NOVÉ LÉKY. v onkologické praxi 2013/2014. MUDr. Marek Svoboda, Ph.D. PharmDr. Šárka Kozáková, MBA prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc.

Transkript

1 NOVÉ LÉKY v onkologické praxi 2013/2014 MUDr. Marek Svoboda, Ph.D. PharmDr. Šárka Kozáková, MBA prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc.

2 Onkologie a podpůrná léčba Kód SÚKL Název přípravku Velikost balení Léková forma Carboplatin Kabi 10 mg/ml 1 x 5 ml - 50 mg inf cnc sol Carboplatin Kabi 10 mg/ml 1 x 15 ml mg inf cnc sol Carboplatin Kabi 10 mg/ml 1 x 45 ml mg inf cnc sol Carboplatin Kabi 10 mg/ml 1 x 60 ml mg inf cnc sol Cytarabin Kabi 100 mg/ml 1 x 1 ml mg inj + inf sol Cytarabin Kabi 100 mg/ml 1 x 5 ml mg inj + inf sol Cytarabin Kabi 100 mg/ml 1 x 10 ml mg inj + inf sol Cytarabin Kabi 100 mg/ml 1 x 20 ml mg inj + inf sol Docetaxel Kabi 20 mg/ml 1 x 1ml - 20 mg inf cnc sol Docetaxel Kabi 20 mg/ml 1 x 4 ml - 80 mg inf cnc sol Docetaxel Kabi 20 mg/ml 1 x 6 ml mg inf cnc sol Docetaxel Kabi 20 mg/ml 1 x 8 ml mg inf cnc sol Docetaxel Kabi 20 mg/ml 1 x 9 ml mg inf cnc sol Irinotecan Kabi 20 mg/ml 1 x 2 ml - 40 mg inf cnc sol Irinotecan Kabi 20 mg/ml 1 x 5 ml mg inf cnc sol Irinotecan Kabi 20 mg/ml 1 x 15 ml mg inf cnc sol Irinotecan Kabi 20 mg/ml 1 x 25 ml mg inf cnc sol Gemcirena 38 mg/ml 1 x 200 mg inf plv sol Gemcirena 38 mg/ml 1 x 1000 mg inf plv sol Gemcirena 38 mg/ml 1 x 2000 mg inf plv sol Oxaliplatin Kabi 5 mg/ml 1 x 10 ml - 50 mg inf cnc sol Oxaliplatin Kabi 5 mg/ml 1 x 20 ml mg inf cnc sol Oxaliplatin Kabi 5 mg/ml 1 x 40 ml mg inf cnc sol Paclitaxel Kabi 6 mg/ ml 1 x 5 ml - 30 mg inf cnc sol Paclitaxel Kabi 6 mg/ ml 1 x 16,7 ml mg inf cnc sol Paclitaxel Kabi 6 mg/ ml 1 x 25 ml mg inf cnc sol Paclitaxel Kabi 6 mg/ ml 1 x 50 ml mg inf cnc sol Paclitaxel Kabi 6 mg/ ml 1 x 100 ml mg inf cnc sol Topotecan Kabi 4 mg 1 x 4 mg inf plv csl Zoledronic Acid Fresenius Kabi 4 mg/5ml 1 x 5 ml - 4mg inf cnc sol Granisetron Kabi 1 mg/ml 5 x 3 ml - 3 mg inj+inf cnc sol Ondansetron Kabi 2 mg/ml 5 x 4 ml - 8 mg inj sol

3 NOVÉ LÉKY v onkologické praxi 2013/2014 MUDr. Marek Svoboda, Ph.D. PharmDr. Šárka Kozáková, MBA prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc.

4 Představujeme GIOTRIF Nový krok k vyšší účinnosti léků v 1. linii Ireverzibilní blokátor rodiny receptorů ErbB Důsledně prověřený v rozsáhlé studii* u pacientů s pokročilým EGFR M+ nemalobuněčným karcinomem plic Medián do progrese onemocnění v 1. linii oproti pemetrexedu / cisplatině 11,1 vs 6,9 měsíců 1) * N = 345 Reference: 1. Souhrn údajů o přípravku Giotrif 9/2013 ZZGIO010_ Zkrácená informace o přípravku Giotrif: Složení: Jedna potahovaná tableta obsahuje afatinibum 20/30/40/50 mg (ve formě afatinibi dimaleas). Indikace: Giotrif je indikován jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivačními mutacemi receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) dosud neléčených EGFRT TKI. Dávkování a způsob podání: Léčba musí být zahájena a dozorována lékařem se zkušenostmi s protinádorovou léčbou. Před zahájením léčby je třeba určit mutační stav EGFR. Doporučená dávka je 40 mg jednou denně. Přípravek je nutno užívat bez potravy. Potrava nesmí být konzumována nejméně 3 hodiny před užitím přípravku a nejméně 1 hodinu po něm. V léčbě je nutno pokračovat až do případné progrese onemocnění nebo do vzniku nesnášenlivosti pacientem. Maximální denní dávka je 50 mg. Kontraindikace: Hypersensitivita na afatinib nebo na kteroukoli pomocnou látku. Zvláštní upozornění: Během léčby přípravkem Giotrif by hlášen průjem, včetně závažného průjmu. Při průjmu jsou důležitá proaktivní opatření, která zahrnují adekvátní hydrataci s podáváním antidiaroik, zejména v prvních 6 týdnech léčby a je nutno je zahájit již při prvních známkách průjmu. Antidiaroika (například loperamid) je nutno podávat, a pokud je to nezbytné, jejich dávku je třeba zvyšovat až k nejvyšší schválené doporučené dávce. Antidiaroika musí mít pacienti pohotově k dispozici tak, aby bylo možno léčbu zahájit při prvních známkách průjmu a pokračovat v ní, dokud průjmovité stolice neustanou po dobu 12 hodin. U pacientů léčených Giotrifem byla hlášena kožní vyrážka/akné. Léčba přípravkem musí být přerušena nebo vysazena, pokud se u pacienta vyvíjí závažné bulózní, puchýřnaté nebo exfoliativní postižení. U pacientů, kteří jsou vystaveni slunečnímu záření, je vhodný ochranný oděv a použití krémů s ochranným faktorem proti slunečnímu záření. Vyšší expozice vůči Giotrifu byla pozorována u žen, u pacientů s nižší tělesnou hmotností a u pacientů s existující poruchou funkce ledvin. U pacientů užívajících Giotrif k léčbě NSCLC s objevily zprávy o intersticiální plicní nemoci (ILD), poruše funkce jater, keratitidě. K vyloučení ILD je třeba pečlivě zhodnotit všechny pacienty s akutním rozvojem a/nebo nevysvětlitelným zhoršením plicních příznaků (dušnost, kašel horečka). U pacientů s kardiálními rizikovými faktory a u pacientů se stavy, které mohou ejekční frakci levé komory ovlivnit, je nutno zvážit monitoraci stavu srdce, a to včetně zhodnocení LVEF při počátečním vyšetření a během léčby. Současná léčba silnými indukory P-gp může snížit expozici vůči afatinibu. Přípravek obsahuje laktosu. Interakce: In vitro studie ukázaly, že afatinib je substrátem P-gp a BCRP. Proto se doporučuje podávat dávku silných inhibitorů P-gp (včetně ritonaviru, cyklosporinu A, ketokonazolu, itrakonazolu, erythromycinu, verapamilu, chinidinu, takrolimu, nelfinaviru, sachinaviru, amiodaronu a dalších) střídavě, nejlépe 6 hodin nebo 12 hodin od podání přípravku Giotrif. Silné induktory P-gp (včetně rifampicinu, karbamazepinu, fenytoinu, fenobarbitalu nebo třezalky tečkované a dalších) mohou snížit expozici vůči Giotrifu. Nežádoucí účinky: Nežádoucí reakce jsou obecně spojeny s inhibičním mechanismem účinku afatinibu na receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR). Nejčastějšími nežádoucími reakcemi byly průjem a nežádoucí příhody se vztahem ke kůži (vyrážka, akneiformní dermatitida, pruritus, suchá kůže), dále stomatitida, paronychie, pokles chuti k jídlu a epistaxe. Mezi časté nežádoucí reakce patřily cystitida, dehydratace, hypokalemie, dysgeuzie, konjunktivitida, suché oči, rinorea, dyspepsie, cheilitida, zvýšení alanin- a aspartátaminotransferázy, porucha renální funkce/renální selhání, syndrom palmoplantární erytrodysestézie, svalové spasmy, pyrexie a pokles tělesné hmotnosti. Nežádoucí účinky typu intersticiálního plicního onemocnění (ILD) byla hlášeny u 0,7% pacientů léčených afatinibem. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávat v původním obalu, chránit před vlhkostí a světlem. Datum poslední revize textu: 09/2013 Držitel rozhodnutí o registraci: Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein, Německo Registrační č.: Giotrif 20 mg EU/1/13/879/003; Giotrif 30 mg EU/1/13/879/006; Giotrif 40 mg EU/1/13/879/009; Giotrif 50 mg EU/1/13/879/012. Výdej pouze na lékařský předpis. Přípravek není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. Před podáním se seznamte s úplnou informací o přípravku. Boehringer Ingelheim, spol. s r. o., Na Poříčí 1079/3a, Praha 1;

