12,5 mg) obvykle nevyvolává hypokalémii. 17 Incidence nežádoucích účinků u pacientů, kteří dostávali telmisartan samotný nebo v kombinaci s hydrochlorothiazidem (6,25 25 mg), nebyla vyšší než u pacientů užívajících placebo. 18 Kombinace telmisartanu a amlodipinu Kombinace telmisartanu a amlodipinu vede k většímu poklesu krevního tlaku než monoterapie. Ve studii s faktoriálním uspořádáním 4 4 dostávali pacienti s hypertenzí stadia 1 nebo 2 placebo, telmisartan (2 8 mg), amlodipin (2,5 1 mg), nebo kombinaci obou těchto látek. Největšího poklesu krevního tlaku ( 26,5/ 21 mm Hg) bylo dosaženo podáváním telmisartanu 8 mg + amlodipinu 1 mg v kombinaci. Léčba byla dobře tolerována a vysoká incidence edémů při podání amlodipinu v dávce 1 mg (17,2 %) byla snížena o více než třetinu, jestliže byl telmisartan podáván v kombinaci. 19 R. Cífková Telmisartan lékový profil 51

14 Závěr Telmisartan je specifický, perorálně účinný blokátor AT 1 receptorů pro angiotensin II, který ovlivňuje hodnoty krevního tlaku po dobu 24 hodin, navozuje regresi hypertrofie levé komory, zpomaluje progresi diabetické a nediabetické nefropatie a příznivě ovlivňuje glukózový a lipidový metabolismus. Na základě výsledků studie ONTARGET je telmisartan indikován u pacientů s manifestním aterotrombotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo s diabetes mellitus 2. typu a prokázaným orgánovým poškozením; telmisartan u těchto nemocných snižuje kardiovaskulární morbiditu. Jeho další předností je velmi nízký výskyt nežádoucích účinků. V léčbě hypertenze se užívá telmisartan v monoterapii (nejčastěji v dávce 8 mg/den) nebo v kombinaci (např. s hydrochlorothiazidem nebo s amlodipinem; v ČR dostupné i ve formě fixních kombinací). Incidence edémů při kombinaci s amlodipinem je nižší než v případě amlodipinu podávaného samostatně. LITERATURA 1. Cífková R, Bruthans J, Adámková V, et al. Prevalence základních kardiovaskulárních rizikových faktorů v české populaci v letech Studie Czech post MONICA. Cor Vasa 211;53: White WB, Lacourciere Y, Davidai G. Effects of the angiotensin II receptor blockers telmisartan versus valsartan on the circadian variation of blood pressure: impact on the early morning period. Am J Hypertens 24;4: Galzerano D, Tammaro P, del Viscovo L, et al. Three dimensional echocardiographic and magnetic resonance assessment of the effect of telmisartan compared with carvedilol on left ventricular mass. Am J Hypertens 25;12: Schmieder RE, Delles C, Mimran A, et al. Impact of telmisartan versus ramipril on renal endothelial function in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care 27;3: Bakris G, Burgess E, Weir M, et al., on behalf of the AMADEO Study Investigators. Telmisartan is more effective than losartan in reducing proteinuria in patients with diabetic nephropathy. Kidney Int 28;74: Vitale C, Mercuro G, Castiglioni C, et al. Metabolic effect of telmisartan and losartan in hypertensive patients with metabolic syndrome. Cardiovasc Diabetol 25;4: Honjo S, Nichi Y, Wada Y, et al. Possible beneficial effect of telmisartan on glycemic control in diabetic subjects. Diabetes Care 25;28: Negro R, Hassan H. The effects of telmisartan and amlodipine on metabolic parameters and blood pressure in type 2 diabetic, hypertensive patients. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 26;7: Miura Y, Yamamoto N, Tsunekawa S, et al. Replacement of valsartan and candesartan by telmisartan in hypertensive patients with type 2 diabetes: metabolic and antiatherogenic consequences. Diabetes Care 25;28: Nagel JM, Tietz AB, Goke B, et al. The effect of telmisartan on glucose and lipid metabolism in nondiabetic, insulin dependent subjects. Metabolism 26;55: Derosa G, Ragonesi PD, Mugellini A, et al. Effects of telmisartan compared with eprosartan on blood pressure control, glucose metabolism and lipid profile in hypertensive, type 2 diabetic patients: a randomized, double blind, placebo controlled 12 month study. Hypertens Res 24;27: Yusuf S, Teo KK, Pogue J, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 28;358: Sipahi I, Debanne SM, Rowland DY, et al. Angiotensin receptor blockade and risk of cancer: meta analysis of randomised controlled trials. Lancet Oncol 21;11: Julius S, Kjeldsen SE, Weber MA. Angiotensin receptor blockade, cancer, and concerns. Lancet Oncol 21;11:82 