Roztroušená skleróza. Epidemiologie Genetika Environmentální faktory Etiopatogeneze. Yvonne Benešová. Neurologická klinika LFMU a FN Brno

Transkript

1 Roztroušená skleróza Epidemiologie Genetika Environmentální faktory Etiopatogeneze Yvonne Benešová Neurologická klinika LFMU a FN Brno

2 Roztroušená skleróza Chronické, zánětlivé, autoimunitní demyelinizační onemocnění CNS Mladí lidé let zřídka děti, po 60. roce Převážně ženy - 2:1 Rasový faktor prevalence RS se liší u jednotlivých etnik největší vnímavost bílé rasa - 1 černa rasa poloviční orientální rasa nejnižší 0.1

3 Roztroušená skleróza Multifaktoriální onemocnění Podíl genetických - 80 malých genů a zevních faktorů Teorie genetického nastavení organismu Onemocnění je spuštěno vlivem určitých zevních faktorů infekce, stres, vitamin D, geografický gradient, rasa, hormonální vlivy

4 Geografická distribuce RS Výskyt onemocnění se zvyšuje se vzdáleností od rovníku-geografický gradient Prevalence v ČR činí / obyvatel Sever USA, Kanada a severní Evropa / obyvatel Jih USA, jih Evropy, Austrálie 5-29/ obyvatel

5 Geografická distribuce RS Nejnižšího riziko prevalence 5/ obyvatel Asie, Afrika, Latinská Amerika oblast Středního Východu Pravidlo o stoupající prevalenci se zvyšující se zeměpisnou šířkou neplatí absolutně Prevalence na Sicilii činí 53/ obyvatel

6 Geografická distribuce RS Geografická distribuce RS This article was published in McAlpine s Multiple Sclerosis 4 th edition. Compston A. ed. London Churchill Livingstone Elsevier 2006;55 Fig 1.33 Copyright Elsevier (2007) První studie geografické distribuce prevalence RS v USA Davenport, 1921 Davenport CB. In: Association for Research in Nervous and Medical Conditions (ARNMD), vol 2. New York: Hoeber, 1921;pp8 19.

7 Geografická distribuce RS Francouzská studie potvrzuje, že prevalence RS stoupá se vzdáleností od rovníku u homogenní populace Vukusic, J Neurol Neurosurg Psychiat 2007;78: Reproduced/amended with permission from the BMJ Publishing Groups Vukusic S et al. J Neurol Neurosurg Psychiat 2007;78:

8 Migrační studie: Vliv migrace na prevalenci RS Migrační studie se zabývají rizikem rozvoje RS u přistěhovalců Důležitou roli hraje věk Pokud se člověk vystěhuje po 15 roce věku, přináší si s sebou riziko země, kde vyrostl

9 Migrační studie: Vliv migrace na prevalenci RS Věk přestěhování ze země s vysokým rizikem do země s nízkým rizikem Imigrační studie: Přistěhovalci (West Indians), z Francie do French West Indies prevalence (~20/ ) Přistěhovalci: zvýšení prevalence (~40/ ) Přistěhovalci po 15 letech: nejvyšší prevalence (~140/ ) Prevalence na 100,000 Cabre P et al. Brain 2005;128: French West Indies RS prevalence (31/12/1999) Přistěhovalci do oblasti nízkého výskytu po 15 roce věku Přistěhovalci do oblasti nízkého výskytu Přistěhovalci do oblasti nízkého výskytu do 15-ti let věku Non-Migrants Věk Cabre P, Prevalence of MS in the French West Indies in the West Indian population aged from 15 to 64 years on 12/31/1999 according to migration to temperate region, Brain, 2005, 128, , by permission of Oxford University Press

10 Epidemický výskyt RS Faroe Islands do II. světové války 55 případů od roku 1940 Předpokládá se, že příčinou onemocnění je infekční agens přenesené vojáky Důkaz o epidemickém výskytu však nebyl potvrzen Kurtzke JF et al. Acta Neurol Scand 1993;88: Roční incidence RS (na obyvatel) na Faroe Islands od roku Kurtske JF, Multiple sclerosis in the Faroe Islands. 5, Acta Neurol Scand 1993;88:161 73, Blackwell Publishing Ltd