5 OBSAH 5 NOVÉ LÉKY V ONKOLOGICKÉ PRAXI Úvodní slovo 7 NOVÉ PROTINÁDOROVÉ LÉKY NÁDORY PRSU AFINITOR (everolimus) 11 NÁDORY BRONCHU, PLÍCE A PLEURY ALIMTA (pemetrexed) 19 XALKORI (crizotinib) 27 NÁDORY TLUSTÉHO STŘEVA A REKTA STIVARGA (regorafenib) 31 NÁDORY LEDVINY A SARKOMY INLYTA (axitinib) 41 VOTRIENT (pazopanib) 47 NÁDORY MOČOVÉHO MĚCHÝŘE JAVLOR (vinflunin) 57 NÁDORY PROSTATY XOFIGO (radium-223 dichlorid) 63 ZYTIGA (abirateroni acetas) 69

6 6 OBSAH MALIGNÍ MELANOM A OSTATNÍ NÁDORY KŮŽE ERIVEDGE (vismodegib) 77 TAFINLAR (dabrafenib) 83 NOVÉ LÉKY V PODPŮRNÉ LÉČBĚ PODPŮRNÁ LÉČBA (léčba infekcí, mukozitíd, bolesti, exantémů a dalších potíží) Mukozitida dutiny ústní u onkologických pacientů 93 ZÁVĚREM Staré léky v onkologické praxi 97

7 ÚVODNÍ SLOVO 7 Vážené kolegyně, vážení kolegové, dostává se Vám do rukou třetí vydání publikace NOVÉ LÉKY V ONKOLOGICKÉ PRAXI, kterou pro Vás připravujeme ve spolupráci s časopisem KLINICKÁ ONKOLOGIE. Cílem této vzdělávací edice je prezentovat v ucelené publikační podobě informace o léčivech farmaceutických společností participujících na tomto projektu, která byla za předcházející období registrována k léčbě nádorových onemocnění nebo u nichž došlo k rozšíření indikací. Stejně tak jsou zde uvedena nová léčiva uplatňující se v podpůrné a paliativní léčbě onkologických pacientů. Editoři dohlížejí, aby byl u všech léčiv dostatečně vysvětlen mechanizmus účinku a aby byly prezentovány výsledky klinických studií, které vedly k registraci léčiva pro danou diagnózu či linii léčby. Značný důraz je kladen i na podrobné uvedení případné toxicity léčiva a způsobů jejího řešení. Publikace NOVÉ LÉKY V ONKOLOGICKÉ PRAXI je určena nejenom pro širokou odbornou onkologickou veřejnost (klinické onkology, radioterapeuty, hematoonkology, klinické farmaceuty), ale i pro lékaře ostatních oborů a revizní lékaře. V tištěné podobě je zdarma distribuována všem členům České onkologické společnosti ČLS JEP a rozesílána i na jednotlivé zdravotní pojišťovny. V elektronické formě je publikace volně k dispozici na internetovém portálu časopisu Klinická onkologie Význam periodického vydávání této publikace vidíme především v souvislosti s narůstajícím počtem a rozšiřujícím se indikačním spektrem cílených protinádorových léčiv. Právě v případě cílené léčby je stále více zřejmé, že její správná indikace se neobejde bez důkladné znalosti farmakologického profilu léčiva, výsledků jeho klinických zkoušek a identifikovaných prediktivních faktorů. Pevně věříme, že publikace NOVÉ LÉKY V ONKOLOGICKÉ PRAXI bude pro Vás opět užitečná a vhodně doplní MODROU KNIHU České onkologické společnosti ČLS JEP. MUDr. Marek Svoboda, Ph.D. PharmDr. Šárka Kozáková, MBA prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc.