821; author reply Bangalore S, Kumar S, Kjeldsen SE, et al. Antihypertensive drugs and risk of cancer: network meta analyses and trial sequential analyses of 324,168 participants from randomised trials. Lancet Oncol 211;12: Mancia G, Laurent S, Agabiti Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 29;27: McGill JB, Reilly PA. Telmisartan plus hydrochlorothiazide versus telmisartan or hydrochlorothiazide monotherapy in patients with mild to moderate hypertension: a multicenter, randomized, double blind, placebo controlled, parallel group trial. Clin Ther 21;23: Kjeldsen SE, Schmieder RE, Unger T, Mancia G. Telmisartan and hydrochlorothiazide combination therapy for the treatment of hypertension. Curr Med Res Opin 21;26: Littlejohn T, Majul, C, Olvera R, et al., on behalf of the study investigators. Original research: telmisartan plus amlodipine in patients with moderate or severe hypertension: results from a subgroup analysis of a randomized, placebo controlled, parallel group, 4 4 factorial study. Postgrad Med 29;121:5 14. ADRESA PRO KORESPONDENCI Prof. MUDr. Renata Cífková, CSc. Centrum kardiovaskulární prevence 1. LF UK a TN, Vídeňská 8, Praha 4, e mail: renata.cifkova@ftn.cz Skutečnost, že medicína začala být velmi účinná při léčení některých příznaků, neznamená, že začala být užitečnější pro zdraví pacientů. Ivan Illrich: Limity medicíny 52 KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE 212;4(2)

15 Moderní emerging lipidové rizikové faktory aterosklerózy Richard Češka, Gabriela Šmelková Centrum preventivní kardiologie, 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha SOUHRN Je obecně známým a akceptovaným faktem, že v pozadí pandemie kardiovaskulárních onemocnění (KVO) stojí ateroskleróza. Při její predikci, profylaxi i úspěšné léčbě musíme především identifikovat její nejrůznější rizikové faktory (RF). Do současnosti byly identifikovány řádově stovky RF, nicméně váha různých RF se liší. Hlavními RF jsou stále zvýšené koncentrace celkového a LDL cholesterolu a aterogenní dyslipidémie (AD) charakterizovaná zvýšenou koncentrací triglyceridů (TG) a nízkou koncentrací HDL cholesterolu. Kromě těchto zásadních rizik se v článku budeme věnovat lipoproteinu(a), fosfolipáze asociované s lipoproteiny (Lp PLA2), jejíž zvýšené koncentrace jsou spojeny s destabilizací aterosklerotického plátu. Část tohoto sdělení bude věnována postprandiální lipidémii. (Kap Kardiol 212; 4: 53 56) KLÍČOVÁ SLOVA ateroskleróza stabilní a nestabilní plát Lp(a) Lp PLA2 rizikové faktory hyperlipoproteinémie aterogenní dyslipidémie statiny niacin fibráty Úvod Svůj poslední článek v Kapitolách z kardiologie věnovaný riziku aterosklerózy jsem uváděl trochu ironickým názvem aneb za všechno mohou koblihy (Kap Kardiol 1/211). A protože v oblasti vztahů diety, RF a manifestace aterosklerózy dochází stále k novým objevům, rád se o některé z nich podělím. Především bych chtěl uvést výsledky renomované studie, která sledovala vztah pití kávy a cévní mozkové příhody (CMP). Bylo prokázáno, že mírné pití kávy, do tří šálků denně, je spojeno s nižším výskytem CMP. Dokonce ani nadměrné pití kávy ( 9 12 šálků denně) není spojeno se statisticky významným vzestupem CMP. Dalším zajímavým zjištěním je, že konzumace brambor pozitivně ovlivňuje nejen lipidový profil, ale zlepšuje i kompenzaci diabetu, a navíc (nebo především) působí antioxidačně. I když je jistě zásadní, jaká jiná potravina je bramborami substituována, z hlediska aterogeneze mají brambory pozitivní vliv. Další novinkou, o níž si nedovolím se nezmínit, ačkoli nepatří přímo mezi rizikové faktory aterosklerózy, je riziko terapie statiny, léta po právu správně indikovaná. Letos, 28. února, vydal americký regulační úřad FDA varování ohledně podávání statinů. Zmiňuje především jistý mírný diabetogenní potenciál statinů a mírné, vzácně pozorované poruchy paměti (reverzibilní). Na druhé straně FDA uvádí, že přínos této léčby je neoddiskutovatelný a že toto upozornění nemá v žádném případě vést k ukončení léčby! V podobném směru vyznívá i čerstvý editorial z prestižního New England Journal of Medicine. FDA také nedoporučuje monitorování jaterních testů při léčbě statiny. Extrémně vzácnou těžkou hepatopatii tato kontrola nedokáže tak jako tak predikovat a je lépe vyzvat pacienty, aby při žloutence či změně barvy moči ihned