11 Roztroušená skleróza: Genetické faktory Nejedná se o dědičnost klasického Mendelovského typu Na spuštění autoimunitního procesu se pravděpodobně podílí velké množství tzv. malých genů a jejich kombinace které podmiňují vysokou interindividuální variabilitu choroby 1 První genetické výzkumy vycházely z epidemiologických poznatků o familiárním výskytu RS Ebers, G., Genetic factors in multiple sclerosis. MS Forum, Modern Management Workshop, Boston.

12 Genetika RS: Studie dvojčat Nejčastěji jsou postiženi sourozenci nemocných. Pravděpodobnost onemocnění Jednovaječná dvojčata až 30% Dvouvaječná 5% Kanada, Dánsko Finsko, VB, USA 1 MZ = 25 30% DZ = 3 5% Francie 1 Itálie 1 MZ = 5.9% DZ = 3% MZ = 14.5% DZ = 4% 1 Willer CJ et al. PNAS 2003;100: ; 2 Ristori G et al. Ann Neurol 2006;59:27 34.

13 Genetika RS: Kumulativní efekt společných genů Výchozí pravděpodobnost výskytu v populaci 1/1000 Zvýšení rizika u příbuzných-sdílení společných genů - Bratranec s RS 7/1000 Vlastní sourozenec 35/1000 HLA-identický sourozenec 80/1000 MZ dvojčata (všechny geny společné) 270/1000 Identická dvojčata mají nejvyšší riziko Dvouvaječná dvojčata mají vyšší riziko než sourozenci, společné gestační a zevní vlivy Zevní faktory zvyšují riziko rozvoje RS na každé úrovni Ebers GC. Unpublished data.

14 Genetika RS: Které geny hrají důležitou roli? Primární roli v patogeneze RS hraje pravděpodobně geneticky determinovaná imunitní odpověď Nejvíce studií se zaměřilo na asociaci s geny pro lidské leukocytární antigeny Geny HLA I. a II. třídy krátké raménko 6. chromosomu Kódují buněčné povrchové proteiny zásadní role v iniciaci imunitní odpovědi prezentaci antigenů pro CD4+ a CD8+ T-lymfocyty

15 Genetika RS: Které geny hrají důležitou roli? Geny I třídy-(hla-a, HLA-B, HLA-C) kódují antigeny, které jsou integrální součástí plasmatické membrány jaderných buněk prezentují peptidové antigeny cytotoxickým CD8+ buňkám Geny II třídy (HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR) jsou primárně exprimovány zejména na B-lymfocytech, makrofázích a T-lymfocytech

16 Genetika RS: Které geny hrají důležitou roli? Byla prokázána zvýšená asociace RS HLA DRB1 1501, DRB HLA DQA1 0102, DQB linkage disequilibriumkterý gen je nejvýznamnější? Asociace sporadické a familiární RS s alelou HLA-DR2 Studie The MS Genetics Group asociace s alelou HLA-DR2

17 Genetika RS: Které geny hrají důležitou roli? Bylo též zjištěno, že nosiči genu HLA A 02 a DRB1 15 mají až 23x vyšší pravděpodobnost rozvoje RS Mutace genů exprimujících zánětlivé proteiny může mít za následek odlišnou míru jejich exprese, ovlivnění jejich vlastností, stability mrna a tím i vlastního etiopatogenetického procesu

18 Roztroušená skleróza: Environmentální faktory Virové infekce Sluneční záření a vitamin D3 Stres Sociální a kulturní faktory

19 Roztroušená skleróza: Infekce Za nejdůležitější jsou považovány virové infekce často předchází rozvoji nebo atace nemoci Infekce virem spalniček nebo Epstein-Barre může vyvolat akutní disseminující encephalomyelitis, způsobit demyelinizaci a poškození nervů Tato teorie je podporována pozitivitou tzv. MRZ reakce v nálezech mozkomíšního moku Jedná se o syntézu specifických antivirových protilátek proti neurotropním virům spalniček (M), zarděnek (R) a neštovic (Z)