8

9 NOVÉ PROTINÁDOROVÉ LÉKY

10 ... více než zdvojnásobuje přežití bez progrese onemocnění 1 Afinitor je indikován v kombinaci s exemestanem u postmenopauzálních pacientek s HR+ HER2- pokročilým karcinomem prsu bez symptomatického viscerálního metastatického postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidními inhibitory aromatázy 1 AFINITOR 5 mg tablety AFINITOR 10 mg tablety Složení: Léčivá látka: Everolimusum 5 mg nebo 10 mg. Indikace: Léčba postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivním HER2 negativním pokročilým karcinomem prsu bez symptomatického viscerálního postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidním inhibitorem aromatáz. Léčba neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění. Léčba pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní. Dávkování: Doporučená dávka je 10 mg jednou denně. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelné známky toxicity. Podávání dětem a mladistvým (<18 let) není doporučeno. U starších pacientů ( 65 let) a pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování. *U pacientů s mírným zhoršením funkce jater (Child-Pugh A) je doporučená dávka 7,5 mg denně, u pacientů se středním zhoršením funkce jater (Child-Pugh B) je doporučená dávka 5 mg denně, u pacientů se závažným zhoršením funkce jater (Child-Pugh C) se podávání Afinitoru v dávce 2,5 mg denně doporučuje jen v případech, kdy očekávaný prospěch převáží míru rizika.* Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Zvláštní upozornění: U 12% pacientů užívajících Afinitor byla popsána neinfekční pneumonitida, která je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu. Při výskytu středně závažných příznaků by mělo být zváženo přerušení léčby až do ústupu klinických příznaků. Při léčbě Afinitorem mohou být pacienti náchylnější k bakteriálním, plísňovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny. U pacientů užívajících Afinitor byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní plísňové infekce a virové infekce včetně reaktivace virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné a občas fatální. Před zahájením léčby by měly být předcházející infekce zcela vyléčeny. V souvislosti s užíváním everolimu byly hlášené příznaky přecitlivělosti. V případě výskytu ulcerace v ústech, stomatitidy a mukozitidy se doporučuje lokální léčba, k výplachu úst se nedoporučuje užívat roztoky obsahující alkohol, peroxid, *deriváty jodu a mateřídoušky*. Před zahájením léčby a následně během léčby se doporučuje sledovat funkce ledvin. V klinických hodnoceních byly hlášeny hyperglykemie, hyperlipidemie a hypertriglyceridemie. Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukózy nalačno před zahájením léčby a poté pravidelně v jejím průběhu. V klinických studiích bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a krevních destiček. Afinitor by se neměl podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifické efluxní pumpy P glykoproteinu (PgP). Při užívání Afinitoru v kombinaci s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem by mělo být z důvodu potenciálních lékových interakcí dbáno opatrnosti. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat. Porucha hojení ran je obecným účinkem derivátů rapamycinu, včetně Afinitoru. Interakce: Inhibitory CYP3A4 nebo PgP, které mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi: ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telithromycin, klarithromycin, nefazodon, ritonavir, atazanavir, sachinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir, erythromycin, *imatinib*,verapamil, perorálně podávaný cyklosporin, flukonazol, diltiazem, *dromedaron*, amprenavir, fosamprenavir, grapefruitový džus nebo jiné potraviny ovlivňující CYP3A4/PgP. Induktory CYP3A4 nebo PgP, které mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi: rifampicin, kortikosteroidy (např. dexametazon, prednizon, prednizolon), karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, efavirenz, nevirapin, třezalka tečkovaná. Everolimus může ovlivnit biologickou dostupnost souběžně podávaných léků, které jsou substráty CYP3A4 a/nebo PgP. Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna a proto může být očkování během léčby Afinitorem méně účinné. V průběhu léčby by neměly být k očkování použity živé vakcíny. Těhotenství a kojení: Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a 8 týdnů po ukončení léčby everolimem vysoce účinnou antikoncepci. Ženy, které užívají everolimus, by neměly kojit. Vliv na řízení vozidel a obsluhu strojů: Pacienti by měli při řízení a obsluze strojů dbát zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby objeví únava. Nežádoucí účinky: Velmi časté: infekce, anemie, trombocytopenie, hyperglykemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, anorexie, dyzgeusie, bolesti hlavy, pneumonitida, dušnost, epistaxe, kašel, stomatitida, průjem, slizniční zánět, zvracení, nauzea, vyrážka, suchá kůže, svědění, onemocnění nehtů, únava, astenie, periferní otoky, horečka. Časté: leukopenie, lymfopenie, neutropenie, diabetes mellitus, hypofosfatemie, hypokalemie, hyperlipidemie, hypokalcemie, dehydratace, nespavost, konjunktivitida, edém očních víček, hypertenze, hemoragie, plicní embolie, hemoptýza, sucho v ústech, bolesti břicha, bolest v ústech, dysfagie, dyspepsie, zvýšená hladina alaninaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, palmoplantární erytrodysestezie (hand-foot syndrom), erytém, kožní exfoliace, akneiformní dermatitida, onychoklaze, kožní léze, mírná alopecie, artralgie, zvýšená hladina kreatininu, selhání ledvin (včetně akutního selhání ledvin), proteinurie, bolest na hrudi. Méně časté: plicní embolismus. Další nežádoucí účinky - viz úplná informace o přípravku. Podmínky uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, chraňte před světlem a vlhkostí. Dostupné lékové formy/velikosti balení: 30 tablet. Poznámka: Dříve než lék předepíšete, přečtěte si pečlivě úplnou informaci o přípravku. Reg. číslo: Afinitor 5 mg EU/1/09/538/001, Afinitor 10 mg EU/1/09/538/004. Datum registrace: Datum poslední revize textu SPC: Držitel rozhodnutí o registraci: Novartis Europharm Limited, Horsham RH12 5AB, Velká Británie. Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis; indikace léčba pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní, a indikace léčba pankrea-tických neuroendokrinních tumorů jsou hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Pro indikaci léčba pokročilého HER2 negativního karcinomu prsu nebyla úhrada dosud stanovena. *Všimněte si prosím změny (změn) v informacích o léčivém přípravku. CZ /11/ Afinitor, souhrn údajů o přípravku, 10/2013

11 NÁDORY PRSU 11 AFINITOR (EVEROLIMUS) V LÉČBĚ POKROČILÉHO HR+/HER2 KARCINOMU PRSU Voženílková K. Úvod V červenci 2012 byla na základě výsledků randomizované studie fáze III (Bolero-2) schválena nová indikace přípravku Afinitor (účinná látka everolimus) v kombinaci s exemestanem v léčbě postmenopauzálních pacientek s HR+/HER2 pokročilým karcinomem prsu bez symptomatických viscerálních metastáz s recidivou nebo progresí po předchozí léčbě nesteroidními inhibitory aromatázy [1]. Afinitor je registrován již od roku 2009 v indikaci pokročilého karcinomu ledviny při selhání předchozí VEGF-cílené léčby a od roku 2011 v indikaci léčby pokročilých pankreatických neuroendokrinních nádorů [1]. Cílem tohoto sdělení je podat základní informace o mechanizmu účinku everolimu, o jeho farmakokinetických vlastnostech a možných interakcích a zejména pak o výsledcích klinických studií, které potvrdily jeho účinnost v léčbě pokročilého HR+/HER2 karcinomu prsu. Stručně též budou zmíněny nežádoucí účinky a doporučení k jejich léčbě. Mechanizmus účinku Everolimus je selektivním inhibitorem mtor (mammalian target of rapamycin). mtor je serin-threoninová kináza, která je součástí signální dráhy PI3K-AKT-mTOR. V buňkách karcinomu prsu s poziti RTKs: EFGR, HER2, IGF1-R ER CoA Src PTEN ER P inaktivace supresorových proteinů PI3K TSC1/2 AKT Ras MAPK mtor inhibitor E aktivace transkripčních faktorů S6KI ER P mtor P P proliferace přežívání invazivita P P P P ER ER P CoA CoA CoA AP-1 TFs EREs AP-1/SP-1 TFs-REs Obr. 1. Mechanizmus účinku everolimu u HR+ karcinomu prsu. genová exprese (GFs, RTKs)