informovali svého lékaře. Neodpustím si malý komentář k diabetogennímu potenciálu statinů. Statiny skutečně zvyšují rozvoj diabetu 2. typu u nemocných starších než 6 let. Tento efekt, přítomný téměř u všech statinů, je závislý na tom, jak účinně statiny snižují LDL cholesterol, čím je snížení LDL cholesterolu výraznější, tím pravděpodobnější je rozvoj diabetu 2. typu. V průměru statiny zvyšují riziko rozvoje diabetu o 9 %. Poměr rizika a přínosu je 1 : 9, tzn. že prospěch z léčby statiny je devětkrát vyšší (!) než její riziko. Ale teď už k vlastním rizikovým faktorů aterosklerózy. Rizikové faktory lze dělit z několika hledisek, nejobvyklejší je dělení na RF neovlivnitelné a ovlivnitelné (tab. 1). R. Češka, G. Šmelková Moderní emerging lipidové rizikové faktory aterosklerózy 53

16 Tab. 1 Rizikové faktory aterosklerózy Neovlivnitelné Věk Pohlaví (mužské) Rodinná anamnéza, genetické faktory Osobní anamnéza KVO Základní lipidové rizikové faktory LDL cholesterol Ovlivnitelné Kouření cigaret HLP a DLP Hypertenze Metabolický syndrom Diabetes mellitus typu 2 Centrální typ obezity Psychosociální faktory Nízká fyzická aktivita Celkový a především pak LDL cholesterol představují nejvýznamnější rizikové faktory i primární cíle léčby v prevenci KVO. Existují důkazy z epidemiologických i intervenčních studií, které prokazují souvislost mezi koncentrací LDL cholesterolu a rozvojem KVO. Samozřejmě že nejvíce důkazů pochází ze studií se statiny. Někteří autoři uvádějí, že pozitivní účinky statinů jsou z velké části závislé na jejich nelipidovém působení. O tom si dovolím pochybovat a metaanalýzy statinových studií prokazují, že agresivní (agresivnější) snížení LDL cholesterolu je provázeno významnějším ovlivněním KV příhod. O zcela zásadním významu snižování LDL cholesterolu nás také přesvědčí výsledky dosažené nefarmakologickou agresivní léčbou. LDL aferéza vede prokazatelně k regresi aterosklerózy u nemocných s familiární hypercholesterolémií (FH). Nedávno publikovaná analýza studie POSCH (vytětí části tenkého střeva jako léčba HLP) prokázala nejen pozitivní účinky na lipidy, ale především snížení kardiovaskulární a dokonce i celkové mortality! Souvislost byla čistě lipidová! Podobně můžeme na jedné německé studii demonstrovat, jak u nemocných s familiární hypercholesterolémií je pokles LDL cholesterolu provázen poklesem výskytu KV příhod. Obr. 1 demonstruje dramatický pokles LDL cholesterolu po terapii aferézou u nemocných s FH, obr. 2 potom snížení výskytu KV příhod u nemocných s FH po zahájení pravidelné léčby LDL aferézou. Další nové (staronové) lipidové rizikové faktory LDL cholesterol (mg/dl) 2 U některých nemocných se často vyskytuje kombinace HLP, inzulinové rezistence, diabetu 2. typu, hypertenze a centrální obezity nazývaná (pluri)metabolickým syndromem. Typickou odchylkou lipidového metabolismu je tzv. aterogenní lipoproteinový typ (ALP atherogenic lipoprotein phenotype), zahrnující vysokou koncentraci triglyceridů, nízkou koncentraci HDL cholesterolu a velké procento malých denzních LDL partikulí. Někdy hovoříme o lipidové triádě, jindy pouze o aterogenní dyslipidémii, v poslední době se stal populárním pojem reziduální riziko. Ve všech případech je základ stejný jako u výše zmíněného ALP. V současné době je věnována velká pozornost tzv. emerging moderním rizikovým faktorům. Z nich je největší zájem věnován lipoproteinu(a) Lp(a), hscrp a v poslední době také Lp PLA 2, novému markeru stability plátu. K posouzení významu i reziduálního rizika u nemocných s centrální obezitou či metabolickým syndromem můžeme využít relativně jednoduché a ekonomicky nenáročné metody vyšetření (resp. vypočtení) tzv. aterogenního indexu plazmy (AIP). Tento parametr, který je uveden jako logaritmus poměru TG/HDL cholesterolu charakterizuje jak kvalitativní zastoupení jednotlivých tříd lipoproteinů, tak frakční esterifikační rychlost cholesterolu (FER). Podle výsledků celé řady studií (%) Dieta lovastatin 2 mg je velmi 8 dobrým markerem k odhadu cholestyramin KV 8 mg rizika zejména u ml 2 5 ml nemocných, jejichž hlavní lipoproteinovou odchylkou 6 Plazmatický objem před H.E.L.P. 8 není dramatická elevace LDL cholesterolu. A to jsou během léčby 7 často 5právě pacienti s obezitou či metabolickým po H.E.L.P. syndromem. A právě u nich bychom měli AIP vyšetřovat častě ji (lze využít