20 Infekční etiologie RS: Možné kandidátní mikroorganismy Chlamydia Herpesviry HHV-6 HSV CMV EBV; HHV-4 VZV Canine distemper virus Spalničkový virus Zarděnky HTLV-1 HERV Corona virus Bordetella pertussis Virus příušnic Soldan SS et al. Nat Med 1997;3:

21 Roztroušená skleróza: Infekce Tyto viry se však v populaci vyskytují běžně, jejich přímý vztah k RS je zpochybňován V aktivaci choroby se pravděpodobně uplatňují tyto mechanismy 1- Aktivace superantigenu 2- Molekulární mimikry zkřížená reaktivita mezi infekčním antigenem a vlastní tkání - MBP

22 Roztroušená skleróza: Infekce 3- Bystander aktivace aktivace T-lymfocytů vlastními antigeny vniklých zánětlivým procesem nebo štěpením které nejsou za normálních okolností vystaveny imunitnímu systému alfab-crystalin

23 Infekční etiologie RS: Kandidátní viry EBV a riziko rozvoje RS Neurotropní virus, reaktivuje se stresem Vysoká prevalence EBV v populaci Riziko rozvoje RS je velmi nízké u lidí, kteří nikdy neprodělali infekci EBV 2 EBV infekce je přítomna u>99% RS pacientů >99% RS pacientů je EBV seropozitivních (~90% kontrol ) 3 Zvýšené riziko rozvoje RS po infekci mononukleózou (symptomatickou infekci EBV) přetrvává až 3 desetiletí 1 1 Nielsen TR et al. Arch Neurol 2007;64:72 75; 2 Thacker EL et al. Ann Neurol 2006;59: ; 3 Ascherio A et al. Epidemiol 2000;11:

24 Infekční etiologie RS: EBV a riziko RS u dětí RS studie v pediatrii: EBV-serolopozitivita je zvýšena u nemocných s RS Stát Kanada 1 Mnohonárodnostní studie 2 Německo 3 RS pacienti 83% (n=30) ~80% (n=72) 98.6% (n=147) Non-RS 42% (n=143) P< % (n=69) P< % (n=147) P= Alotaibi S et al. JAMA 2004;291: ; 2 Banwell B et al. ECTRIMS 2004, Vienna, P280; 3 Pohl D et al. Neurology 2006;67:

25 Infekční etiologie RS: EBV a riziko RS Byla provedena řada studií prokazující možný vliv EBV v etiologii RS 4 7 Prokázány protilátky proti antigenu EBV v mozkomíšním moku nemocných s RS 1,2 Autoimunitní T-buňky u RS pacientů rozpoznají také EBV 3 RS nemocní mají vyšší počet CD8+ T-buněk schopných rozpoznat EBV než kontrolní jedinci 4 4Ascherio A et al. JAMA 2001;286: ; 5Levin LI et al. JAMA 2003;289: ; 6Levin LI et al. JAMA 2005;293: ; 7Sundstrom P et al. Neurology 2004;62: ; 1 Bray PF et al. Neurology 1992;42: ; 2 Cepok S et al. J Clin Invest 2005;115: ; 3 Lang HLE et al. Nat Immunol 2002;3: ; 4 Höllsberg P et al. Clin Exp Immunol 2003;132: ; 5 Buljevac D et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:

26 Možný mechanismus účinku EBV u RS Autoimunitní Molekulární mimikry- zkřížená reaktivita mezi antigeny EBV a PLP 1,2 Bystander aktivací- B-lymfocyty infikované EBV exprimují alfa B crysatllin, což následně vede k aktivaci T-lymfocytů Mechanismus není dosud objasněn 1 Lang HLE et al. Nat Immunol 2002;3: ; 2 van Sechel AC et al. J Immunol 1999;162: ; 3 Pender MP. Trends Immunol 2003;24: ; 4 Barnett MH, Prineas JW. Ann Neurol 2004;55: ; 5 Christensen T. Rev Med Virol 2005;15:

27 Infekční etiologie RS: Závěry EBV infekce je přítomna u>99% RS pacientů (~90% u kontrol) 1 RS se vyskytuje zřídka u lidí, kteří EBV infekci neprodělali Vyšší riziko rozvoje RS následuje symptomatickou EBV infekci Lidé s vyšším titrem hladin EBV-protilátek mají vyšší riziko rozvoje RS ve srovnání s těmi, kteří mají hladinu nízkou 2,3 1 Ascherio A et al. Epidemiol 2000;11: ; 2 Banwell B et al. ECTRIMS 2004, Vienna, P280; 3 Pohl D et al. Neurology 2006;67:

28 Infekční etiologie RS: HHV-6 HHV-6- ubikvitární virus-90% populace Neurotropní-encefalitis, myelopatie, demyelinizace Integruje se do hostitelského genomu a reaktivuje se za určitých okolností např. stresem Byl prokázán v oligodendrocytech v plakách RS ale též v CNS lézích jiné etiologie 1 Sanders VJ et al. J Neurvirol 1996;2: ; 2 Soldan SS et al. Nat Med 1997;3: ; 3 Ablashi DV et al. Mult Scler 1998;4: ; 4 Ablashi DV et al. J Clin Virol 2000;16: ; 5 Ablashi DV. 6 HHV Foundation. 6foundation.org

29 Infekční etiologie RS: HHV-6 Jeho úloha v etiopatogeneze RS není dosud objasněna Zvýšené titry HHV-6 protilátek u RS výsledky asociačních studií jsou kontroverzní 1 4 (pozitivní asociace u 29/37 MS studií 5 Pozitivní asociace u 78% studií (n=38) pokud byl testován zvlášť aktivní a latentní virus 6 u 55% (n=20) pokud byl testován bez rozdělení 6 1 Sanders VJ et al. J Neurvirol 1996;2: ; 2 Soldan SS et al. Nat Med 1997;3: ; 3 Ablashi DV et al. Mult Scler 1998;4: ; 4 Ablashi DV et al. J Clin Virol 2000;16: ; 5 Ablashi DV. 6 HHV Foundation. 6foundation.org

30 Roztroušená skleróza: Sluneční záření a vitamín D3 Vitamín D3 důležitý zevní rizikový faktor spolupdílí se v imunitních regulacích Hypotéza o souvislosti nedostatku vitamínu D3 a riziku rozvoje RS v určité geografické distribuci souvisí s prevalencí výskytu tohoto onemocnění ve středním mírném pásmu

31 Roztroušená skleróza: Sluneční záření a vitamín D3 Nedostatečná produkce vitaminu D3 nízká intenzita slunečního záření Rozdíly v prevalenci výskytu přímořské oblasti vyšší příjem vitaminu D3 potravou Kalcitrol - aktivní metabolit vitaminu D3 silný inhibitor EAE podání u těžce postižených myší vedlo ke zlepšení disability

32 Vliv ultrafialového záření na produkci vitamínu D 3 Vitamin D 3 7-dehydrocholesterol HO In skin Prekursor (7-dehydrocholesterol) vlivem slunečního záření je aktivován na cholekalciferol Ovlivnění imunitního systému: Receptory pro 1,25(OH) 2 vitaminu D 3 byly nalezeny v imunitních buňkách Inhibuje produkci interleukinu-2 Redukuje rozvoj a průběh EAE u myší HO HO cholecalciferol (vitamin D 3 ) 25-hydroxycholecalciferol (25-hydroxy vitamin D 3 ) OH 1,25-dihydroxycholecalciferol (1,25-dihydroxy vitamin D 3 ) OH In liver In kidney HO OH ACTIVE FORM