12 12 NÁDORY PRSU vitou hormonálních receptorů může být tato dráha zvýšeně aktivována primárně (de novo rezistence k hormonální léčbě) nebo sekundárně při získané rezistenci na hormonální léčbu. Při dlouhodobé estrogenové deprivaci vznikající v důsledku hormonální terapie dochází mechanizmem cross-talk mezi estrogenovým receptorem a dráhou PI3K-AKT-mTOR k její zvýšené aktivaci. mtor prostřednictvím kinázy S6K1 fosforyluje aktivační doménu estrogenového receptoru nezávisle na vazbě ligandu. Zvýšená aktivace dráhy PI3K-AKT-mTOR spolu s ligand-independentní aktivací estrogenového receptoru vedou ke zvýšené proliferaci a přežívání nádorových buněk i při pokračující hormonální blokádě. Everolimus tak inhibicí dráhy mtor zabraňuje růstu nádoru v prostředí chudém na estrogen a oddaluje vznik rezistence na hormonální léčbu (obr. 1) [1,2]. Farmakokinetické vlastnosti Afinitor se užívá perorálně v dávce 10 mg jednou denně, pro případ potřeby snížení dávky je k dispozici i síla 5 mg. Maximální koncentrace (C max ) je dosaženo přibližně za 1 hod po užití. Vazba na plazmatické proteiny je zhruba 74 %. Everolimus je velkou měrou metabolizován, a to zejména cytochromovým enzymem P450 3A4 za vzniku hydroxylovaných a demetylovaných metabolitů. Průměrný eliminační poločas činí 30 hod. U pacientů se zhoršenou funkcí jater dochází v závislosti na stupni postižení ke zvýšení expozice everolimu, a u těchto pacientů se tedy doporučuje podávat nižší dávku (v rozmezí 2,5 7,5 mg denně viz oddíl Dávkování). U pacientů s poruchou funkce ledvin a u starších pacientů nebylo pozorováno významné ovlivnění farmakokinetických parametrů everolimu, a úprava dávky tedy není nutná [1]. Údaje o interakcích Vzhledem k tomu, že je everolimus substrátem CYP3A4 a PgP, může dojít k interferenci s jejich inhibitory nebo induktory. Látky, které jsou inhibitory CYP3A4 a PgP (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, nefazodon, ritonavir, indinavir), mohou zvyšovat koncentraci everolimu v krvi, naopak induktory CYP3A4 a PgP (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, třezalka tečkovaná) mohou koncentraci everolimu snižovat [1]. Klinické zkušenosti V léčbě metastatického HR+/HER2 karcinomu prsu byly provedeny dvě klinické studie studie fáze II TAMRAD a studie fáze III BOLERO-2. Studie TAMRAD V otevřené randomizované studii fáze II TAMRAD byla hodnocena účinnost everolimu (10 mg p.o.) v kombinaci s tamoxifenem (20 mg p.o.) v porovnání se samotným tamoxifenem u postmenopauzálních pacientek s HR+/HER2 pokročilým karcinomem prsu s relapsem nebo progresí na předchozí léčbě inhibitory aromatázy [3]. Do studie bylo randomizováno celkem 111 pacientek. Primárním cílem studie byl klinický benefit (clinical benefit rate CBR), definovaný jako podíl pacientek, u kterých bylo dosaženo kompletní nebo částečné odpovědi nebo stabilizace onemocnění po dobu alespoň šesti měsíců. Klinický benefit byl statisticky signifikantně vyšší u pacientek léčených kombinací tamoxifen + everolimus oproti samotnému tamoxifenu: 61 % (95% CI 47 74) vs 42 % (95% CI 29 56); p = 0,045. U pacientek s kombinovanou terapií též došlo k významnému prodloužení mediánu doby do progrese onemocnění (8,6 měsíce vs 4,5 měsíce; HR = 0,54; 95% CI 0,36 0,81; p = 0,002) a pozorováno též bylo 55% snížení rizika úmrtí ve skupině s kombinovanou léčbou (HR = 0,45; 95% CI 0,24 0,81; p = 0,007). V analýze podskupin byly zaznamenány lepší výsledky u pacientek se sekundární rezistencí (14,8 měsíce vs 5,5 měsíce; HR = 0,46; 95% CI 0,26 0,83; p = 0,0087) než u pacientek s rezistencí primární (5,4 měsíce vs 3,8 měsíce; HR = 0,70; 95% CI 0,40 1,21; p = NS) [3]. Studie BOLERO-2 Design studie V randomizované dvojitě zaslepené studii fáze III BOLERO-2 byl u postmenopauzálních pacientek s lokálně pokročilým nebo metastatickým HR+/HER2 karcinomem prsu refrakterním na předchozí léčbu nesteroidními inhibitory aromatázy hodnocen účinek everolimu (10 mg p.o.) v kombinaci s exemestanem (25 mg p.o.) v porovnání s léčbou samotným exemestanem. Do studie bylo randomizováno v poměru 2 : 1 (ve prospěch kombinované léčby) celkem 724 pacientek, u kterých došlo k relapsu nebo

13 NÁDORY PRSU 13 BOLERO-2 design studie n = 724 postmenopauzální pacientky s lokálně pokročilým nebo metastatickým ER+ HER2 BC refrakterním na letrozol nebo anastrozol everolimus 10 mg/den + exemestan 25 mg/den (n = 485) placebo + exemestan 25 mg/den (n = 239) primární cíl: PFS (lokální hodnocení) sekundární cíle: OS, ORR, CBR, QoL, bezpečnost kostní markery Stratifikace: 1. senzitivita na předchozí hormonální léčbu 2. přítomnost nebo absence viscerálních metastáz Obr. 2. Design studie BOLERO-2 porovnávající účinnost everolimu s exemestanem oproti samotnému exemestanu u postmenopauzálních HR+/HER2 pacientek s karcinomem prsu refrakterních na léčbu NSAI. progresi onemocnění na předchozí léčbě nesteroidními inhibitory aromatázy (obr. 2). Pacientky mohly být předléčeny i další hormonální léčbou a maximálně jednou linií chemoterapie. Všechny pacientky tedy byly předléčeny NSAI (letrozolem nebo anastrozolem), 47 % pacientek bylo předléčeno též tamoxifenem, 17 % fulvestrantem a 26 % chemoterapií pro pokročilý karcinom prsu. Tři čtvrtiny pacientek měly kostní metastázy a více než polovina pacientek měla viscerální metastázy. Pacientky byly stratifikovány dle přítomnosti/nepřítomnosti viscerálních metastáz a podle senzitivity na předchozí hormonální pravděpodobnost události (%) cenzurovaná období EVE 10 mg + EXE (n/n = 310/485) PBO + EXE (n/n = 200/239) 55% snížení rizika progrese HR = 0,45 (95% Cl 0,38 0,54) p < 0,0001 medián PFS (Kaplan-Meierova analýza) EVE + EXE: 7,8 měsíce PBO + EXE: 3,2 měsíce čas (týdny) počet pacientů stále v riziku EVE 10 mg + EXE PBO + EXE Obr. 3. Výsledky studie BOLERO-2 lokální hodnocení zkoušejícími statisticky významné prodloužení PFS v rameni s everolimem a exemestanem (7,8 měsíce) oproti samotnému exemestanu (3,2 měsíce).