jednoduchého diagramu (obr. 3) podobného tabulkám SCORE, nebo ( 72 %) můžeme využít kalkulátoru 2 1 ( 8 %) dostupného na www. athero.cz). ( 66 %) Týdny Roky LDL cholesterol 82 mg/dl (21,2 mmol/l) = 1 % Triglyceridy jako stále častěji zdůrazňovaný rizikový faktor Koncentrace TG jsou obvykle vyšetřovány nalačno, jak uvádějí i současná doporučení. Normální koncentrace 3 1 LDL cholesterol (mg/dl) (%) Dieta lovastatin 2 mg cholestyramin 8 mg 1 1 ml 2 5 ml 9 Plazmatický objem před H.E.L.P. 8 během léčby 7 po H.E.L.P ( 66 %) 3 ( 72 %) 2 ( 8 %) Týdny Roky LDL cholesterol 82 mg/dl (21,2 mmol/l) = 1 % Obr. 1 Vliv LDL aferézy na koncentraci LDL cholesterolu IM/rok 4,5 15 1,5,5 Hypolipidemika IM 53 statiny IM 4 % 8 lovastatin 4 mg 3 4% Lp-PLA 2 statiny atorvastatin 9 2 mg 28 42% Lp-PLA 2 statin + niacin 1 g 8 statin H.E.L.P. + niacin Lp-PLA 2 o dalších 2 % 7 6 statin + ω-3 MK statin + ω-3 MK Lp-PLA 2 o dalších 1,7 % 3 fibráty 1 fibráty 22 28% Lp-PLA 2 ezetimib 1 ezetimib darapladib 4 18% Lp-PLA 2 Darapladib 1 Obr. 2 Dlouhodobé Lp-PLA účinky 2 o 66 % LDL-afererézy: absolutní počty IM před zahájením LDL-aferézy a po jejím zahájení Ray KK, Cannon CP. Pathological changes in acute coronary syndromes: The role of statin therapy in the modulation of inflammation, endothelial function and coagulation. J. Thromb Thrombolysis 24;18: KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE 212;4(2) 16 IM/rok 4,5 1,5,5 mg/dl) Velké lehké LDL mg/dl) 4 Malé denzní LDL

17 ,25 1,5 4,,25 1,5 4, Triglyceridy (mmol/l) TG HDL cholesterol (mmol/l) >,21 <,1 Zvýšené riziko Střední riziko Nízké riziko Dobiášová M. Současná klinická praxe 27;6:15-19 Obr. 3 Stanovení aterogenního rizika podle AIP TG je podle většiny guidelines nižší než 1,7mmol/l. Vyšší koncentrace jsou považovány za rizikové, i když TG samy o sobě nejsou přímo aterogenní. Jejich aterogenita je obvykle spojována Dieta se současně sníženým lovastatin 2 HDL mg cholestero (%) 8 cholestyramin 8 mg 1 lem a současným 1 zvýšením ml LDL cholesterolu 2 5 ml (především 7 9 ale se změnou kvality Plazmatický LDL částic, objem tj. zvýšením koncentrace tzv. malých denzních LDL částic). Malé denzní 6 před H.E.L.P. 8 během léčby 7 5 částice po H.E.L.P. 6 (LDL III) 4 snadněji pronikají arteriální stěnou, mají sníženou 3 afinitu k LDL receptorům, špatně se na ně váží, a 4 ne 5 ( 66 %) 3 jsou 2 proto snadno odbourávány; navíc velmi snadno podléhají 1oxidaci (oxidované, modifikované LDL jsou ( 8 %) vysoce 1 ( 72 %) 2 aterogenní). Tyto částice také velmi snadno pronikají endotelem, Týdny ve stěně cévní jsou pak Roky vychytávány makrofágy, které se mění v pěnové buňky LDL cholesterol a dávají 82 mg/dl základ (21,2 mmol/l) aterosklerotickým lézím. Vyšetření malých denzních LDL částic = 1 % není pro běžnou praxi nezbytné, orientačně postačí vyšetření TG; na obr. 4 je velmi dobře vidět, jak výrazně stoupá zastoupení malých denzních částic při hodnotách TG > 1,5 mmol/l. Nemocní s diabetem 2. typu, u nichž byly zjištěny malé 16 denzní LDL částice, mohou být ve vysokém riziku KVO 14 IM/rok 4,5 1,5,5 15 navzdory normální celkové hodnotě LDL cholesterolu. 12 Obecně je akceptován IM 53 fakt, že diabetická DLP, IM respektive 4 1 riziko DM je z hlediska KVO extremně vysoké (2 4krát) Hypertriglyceridémie hraje v tomto směru velmi H.E.L.P. 6 významnou 4roli. Jestliže 2 hovoříme o rizikovosti diabetu, 3hypertrigly ceridémie a malých denzních LDL částic, měli bychom si uvědomit, že tato rizikovost platí sice obecně, ale ještě více je vyjádřena u žen. Navzdory tomu, co je uvedeno výše, některé studie prezentují hypertriglyceridémii jako samostatný, na dalších LDL cholesterol (mg/dl) LDL-I (mg/dl) Velké lehké LDL Triglyceridy (mmol/l) LDL-II (mg/dl),25 1,5 4,,25 1,5 4, Obr. 4 Triglyceridy a malé denzní LDL částice 4 1 Malé denzní LDL Triglyceridy (mmol/l) d < 1,6 kg/l triglyceridy (mmol/l) LDL-I (mg/dl) *p <,5 Velké lehké LDLHodiny po příjmu tučné stravymalé denzní LDL Obr. 5 Postprandiální lipidémie a KV riziko parametrech Triglyceridy nezávislý, (mmol/l) rizikový faktor KVO. Triglyceridy I tyto (mmol/l) studie potvrzují pohlavní rozdíly hypertriglyceridémie zvyšuje,25 1,5 4,,25 1,5 4, KV riziko u mužů o 13 %, u žen dokonce o 37 %. Uvedli jsme, že TG vyšetřujeme nalačno. V současné době se však stále častěji diskutuje o významu postprandiální lipidémie. 