33 Hlaví biologické účinky vitaminu D 3 Homeostáza kalcia Regulace hladiny kalcia a fosforu absorpce z potravy reabsorpce kalcia v ledvinách podporuje mineralizaci kostí Regulace imunitního systému Podporuje immunosupresi, fagocytózu makrofágů, anti-tumorozní aktivitu Prevence karcinomu Suplementace vitaminem D 3 koreluje se sníženým rizikem některých typů rakoviny

34 Hlaví biologické účinky vitaminu D 3 : Souhrn Neuroprotekce Chrání proti oxidačním radikálům Příjem 200 IU/d vitaminu D 3 je pravděpodobně velmi nízký pro dospělé Nejnižší hladina, u které byly pozorovány nežádoucí účinky u dospělých (2000 IU/day) by měla být revidována

35 Vitamin D 3 : příjem potravou Chronický nedostatek vitaminu D3 v potravě může zvýšit riziko rozvoje chronických onemocnění, například rakoviny, autoimunitních onemocnění Vysoké hladiny vitaminu D 3 mohou snížit riziko rozvoje RS

36 Roztroušená skleróza: Stres Stres, zejména chronický je důležitým rizikovým faktorem rozvoje a progrese RS Hraje významnou roli v aktivaci imunitního systému Je prokázáno, že nervový, imunitní a endokrinní systém se navzájem ovlivňují.

37 Roztroušená skleróza: Sociální a kulturní faktory Potrava- změna skladby potravy omega-3, omega-6 nenasycené mastné kyseliny Chemikálie Hygienické podmínky a urbanizace Řada teorií- nebylo potvrzeno

38 Roztroušená skleróza: etiopatogeneze Chronické zánětlivé onemocnění CNS demyelinizace plaky v bílé hmotě mozku periventrikulárně, mozkový kmen krční mícha, optický nerv axonální postižení mozková a míšní atrofie reverzibilní x ireverzibilní neurologický deficit

39 Imunitní systém Imunitní systém Chrání proti cizím vlivům, většinou ze zevního prostředí Rozpozná vlastní a cizí antigeny Většinou toleruje vlastní antigeny Rozpoznání cizího antigenu obecně vede k imunitní odpovědi Prezentace antigenu T buňkám: Antigen-presentující buňky (APCs) monocyto-makrofágové řady T-buňky exprimují T-cell receptory (TCRs)

40 Roztroušená skleróza: etiopatogeneze Autoimunitní odpověď přímo proti CNS antigenům (MBG, MAP, MOG) a sekundárním autoantigenům podobná sekvence aminokyselin MBP jako u některých virů-herpetických

41 Roztroušená skleróza: etiopatogeneze Aktivace a klonální proliferace CD-4+ T-lymfocytů CD-8+ cytotoxických T-lymfocytů Produkce zánětlivých mediátorů-cytokinů interferony, interleukiny, tumor nekrotizující faktory Aktivace B-lymfocytů, syntéza protilátek Aktivované T, B-lymfocty migrují přes HEB

42 Roztroušená skleróza: etiopatogeneze Migrace autoagresivních zánětlivých buněk přes HEB do CNS má zásadní význam pro formování zánětlivých RS lézí Důležitou roli v tomto procesu mají adhezivní molekuly, chemokiny matrix metalloproteinázy

43 Roztroušená skleróza: etiopatogeneze Zánět je hlavní komponentou pro formaci akutní léze destrukce myelinových pochev axonální degenerace poškození oligodendrocytů Histopatologicky Čtyři vzorce aktivních RS lézí u jednotlivých pacientů

44 Heterogenita RS lézí I T- buňky navozená EM II T- buňky a protilátky III metabolické postižení oligodendrocytů IV primární poškození oligodendrocytů

45 Roztroušená skleróza: etiopatogeneze Stupeň zánětlivého postižení je v korelaci s rozsahem axonální ztráty Dva děje- zánět, degenerace nervových vláken Primární neurodegenerace Při vyčerpání axonálních rezerv CNS (30-40%) dochází k nevratnému postižení a invaliditě

46 Děkuji za pozornost