14 14 NÁDORY PRSU léčbu (senzitivita byla definována jako relaps nejdříve po dvou letech adjuvantní léčby nebo klinická odpověď nebo stabilizace onemocnění po dobu alespoň 24 týdnů při paliativní léčbě) [2]. Primárním cílem studie bylo přežití bez progrese onemocnění (progression-free survival PFS) hodnocené zkoušejícími, sekundární cíle zahrnovaly celkové přežití (overall survival OS), míru objektivní odpovědi (objective response rate ORR), klinický prospěch (clinical benefit rate CBR), bezpečnost a kvalitu života (quality of life QoL) [2]. Výsledky studie Konečná analýza byla provedena při mediánu sledování 18 měsíců a při dosažení počtu 510 sledovaných událostí. Při lokálním hodnocení zkoušejícími byl pozorován statisticky významně delší medián doby do progrese onemocnění 7,8 měsíce pro everolimus v kombinaci s exemestanem vs 3,2 měsíce v rameni se samotným exemestanem (HR = 0,45; 95% CI 0,38 0,54; p < 0001) (obr. 3). Při centrálním radiologickém hodnocení byl zaznamenán ještě významnější rozdíl medián PFS 11 měsíců v rameni s kombinovanou léčbou vs 4,1 měsíce v rameni s exemestanem (HR = 0,38; 95% CI 0,31 0,48; p < 0,0001) (obr. 4). Léčba everolimem v kombinaci s exemestanem tedy vedla k 55% (resp. 62%) snížení rizika progrese onemocnění. Objektivní odpověď nádoru byla statisticky významně vyšší při kombinované léčbě ve srovnání s monoterapií (12,6 % vs 1,7 %; p < 0,0001) stejně tak jako míra klinického benefitu (51,3 % vs 26,4 %; p < 0,0001) [1,4]. Data celkového přežití zatím nejsou dostatečně zralá (konečná analýza bude uskutečněna při dosažení 398 událostí), nicméně již při interim analýze byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití ve skupině s everolimem + exemestanem (25,4 % úmrtí ve skupině s kombinovanou léčbou vs 32,2 % ve skupině se samotným exemestanem) [4]. Analýza podskupin Účinnost kombinace everolimus + exemestan byla prokázána u všech podskupin pacientek bez ohledu na stav předléčenosti, přítomnost či nepřítomnost viscerálních metastáz nebo senzitivitu k předchozí hormonální léčbě se snížením rizika progrese onemocnění v rozmezí %. V podsku pravděpodobnost události (%) cenzurovaná období EVE 10 mg + EXE (n/n = 188/485) PBO + EXE (n/n = 132/239) 62% snížení rizika progrese HR = 0,38 (95% Cl 0,31 0,48) p < 0,0001 medián PFS (Kaplan-Meierova analýza) EVE + EXE: 11 měsíců PBO + EXE: 4,1 měsíce počet pacientů stále v riziku EVE 10 mg + EXE PBO + EXE Obr. 4. Výsledky studie BOLERO-2 centrální radiologické hodnocení statisticky významné prodloužení PFS v rameni s everolimem a exemestanem (11 měsíců) oproti samotnému exemestanu (4,1 měsíce).

15 NÁDORY PRSU 15 pině pacientek s viscerálními metastázami (n = 406) činil medián doby do progrese 6,8 měsíce vs 2,8 měsíce (HR = 0,47; 95% CI 0,37 0,60; p < 0,05) a v podskupině pacientek s neviscerálními metastázami 9,9 měsíce vs 4,2 měsíce (HR = 0,41; 95% CI 0,31 0,55; p < 0,05). U pacientek, které měly před zahájením léčby pouze kostní metastázy, byl medián doby do progrese 12,9 měsíce vs 5,3 měsíce (HR = 0,33; 95% CI 0,21 0,53; p < 0,05) ve prospěch kombinované léčby. Kombinovaná léčba vedla u pacientek s viscerálními metastázami k prodloužení mediánu PFS bez ohledu na výkonnostní stav (Eastern Cooperative Oncology Group performance status ECOG PS). U pacientek s ECOG PS = 0 byl medián PFS 6,8 měsíce vs 2,8 měsíce (HR = 0,54; 95% CI 0,4 0,73; p < 0,05) a u pacientek s ECOG PS 1 pak 6,8 měsíce vs 1,5 měsíce (HR = 0,35; 95% CI 0,23 0,52; p < 0,05) ve prospěch ramene s everolimem [5]. Hodnocení vlivu na kostní metabolizmus a progresi onemocnění v kostech V preklinických studiích bylo prokázáno, že everolimus pomocí inhibice mtor kinázy snižuje vyzrávání osteoklastů a zvyšuje jejich apoptózu. Exploratorní analýza ze studie BOLERO-2 potvrdila osteoprotektivní účinek everolimu. Pomocí hodnocení markerů kostního metabolizmu byl prokázán pozitivní vliv everolimu na kostní metabolizmus. Pacientky léčené samotným exemestanem měly výrazně vyšší hodnoty plazmatických hladin markerů kostního metabolizmu měřené v 6. a 12. týdnu léčby oproti výchozí hladině. Naopak ve skupině pacientek léčených kombinací everolimu a exemestanu došlo k významnému snížení hodnot osteomarkerů. Rozdíl v naměřených hodnotách osteomarkerů mezi oběma rameny se pohyboval v rozmezí %. Everolimus také snižuje míru kumulativní incidence progrese ve skeletu v celé populaci pacientek (n = 744; p = 0,0363, Grayův test) i v podskupině pacientek s kostními metastázami před zahájením léčby (n = 556; p = 0,0165, Grayův test) [6]. Hodnocení kvality života Sekundárním sledovaným cílem studie bylo též hodnocení kvality života. K hodnocení kvality života byl použit standardizovaný dotazník EORTC QLQ-C30. Doba do definitivního zhoršení kvality života byla u pacientek léčených everolimem + exemestanem delší ve srovnání se skupinou léčenou samotným exemestanem (8,3 měsíce vs 5,8 měsíce při hodnocení minimálně 5% rozdílu oproti výchozím hodnotám, resp. 11,7 měsíce vs 8,4 měsíce při hodnocení minimálně 10bodového rozdílu). Ani přes častější výskyt nežádoucích účinků nedošlo tedy při kombinované léčbě ke zhoršení kvality života, což je možno vysvětlit časnější progresí onemocnění u pacientek léčených samotným exemestanem [7]. Prediktivní a prognostické faktory Prediktivní a prognostické faktory nejsou známy. Na základě exploratorní retrospektivní analýzy ze studií TAMRAD a BOLERO-2 se zdá, že specifické mutace dráhy PI3K nejsou prediktivní pro stanovení účinnosti inhibice mtor [8,9]. Bezpečnost a snášenlivost přípravku Nejčastějšími nežádoucími účinky zaznamenanými u více než 25 % pacientek ve studii BOLERO-2 v rameni s kombinovanou léčbou everolimem a exemestanem byly stomatitida, vyrážka, únava, průjem, nauzea, nechutenství, snížení tělesné hmotnosti a kašel. Toxicita stupně se vyskytovala vzácně. Jednalo se zejména o stomatitidu (8 %), únavu (5 %), dušnost (6 %), anémii (8 %), hyperglykemii (6 %) a zvýšení hodnot gama-glutamyltransferázy (7 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími ke snížení dávky byly stomatitida (23,7 %), pneumonitida (7,5 %) a trombocytopenie (5,4 %). Dva nejčastější nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby byly pneumonitida (5,6 %) a stomatitida (2,7 %) [4]. Kontraindikace Kontraindikací podávání přípravku Afinitor je přecitlivělost na everolimus, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku [1]. Doporučení u vybraných nežádoucích účinků Níže jsou uvedena doporučení pro zvládání některých vybraných nežádoucích účinků: Neinfekční pneumonitida Neinfekční pneumonitida je skupinovým nežádoucím účinkem derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Na neinfekční pneumonitidu je třeba pomýšlet při ne