1,8 Hypolipidemika Je to logické, člověk většinu svého života stráví v postprandiálním stavu, a nikoli nalačno. Je při statiny Nefatální IM a srdeční smrt (9 318 případů) % 1,6 lovastatin 4 mg 3 4% Lp-PLA 2 statiny tom prokázáno, že atorvastatin protrahovaná 2 mg 28 42% postprandiální Lp-PLA 2 lipidémie statin + niacin 1 g statin + niacin je velmi 1,4dobrým korelátem zvýšeného KV rizika (dokonce bez ohledu na statin to, + ω-3 zda MK nemocný má, či nemá manifest Lp-PLA 2 o dalších 2 % statin + ω-3 MK 7 ICHS pozitivní (n = 34) ní hyperlipoproteinémii * Lp-PLA 2 o dalších 1,7 % nebo dyslipidémii při fibráty 1,2 vyšetření fibráty * ICHS negativní (n = 18) 6 Normocholesterolémie, nalačno) (obr. 5) % Lp-PLA ezetimib 2 ICHS pozitivní (n = 24) 5 ezetimib * Někteří autoři dokonce uvádějí, že ateroskleróza darapladib je 18% Lp-PLA 2 4 1, postprandiální Darapladib problém. I když s tímto tvrzením nemusíme 3,9plně souhlasit, Lp-PLA 2 o 66 % je jisté, že postprandiální hyperlipidémie 2 pravděpodobně přispívá k vyššímu riziku KVO.,8 Za největší 1 3 problém 6 v současnosti považujeme to, 192 že se nepodařilo standardizovat Normální vyšetřování Lp(a), průměr (mg/dl) postprandiální lipidémie, a ani zátěžové Emerging Risk testy Factor Collaboration. nelze zcela JAMA 29; jednoduše 32: a jed *p <,5 noznačně interpretovat. Hodiny po příjmu tučné stravy d < 1,6 kg/l triglyceridy Poměr rizik (mmol/l) (95% IS) IM 53 Lipoprotein(a) IM/rok 4,5 1,5,5 Stále častěji se stanovuje i koncentrace lipoproteinu (a). Zvýšený zájem o Lp(a) přinesl důkaz, že zvýšené koncentrace tohoto lipoproteinu v plazmě představují Poměr rizik (95% IS) 1,8 1,6 1,4 1,2 1,,9,8 1 Ray KK, Cannon CP. Pathological changes in acute coronary syndromes: The role of statin therapy in the modulation of inflammation, endothelial function and coagulation. J. Thromb Thrombolysis 24;18:89-11 Obr. 6 Stoupající riziko KVO se stoupající koncentrací Lp(a) IM H.E.L.P. 7 6 ICHS pozitivní (n = 34) * * ICHS negativní (n = 18) 3 1 Normocholesterolémie, ICHS pozitivní (n = 24) 1 * LDL-II (mg/dl) 1 Nefatální IM a srdeční smrt (9 318 případů) Normální Lp(a), průměr (mg/dl) Emerging Risk Factor Collaboration. JAMA 29; 32: R. Češka, G. Šmelková Moderní emerging lipidové rizikové faktory aterosklerózy 55 ol/l) 7 ICHS pozitivní (n = 34)

18 LDL cholesterol (mg/dl) LDL-I (mg/dl) Dieta 1 ml Plazmatický objem Tab. 2 Léčba zvýšené koncentrace Lp(a) Úprava životního stylu minimální vliv po H.E.L.P. Statiny ke snížení LDL cholesterolu (primární 5 cíl) Niacin 1 3 g/den sníží Lp(a) o 3 4 % ( 66 %) Možnost aferézy Týdny 8 samostatný, na ostatních Roky parametrech lipidového a lipoproteinového metabolismu LDL cholesterol 82 mg/dl zcela (21,2 mmol/l) nezávislý = 1 % rizikový faktor pro rozvoj ICHS (obr. 6). Pravděpodobným vysvětlením nepříznivého vlivu Lp(a) je jeho účinek na koagulaci. Molekula Lp(a) je částečně homologní s plasminogenem, kompetuje s ním o receptor s následným snížením fibrinolytické aktivity. Na druhé straně však lze Lp(a) také prokázat v aterosklerotických lézích. Aterogenita (i koncentrace) Lp(a) pravděpodobně souvisí s polymorfismem v genu pro tento IM/rok 4,5 1,5,5 15 lipoprotein. IM 53 I když názory na Lp(a) se IM 4vyvíjejí, velmi přesvědčivé výsledky u více než 6 osob publikované 9 v New England 8Journal of Medicine H.E.L.P. v prosinci 29 obrátily 7 6 k tomuto lipoproteinu znovu pozornost. Možnosti léčby Lp(a) jsou velmi 3 omezené 1 (tab. 2). Jediným, v současnosti dostupným lékem ovlivňujícím koncentraci Lp(a) je niacin. Pozitivní účinky v ovlivnění Lp(a) byly popsány u některých nově vyvíjených léčiv, jako jsou trapiby, mipomersen nebo inhibitory PCSK9. Lp PLA2 ( 72 %) lovastatin 2 mg cholestyramin 8 mg 2 5 ml ( 8 %) V současné době je věnována pozornost fosfolipáze A 4 2 asociované Velké lehké LDL s lipoproteiny, která Malé denzní hraje LDL roli ve stabilizaci plátu. Fosfolipáza A 2 asociovaná s lipoproteiny vzniká v monocyto makrofágovém 1 systému. V cirkulaci je z 8 % navázána na LDL. Uplatňuje se při hydrolýze oxidovaných LDL, vzniklé Triglyceridy (mmol/l) Triglyceridy (mmol/l) chemoatraktanty pak podporují vznik pěnových buněk, které se pak uplatňují při vzniku, ale také při nestabilitě aterosklerotického plátu. LDL-II (mg/dl) před H.E.L.P. během léčby,25 1,5 4,,25 1,5 4, (%) Hypolipidemika statiny lovastatin 4 mg 3 4% Lp-PLA 