16 16 NÁDORY PRSU specifických příznacích, jako jsou hypoxie, pleurální výpotek, kašel a dušnost při současném vyloučení jiných příčin. Rizikovým faktorem pro vznik intersticiální pneumonitidy může být předchozí radioterapie na oblast prsu. U asymptomatických pacientek pouze s radiologickým nálezem (G1) není obvykle nutno upravovat dávkování a není nezbytná žádná specifická léčba. Při výskytu středně závažných nežádoucích účinků je třeba zvážit přerušení léčby (G2)/léčbu přerušit (G3), dokud se příznaky neupraví, a může být též indikováno podání kortikosteroidů. Podávání přípravku Afinitor lze znovu zahájit nižší dávkou (5 mg). U pacientů se závažnými projevy (G4) je třeba ukončit léčbu a je indikováno podání kortikosteroidů [1,10]. Infekce Imunosupresivní vlastnosti everolimu mohou být predisponujícím faktorem k rozvoji infekcí (zejména oportunních) a k reaktivaci předchozích infekcí. Při podezření na infekci je třeba zahájit vhodnou antiinfekční léčbu. Při diagnóze systémového mykotického onemocnění musí být léčba trvale zastavena a je nezbytné podat vhodnou antimykotickou léčbu. Při mírných příznacích (G1) není nutná úprava dávky, při středně závažných příznacích se doporučuje zvážit přerušení léčby (G2)/ /léčbu přerušit (G3) a po dosažení úpravy příznaků pokračovat v léčbě nižší dávkou (5 mg). Při závažných příznacích (G4) se doporučuje ukončení léčby [1,10]. Stomatitida K základním preventivním opatřením patří zvýšená ústní hygiena a léčba možných infekčních ložisek. Doporučuje se lokální léčba, k výplachům by se měly užívat ústní vody bez alkoholu a peroxidu. Doporučena je důsledná léčba mykotických a herpetických infekcí. Při mírných příznacích (G1) je možno pokračovat v léčbě přípravkem Afinitor bez úpravy dávkování. Při středně těžkých příznacích (G2 a G3) se doporučuje snížení dávky na 5 mg, popř. dočasné vysazení léčby. Po vymizení příznaků je možno zahájit léčbu v dávce 5 mg [1,5]. Při závažných příznacích (G4) se doporučuje ukončení léčby [1,10]. Popis léčiva Afinitor obsahuje léčivou látku everolimus. Přípravek je dodáván ve formě tablet o síle 5 mg a 10 mg. Pomocnými látkami jsou butylhydroxytoluen, magnezium-stearát, laktóza, hypromelóza a krospovidon typ A [1]. Dávkování Doporučená dávka Afinitoru je 10 mg jednou denně, per os. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos nebo dokud se neobjeví nepřijatelné příznaky toxicity. Při závažnějších nežádoucích účincích ( G2) se doporučuje snížit dávkování nebo může být léčba dočasně přerušena (např. na jeden týden) s následným znovuzahájením dávkou 5 mg denně. U starších pacientů ( 65 let) a u pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba snižovat dávkování. U pacientů s mírným poškozením jaterních funkcí se doporučuje dávka 7,5 mg denně, se středním poškozením funkce jater 5 mg denně a u pacientů s těžkým poškozením jater nesmí být překročena dávka 2,5 mg denně [1]. Způsob podání Afinitor se užívá perorálně jedenkrát denně [1]. Závěr Základem léčby hormonálně dependentního karcinomu prsu (vyjma hrozící viscerální krize nebo rychle progredujícího onemocnění) je hormonální terapie [11]. Limitujícím faktorem je však rezistence na hormonoterapii, ať už primární, nebo získaná, k jejímuž rozvoji vždy po nějaké době podávání hormonální léčby nevyhnutelně dochází. Jednou z možných cest vedoucích k překonání rezistence u HR+/HER2 pokročilého karcinomu prsu je kombinace hormonální terapie a blokády aberantně aktivované signální dráhy. BOLERO-2 je první randomizovanou studií fáze III, která prokázala přínos takovéto kombinace. Podání mtor inhibitoru everolimu v kombinaci s exemestanem vedlo u postmenopauzálních HR+/HER2 pacientek refrakterních na předchozí léčbu nesteroidními inhibitory aromatázy k více než 2násobnému prodloužení doby do progrese onemocnění při zachování kvality života srovnatelné se samotnou hormonální terapií. Na základě výsledků studie BOLERO-2 byl everolimus v kombinaci s exemestanem schválen k léčbě postmenopauzálních pacientek s HR+/HER2 metastatickým karcinomem prsu (bez symptoma

17 NÁDORY PRSU 17 tických viscerálních metastáz), u kterých došlo k relapsu nebo progresi onemocnění po předchozí léčbě NSAI. Everolimus v kombinaci s exemestanem se tak nově stává významnou součástí algoritmu léčby HR+/HER2 pokročilého karcinomu prsu. Kontakt na držitele rozhodnutí o registraci Novartis s. r. o. Na Pankráci 1724/129, Praha 4 Tel.: Literatura 1. Souhrn údajů o přípravku Afinitor 5 mg a 10 mg, tablety. 2. Baselga J, Campone M, Piccart M et al. Everolimus for postmenopausal hormone receptor positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2012; 366(6): Bachelot T, Bourgier C, Cropet C et al. Randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone in patients with hormone receptor-positive HER-2 negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors: a GINECO study. J Clin Oncol 2012; 30(22): Yardley DA, Noguchi S, Pritchard KI et al. Everolimus plus exemes tane in postmenopausal patents with HR+ breast cancer. BOLERO-2 final progression-free survival analysis. Adv Ther. In press Campone M, Bachelot T, Gnant M et al. Effect of visceral metastases on the efficacy and safety of everolimus in postmenopausal women with advanced breast cancer: subgroup analysis from the BOLERO-2 study. Eur J Cancer 2013; 49(12): Gnant M, Baselga J, Rugo SH et al. Effect of everolimus on bone marker levels and progressive disease in bone in BOLERO-2. J Natl Cancer Inst 2013; 105(9): Burris HA 3rd, Lebrun F, Rugo HS et al. Health-related quality of life of patients with advanced breast cancer treated with everolimus plus exemestane versus placebo plus exemestane in the phase 3, randomized, controlled BOLERO-2 trial. Cancer 2013; 119(10): Hortobagyi GN, Piccart M, Rugo HS et al. Correlation of molecular alterations with efficacy of everolimus in HR+/HER2 : preliminary results from BOLERO-2. ASCO Annual Meeting 2013: abstr. LBA Baselga J, Piccart M, Gnant M et al. Minimal molecular alteration in PI3KCA, FGFR1 and CCND1 is associated with increased benefit from everolimus in HR+, HER2 advanced breast cancer: Insight from the BOLERO-2 trial. 38th ESMO congress: poster # Porta C, Osanto S, Ravaud A et al. Management of adverse events associated with the use of everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma. Eur J Cancer 2011; 47(9): Cardoso F, Harbeck N, Fallowfield L et al. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012; 23 (Suppl 7): vii11 vii19. MUDr. Kateřina Voženílková Medicínské oddělení společnosti Novartis s. r. o. Praha