2 atorvastatin 2 mg 28 42% Lp-PLA 2 statin + niacin 1 g Lp-PLA 2 o dalších 2 % statin + ω-3 MK Lp-PLA 2 o dalších 1,7 % fibráty 22 28% Lp-PLA 2 ezetimib 18% Lp-PLA 2 Darapladib Lp-PLA 2 o 66 % Obr. 7 Účinky hypolipidemik a darapladibu na Lp PLA 2 Lp PLA 2 lze ovlivnit dietou. Sami jsme prokázali snížení Lp PLA 2 asi o 1 % u dětí při dietní intervenci v lázních Poděbrady, v některých dřívějších studiích byl dokumentován pokles dokonce až o 3 %. Pokud jde o farmakoterapii, lze konstatovat, že prakticky všechna hypolipidemika mají pozitivní účinky (obr. 7) na koncentraci tohoto enzymu. Darapladib je prvním lékem nové skupiny látek, jejichž přímým cílem je ovlivnění koncentrace právě Lp PLA 2, a tím i stability plátu. Závěr statiny statin + niacin statin + ω-3 MK fibráty ezetimib darapladib I když by se mohlo zdát, že problematika rizikových faktorů aterosklerózy byla probírána v minulosti i současnosti z nejrůznějších hledisek a nebude možné najít žádné novinky, ukazuje se, že přehodnocení některých starších, ale i racionální zhodnocení přínosu novějších RF může ve svém důsledku vést ke zpřesnění odhadu KV rizika a posléze i prognózy našich nemocných. Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR číslo: NT % 1 Ray KK, Cannon CP. Pathological changes in acute coronary syndromes: The role of statin therapy in the modulation of inflammation, endothelial function and coagulation. J. Thromb Thrombolysis 24;18:89-11 d < 1,6 kg/l triglyceridy (mmol/l) LITERATURA 1. Fruchart JC, Sacks F, Ceska R, et al., for the Residual Risk Reduction Initiative (R3i). The Residual Risk Reduction Initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in patients with dyslipidemia. Am J Cardiol 28;12(suppl):1K 34K. 2. Chapman MJ, Ginsberg HN, Amarenco P, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and high density lipoprotein cholesterol ICHS pozitivní in (n = patients 34) at high risk of * cardiovascular * dinase: evidence and guidance ICHS negativní for (n management. = 18) Eur Heart Normocholesterolémie, J 211;112, publ. online , ehr/112. ICHS pozitivní (n = 24) 3. ESC/EAS * guidelines for the management of dyslipidemias. Eur Heart J 211;32: Goldfine AB, Kaul S, Hiatt WR. Fibrates in the treatment of dyslipidemias time for a reassessment. N Engl J Med 211;365: Goldfine AB. Statins: is it really time to reassess benefits and risks? Engl J Med 212;366: Prof. MUDr. Richard Češka, CSc Zástupce přednosty 3. interní kliniky a vedoucí lékař Centra preventivní kardiologie VFN, předseda České internistické společnosti ČLS JEP. *p <,5 Hodiny po příjmu tučné stravy ADRESA PRO KORESPONDENCI 6. Heinecke J. HDL and cardiovascular disease risk time for a new approach? N Engl J Med 211;364: Khera AV, Cuchel M, de la Llera Moya M, et al. Cholesterol efflux capacity, high density lipoprotein fiction and atherosclerosis. N Engl J Med 211;364: Buchwald H, Varco RL, Boen JR, et al. Effective lipid modification by partial ileal bypass reduced long term coronary heart disease mortality and morbidity: five year posttrial follow up report from the POSCH. Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias. Arch Intern Med 1998;158: Cintra RR, Sposito AC. POSCH trial 25 year follow up: latest news from an old kid on the results block. Clin Lipidol 21;5: Prof. MUDr. Richard Češka, CSc. 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, U nemocnice 1, Praha 2, e mail: rcesk@lf1.cuni.cz 56 KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE 212;4(2) 1,8 Nefatální IM a srdeční smrt (9 318 případů)

19 Perorální antidiabetika v léčbě diabetes mellitus 2. typu Martin Haluzík, Pavel Trachta, Monika Urbanová 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha SOUHRN Výskyt diabetes mellitus, zejména 2. typu, v současné době stoupá prakticky ve všech vyspělých zemích světa. Nedávno ukončené velké studie ukazují, že nejzásadnějším faktorem ovlivňujícím dlouhodobý výskyt komplikací u diabetiků je včasná diagnostika diabetu a jeho intenzivní léčba bezprostředně po diagnóze. Praktičtí lékaři hrají při časné diagnostice diabetu a zahájení jeho léčby nejdůležitější úlohu. Cílem tohoto sdělení je shrnout zásady léčby diabetes mellitus 2. typu perorálními antidiabetiky. Lékem první volby u všech diabetiků 2. typu je metformin, který by měl být nasazen bezprostředně po diagnóze diabetu