18

19 NÁDORY BRONCHU, PLÍCE A PLEURY 19 ALIMTA (PEMETREXED) V LÉČBĚ POKROČILÉHO/ METASTAZUJÍCÍHO NEMALOBUNĚČNÉHO KARCINOMU PLIC JINÉ NEŽ PŘEVÁŽNĚ DLAŽDICOBUNĚČNÉ HISTOLOGIE Kolektiv autorů Léčivý přípravek Alimta je v kombinaci s cisplatinou schválen v členských zemích EU kromě 1. linie léčby pacientů s neresekovatelným maligním mezoteliomem pleury především do 1. linie léčby pokročilého/ metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic (non small cell lung cancer NSCLC) jiné než převážně skvamocelulární histologie a v monoterapii pak též k tzv. udržovací léčbě po úspěšném absolvování 1. linie léčby a do 2. linie léčby tohoto onemocnění. Ve všech výše zmíněných indikacích je přípravek Alimta v současné době v České republice hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění, u NSCLC je úhrada v registrovaných indikacích omezena na pacienty s nádory histologického typu adenokarcinomu nebo velkobuněčného karcinomu. V praxi je přípravek Alimta podáván téměř výhradně v pneumoonkologických centrech. Cílem sdělení je poskytnout základní informace především o použití přípravku Alimta v 1. linii léčby, v udržovací léčbě a ve 2. linii léčby výše zmíněných forem NSCLC s důrazem na výsledky registračních klinických studií, personalizaci léčby dle histologického typu nádoru a praktické záležitosti týkající se omezení toxicity léčby prostřednictvím doporučené premedikace a následné suplementace vitaminem B 12 a kyselinou listovou. Účinnou látkou přípravku Alimta je pemetrexed moderní, tzv. multitargeted antifolikum, protinádorová látka působící současnou inhibici funkce několika klíčových enzymů metabolizmu kyseliny listové (zejména thymidylátsyntetázy TS, dihydrofolátreduktázy DHFR a glycinamid ribonukleotid formyltransferázy GARFT). Narušení metabolizmu kyseliny listové způsobuje poruchu bio syntézy thymidinu a purinových nukleotidů, nezbytných pro replikaci nukleových kyselin. Po transportu do buněk je pemetrexed rychle přeměňován na polyglutamátové formy. Polyglutamace probíhá ve větší míře v nádorových buňkách než ve zdravé tkáni. Polyglutamátové formy pemetrexedu mají delší intracelulární poločas a vyšší aktivitu v inhibici TS a GARFT. Přípravek Alimta tedy působí v buňkách nádorové tkáně ve srovnání s normálními tkáněmi protrahovaněji a intenzivněji [1]. Po intravenózním podání se pemetrexed přibližně z 81 % váže na plazmatické proteiny. Pouze v omezené míře je metabolizován v játrech (nejsou k dispozici data o případné interakci s léky metabolizovanými systémem CYP450) a je primárně vylučován ledvinami (převážně tubulární sekrecí), v % v nezměněné formě během 24 hod po podání. Celková systémová expozice pemetrexedu a maximální plazmatická koncentrace rostou proporcionálně s dávkou, farmakokinetika se nemění ani při více léčebných cyklech a není ovlivněna souběžně podávanou suplementační léčbou vitaminem B 12 a kyselinou listovou [1]. V současnosti registrované a u nás v praxi dostupné (hrazené) použití přípravku Alimta v 1. a 2. linii léčby a v pokračovací udržovací léčbě pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic histologických forem adenokarcinomu nebo velkobuněčného karcinomu se opírá o výsledky velkých registračních studií fáze III a jejich podskupinových analýz, ať již předem plánovaných jako součást protokolu, nebo provedených retrospektivně. Pemetrexed byl hodnocen ve 2. linii léčby v rámci multicentrické, randomizované, otevřené studie testující noninefrioritu podávání monoterapie pemetrexedem (500 mg/ m 2 i.v. v 1. den 21denního cyklu s premedikací dexametazonem a suplementací kyselinou listovou a vitaminem B 12 ) vs docetaxelem (75 mg/ m 2 i.v. v 1. den 21denního cyklu s premedikací dexametazonem) na souboru 571 pacientů v relativně dobrém stavu (ECOG performance status 0 2), s progredujícím lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC po jedné předchozí chemoterapii. Primárním sledovaným parametrem bylo celkové přežití (overall survival OS). Léčba pemetrexedem prokázala v ITT (intention to treat) populaci pacientů bez