a postupně zvyšován na maximální tolerovanou dávku 2,5 3 g/denně. Při neuspokojivé kompenzaci přidáváme k metforminu zástupce dalších lékových skupin, především deriváty sulfonylurey, inhibitory DPP 4 a u vybraných pacientů též glitazony, inhibitory α glukosidázy, event. glinidy. Již v časných stadiích diabetu lze do kombinace použít též dlouhodobě působící inzulin, respektive injekčně podávaná mimetika GLP 1. Časná diagnostika diabetu, zahájení adekvátní léčby i volba vhodné kombinace mohou velmi výrazně ovlivnit nejen vlastní kompenzaci diabetu, ale především výskyt mikro a makrovaskulárních komplikací. (Kap Kardiol 212; 4: 57 63) KLÍČOVÁ SLOVA diabetes mellitus 2. typu perorální antidiabetika metformin hypoglykémie kardiovaskulární komplikace Úvod Diabetes mellitus (DM) je skupina metabolických onemocnění charakterizovaných hyperglykémií vznikající v důsledku defektů inzulinové sekrece, poruchy účinku inzulinu v cílových tkáních nebo kombinace obojího (definice Americké diabetologické asociace, 28). Dlouhodobě zvýšená glykémie může u diabetiků vést k poškození, dysfunkci až úplnému selhání řady orgánů, zejména k poškození zraku, ledvin, nervů a krevních cév. Podle epidemiologických údajů ÚZIS bylo v České republice k hlášeno celkem diabetiků, z nichž (91,8 %) bylo klasifikováno jako diabetici 2. typu. Znamená to, že diabetes 2. typu se rozhodujícím způsobem podílí i na problémech spojených s komplikacemi provázejícími toto onemocnění. Podle statistických údajů došlo v České republice v průběhu posledních 18 2 let ke zdvojnásobení počtu registrovaných diabetiků. Absolutní počet diabetiků 2. typu narůstá a s ním se zvyšuje i počet cévních komplikací zahrnujících jak mikro, tak makroangiopatii. Diabetes mellitus 2. typu je charakterizován kombinací porušené sekrece inzulinu a jeho působení v cílových tkáních (tzv. inzulinová rezistence), přičemž kvantitativní podíl obou poruch může být rozdílný. Nezbytným předpokladem vzniku diabetu 2. typu je přítomnost obou poruch, na nichž se podílejí jak faktory genetické, tak i faktory zevního prostředí (přejídání, nezdravá strava, nízká fyzická aktivita apod.). Diabetes mellitus 2. typu je obvykle součástí tzv. metabolického syndromu, který se vyznačuje přítomností dalších abnormalit typu dyslipidémie, arteriální hypertenze, centrální obezity (nahromadění nitrobřišního viscerálního tuku), endoteliální dysfunkce a protrombotického stavu. Kombinace těchto poruch velmi významně zvyšuje kardiovaskulární riziko diabetiků. Kardiovaskulární komplikace jsou pak nejčastější příčinou mortality i morbidity pacientů s diabetem. Obecné zásady komplexní léčby diabetika 2. typu Pacient s DM 2. typu se vyznačuje vysokým kardiovaskulárním rizikem, které je způsobeno nejen přítomností vlastní hyperglykémie, ale také častým výskytem přidružených onemocnění, zejména obezity, arteriální hypertenze, M. Haluzík, P. Trachta, M. Urbanová Perorální antidiabetika v léčbě diabetes mellitus 2. typu 57

20 dyslipidémie a prokoagulačního stavu. Je li pacientovi nově zjištěn DM 2. typu, měl by být komplexně vyšetřen jednak se zaměřením na možnou současnou přítomnost uvedených onemocnění, jednak na přítomnost chronických diabetických komplikací, které mohou být u diabetiků 2. typu mnohdy přítomny již při diagnóze onemocnění. To může být způsobeno pozdní diagnostikou DM 2. typu, jehož příznaky nemusejí být při mírné hyperglykémii patrny. Vzhledem k vysokému kardiovaskulárnímu riziku léčíme intenzivně arteriální hypertenzi (léky volby jsou látky blokující systém renin angiotensin aldosteron, tj. inhibitory ACE či sartany), dyslipidémii (obvykle je nutné podávání statinů v případě výraznější hypertriglyceridémie i fibrátů), u vysoce rizikových pacientů je též indikována primární prevence kardiovaskulárních komplikací s podáváním kyseliny acetylsalicylové. Zásadní je rovněž zanechání kouření. Zároveň se zahájením vlastní farmakoterapie diabetu je nutná intenzivní edukace pacienta s vysvětlením zásad diabetické diety (obvykle redukční dieta s omezením rychle uvolnitelných sacharidů a nasycených tuků, případně také s omezením soli u hypertoniků). Snahou je u pacientů s nadváhou či obezitou dosáhnout alespoň mírné redukce hmotnosti (o 5 1 %) a jejího dlouhodobého udržení. Nedílnou součástí režimových opatření je zvýšení fyzické aktivity, které pozitivně ovlivňuje nejen kompenzaci diabetu (zvýšením inzulinové senzitivity, poklesem hmotnosti), ale také snižuje krevní tlak a zlepšuje dyslipidémii. Doporučuje se aerobní fyzická aktivita (rychlá chůze, běh, jízda na kole apod.) v trvání asi 3 4 minut nejméně čtyřikrát týdně. Používané skupiny perorálních antidiabetik V léčbě diabetu 2. typu používáme metformin, deriváty sulfonylurey, glinidy, gliptiny glitazony, inhibitory α glukosidázy, mimetika GLP 1 a inzulin v různých režimech (pozn.: v ČR mohou praktičtí lékaři předepisovat v současnosti jen metformin a deriváty sulfonylurey). Vzhledem k tomu, že jak inzulinoterapie, tak i léčba mimetiky GLP 1 je v současné době převážně doménou diabetologů, nebudeme se jí v tomto článku věnovat a zaměříme se především na léčbu perorálními antidiabetiky. Zájemce o kompletní informace o antidiabetické léčbě včetně použití inzulinu a GLP 1 mimetik odkazujeme na dříve publikované přehledové články či knižní publikace. Podrobněji se naopak věnujeme metforminu, jehož nasazení by mělo být dnes převážně v rukou praktických lékařů ještě před případným odesláním pacienta do péče diabetologa. Metformin Metformin je dnes jediným zástupcem skupiny biguanidů používaným v praxi. Je jednoznačně lékem první volby u všech pacientů s diabetes mellitus 2. typu, kteří nemají kontraindikace této léčby. Léčba metforminem zvyšuje inzulinovou senzitivitu zejména v jaterní a v menší míře i ve svalové tkáni. Naopak sekreci inzulinu zřejmě metformin ve větší míře neovlivňuje. Jeho hlavním účinkem je inhibice jaterní glukoneogeneze, což vede především ke snížení hyperglykémie nalačno. Předpokládá se také mírně zvýšené vychytávání glukózy ve svalu a tukové tkáni a snížené vstřebávání glukózy ve střevě. Popisován je také účinek antilipolytický, který vede k mírnému snížení hodnot volných mastných kyselin a zlepšení lipidogramu. Podávání metforminu obecně zvyšuje anaerobní metabolizaci glukózy na úkor aerobní glykolýzy. V poslední době bylo prokázáno, že metformin působí i jako aktivátor AMP aktivované proteinkinázy, enzymu s pozitivními účinky na metabolismus lipidů i sacharidů a také tlumivým účinkem na proliferaci nádorových buněk. Kromě uvedeného metformin také částečně inhibuje enzym dipeptidyl peptidázu 4, který štěpí endogenní glukagon like peptid 1 (GLP 1). Zvýšení hodnot GLP 1 stimuluje sekreci inzulinu, a může tak přispívat k pozitivním metabolickým účinkům metforminu. V klinických studiích je metformin po inzulinu nejúčinnějším antidiabetikem. Kromě dobrého antidiabetického účinku však dlouhodobé studie prokázaly, že léčba metforminem snižuje i výskyt kardiovaskulárních komplikací a kardiovaskulární mortality. V poslední době se navíc ukazuje, že diabetici 2. typu léčení metforminem mají i nižší riziko vzniku maligních nádorů ve srovnání s diabetiky léčenými například inzulinem či jinými typy perorálních antidiabetik. Z těchto důvodů je dnes v algoritmu léčby diabetu 2. typu metformin jednoznačně upřednostňován před ostatními léčebnými možnostmi. Metabolické účinky metforminu Metformin vede k poklesu glykémie nalačno i glykémie postprandiální (průměrný pokles o 2,6 mmol/l) a k významnému snížení glykovaného hemoglobinu (průměrné snížení o 1,3 1,5 %). Na rozdíl například od derivátů sulfonylurey lze antihyperglykemický účinek očekávat i u obézních diabetiků s glykémií nalačno vyšší než 15 mmol/l (nutné je však též striktní dodržování dietních a režimových opatření). Kromě účinků na metabolismus glukózy ovlivňuje podávání metforminu pozitivně endoteliální dysfunkci, mírně snižuje koncentrace LDL cholesterolu a triglyceridů a v některých studiích i mírně zvyšuje koncentraci HDL cholesterolu. Podle řady studií metformin pozitivně ovlivňuje prokoagulační stav, který je u řady pacientů s DM 2. typu přítomen. Celkově lze říci, že metformin je v současné době jediným perorálním antidiabetikem s jednoznačně potvrzeným dlouhodobým pozitivním vlivem na kardiovaskulární morbiditu i mortalitu diabetiků 2. typu. Indikace metforminu, praktické aspekty Metformin je dnes jednoznačně lékem první volby u pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Jiná antidiabetika nasazujeme u diabetiků 2. typu na prvním místě prakticky pouze při jeho nesnášenlivosti, jsou li hodnoty glykémie 58 KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE 212;4(2)