20 20 NÁDORY BRONCHU, PLÍCE A PLEURY rozlišení histologického typu nádoru srovnatelnou účinnost s léčbou docetaxelem. Byl dosažen medián OS 8,3 měsíce na léčbě pemetrexedem vs 7,9 měsíce na léčbě docetaxelem, celková odpověď na léčbu 9,1 % vs 8,8 %; medián přežití bez progrese (progression free survival PFS) byl 2,9 měsíce v obou ramenech studie a stejný byl u obou typů léčby i podíl pacientů přežívajících jeden rok 29,7 %. Obě léčby se však významně lišily v toxicitě a snášenlivosti léčby. Při podávání pemetrexedu byl ve srovnání s docetaxelem pozorován především statisticky významně nižší výskyt závažných hematologických toxicit a z toho vyplývajících komplikací (např. neutropenie stupně 3 a 4 dle CTC u 5,3 % pacientů na pemetrexedu vs 40,2 % pacientů na docetaxelu, p < 0,01; febrilní neutropenie u 1,9 % vs 12,7 %, p < 0,01; použití růstových faktorů bílé řady u 2,6 % vs 19,2 %, p < 0,01) [2]. Výsledky retrospektivně provedené analýzy účinnosti léčby (OS) dle histologického typu nádoru v této studii pak naznačily dalšími analýzami následně potvrzenou a v rámci současných indikací plně reflektovanou vyšší účinnost pemetrexedu u pacientů s neskvamózními histologickými typy NSCLC. U pacientů s neskvamózním NSCLC byl medián OS na léčbě pemetrexedem 9,3 měsíce vs 8,0 měsíců na léčbě docetaxelem (HR = 0,78; p = 0,047). Naopak docetaxel jevil vyšší účinnost ve srovnání s pemetrexedem při léčbě pacientů s dlaždicobuněčným NSCLC (medián OS 6,2 měsíce na léčbě pemetrexedem vs 7,4 měsíce na léčbě docetaxelem HR = 1,56; p = 0,018) [3]. Použití pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou v 1. linii léčby pokročilého nebo metastazujícího NSCLC predominantně neskvamózních histologických forem bylo registrováno na základě výsledků nejrozsáhlejší dosud provedené registrační studie testující léčbu 1. linie u NSCLC (1 725 pacientů) a výsledků její předem plánované subanalýzy zaměřené na hodnocení účinku léčby vzhledem k histologickému typu nádoru. Do této studie, koncipované opět jako testování non inferiority, byli zařazeni pacienti ve výkonnostním stavu stupně 0 1 dle EGOC, s pokročilým nebo metastazujícím NSCLC, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání pemetrexedu (500 mg/ m 2 i.v. v 1. den 21denního cyklu) a cisplatiny (75 mg/ m 2 i.v. v 1. den 21denního cyklu) nebo k podávání gemcitabinu (1 250 mg/ m 2 i.v. 1. a 8. den 21denního cyklu) v obou případech do dávky maximálně šest cyklů. V obou studijních ramenech byla podávána identická premedikace kortikoidy, kyselinou listovou a vitaminem B 12, která již byla popsána výše u podávání pemetrexedu ve studii s 2. linií léčby NSCLC. Primárním sledovaným parametrem bylo celkové přežití [4]. V populaci bez rozlišení histologického typu nádoru bylo dosaženo srovnatelné střední doby celkového přežití na kombinaci pemetrexed/ cisplatina ve srovnání s kombinací gemcitabin/ cisplatina (10,3 měsíce v obou ramenech léčby, HR = 0,94; p < 0,001 pro test noninferiority), avšak při významně nižší hematologické toxicitě kombinace pemetrexed/ cisplatina vs gemcitabin/ cisplatina a z toho vyplývající významně nižší frekvenci výskytu febrilní neutropenie a případů nutnosti podání krevních derivátů a růstových faktorů. Pacientům v rameni s pemetrexedem/ cisplatinou byly ve srovnání s pacienty na léčbě gemcitabinem/ cisplatinou významně méně často podávány krevní transfuze (16,4 % vs 28,9 %; p = 0,001) a růstové faktory pro erytropoézu (10,4 % vs 18,1 %; p = 0,001) a pro podporu tvorby bílých krvinek (3,1 % vs 6,1 %; p = 0,004). Jediným nežádoucím účinkem s vyšším výskytem na kombinaci pemetrexed/ cisplatina vs gemcitabin/ cisplatina byla nauzea (7,2 % vs 3,9 %; p = 0,004). Výskyt nejčastějších nežádoucích účinků ve studii je souhrnně uveden v tab. 1. V prespecifikované subanalýze vlivu histologické formy nádoru na výsledky léčby pemetrexedem pak byla potvrzena předpokládaná vyšší účinnost léčby pemetrexedem u pacientů s predominantně neskvamocelulárním histologickým typem nádoru ve srovnání s dlaždicobuněčným histologickým typem NSCLC. Zřetelný a statisticky významný příznivý rozdíl v efektu léčby pemetrexedem vs gemcitabinem (v obou případech v kombinaci s cisplatinou) byl pozorován zvláště ve skupině pacientů s velkobuněčným karcinomem (prodloužení střední doby přežití o 3,7 měsíce; HR = 0,67) a u pacientů s adenokarcinomem (prodloužení střední doby přežití o 1,7 měsíce; HR = 0,84). Naopak u pacientů s převážně dlaždicobuněčným histologickým typem nádoru se prokázala jako hraničně významně účinnější léčba kombinací gemcitabin + cisplatina (rozdíl ve střední délce přežití 1,4 měsíce; HR = 1,23). Výsledky střední doby celkového přežití v celé ITT populaci a v jednotlivých

21 NÁDORY BRONCHU, PLÍCE A PLEURY 21 Tab. 1. Četnost výskytu (% pacientů) nejčastějších nežádoucích účinků léčby v 1. linii léčby NSCLC. Toxicita stupně 3/4 a Pemetrexed + cisplatina (n = 839) Gemcitabin + cisplatina (n = 830) p-hodnota neutropenie 15,1 % 26,7 % < 0,001 anémie 5,6 % 9,9 % 0,001 trombocytopenie 4,1 % 12,7 % < 0,001 leukopenie 4,8 % 7,6 % 0,019 febrilní neutropenie 1,3 % 3,7 % 0,002 únava 6,7 % 4,9 % 0,143 nauzea 7,2 % 3,9 % 0,004 zvracení 6,1 % 6,1 % 1,000 dehydratace (jakýkoliv stupeň) 3,6 % 2,0 % 0,075 alopecie (jakýkoliv stupeň) 11,9 % 21,4 % < 0,001 a uvedeny pouze toxicity hlášené alespoň u 3 % pacientů, alespoň v jednom ramenu studie podskupinách dle histologie (adenokarcinom, velkobuněčný karcinom, dlaždicobuněčný karcinom, nespecifikovaný histologický typ) léčených v této studii jsou souhrnně uvedeny v tab. 2. Výsledky této prespecifikované subanalýzy vedly spolu s poznatky získanými z výše zmiňované retrospektivní subanalýzy studie s léčbou v 2. linii k etablování histologického typu nádoru jako uznávaného prediktivního faktoru pro účinnost léčby přípravkem Alimta a k následné úpravě znění indikací v SPC přípravku, definující pacienty vhodné pro léčbu tímto přípravkem na základě histologického typu nádoru. Poslední dosud registrovanou indikací přípravku Alimta je použití pemetrexedu v tzv. udržovací léčbě u pokročilého/ metastazujícího NSCLC jiné než dlaždicobuněčné histologie. V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III s léčbou pemetrexedem v režimu tzv. switch maintenance (udržovací léčba se změnou terapie) bylo podávání monoterapie pemetrexedem do progrese hodnoceno vůči placebu při poskytování nejlepší podpůrné péče (best supportive care BSC) u pacientů s NSCLC stadia IIIB/ IV, kteří dosáhli kontroly onemocnění (objektivní odpovědi či stabilizace onemocnění) po čtyřech cyklech platinového dubletu (cisplatina nebo carboplatina v kombinaci s gemcitabinem, docetaxelem nebo paklitaxelem) [5]. V této studii bylo dosaženo primárního cíle, tj. průkazu prodloužení PFS na udržovací léčbě pemetrexedem vs ponechání na BSC s podáváním placeba v populaci bez rozlišení dle histologického typu nádoru (4,6 měsíce vs 2,6 měsíce; HR = 0,5; p < 0,0001), zároveň byl prokázán z hlediska pacientů i plátců velmi důležitý benefit v podobě prodloužení celkového přežití (13,4 měsíce vs 10,6 měsíce; HR = 0,79; p = 0,012). V souladu s již dříve zjištěnou skutečností, že neskvamózní histologie je pozitivním prediktorem účinnosti pemetrexedu, byl benefit jak v parametru PFS, tak v OS výraznější pro pacienty z reálně indikované populace, tedy pro pacienty s neskvamózní histologií nádoru (PFS 4,4 vs 1,8 měsíce; HR = 0,47; p < 0,0001 a OS 15,5 vs 10,3 měsíce; HR = 0,7; p = 0,02). Podávání pemetrexedu v monoterapii bezprostředně po ukončení 1. linie léčby bylo pacienty dobře tolerováno a profil nežádoucích účinků se nelišil od zjištění jiných studií s pemetrexedem. Posledními publikovanými daty ze studií fáze III jsou výsledky hodnocení primárního sledovaného parametru (PFS) a finálních dat celkového přežití (OS) při použití pemetrexedu v režimu tzv. continuation maintenance (pokračující udržovací léčby) ve studii PARAMOUNT [6,7]. V této dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii byl pemetrexed podávaný v monoterapii do progrese hod