Příloha č. 3 ke sdělení sp.zn.sukls135956/2011, sukls135962/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 3 ke sdělení sp.zn.sukls135956/2011, sukls135962/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU MIDAZOLAM TORREX 1 mg/ml MIDAZOLAM TORREX 5 mg/ml Injekční roztok 2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Midazolam Torrex 1 mg/ml: Jeden ml injekčního roztoku obsahuje midazolami hydrochloridum 1,11 mg, což odpovídá midazolamum 1,00 mg. Midazolam Torrex 5 mg/ml: Jeden ml injekčního roztoku obsahuje midazolami hydrochloridum 5,56 mg, což odpovídá midazolamum 5,00 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok. Popis přípravku: čirý, bezbarvý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Premedikace před diagnostickými a terapeutickými výkony v lokální anestézii. Úvod a vedení celkové anestézie. Dlouhodobá sedace u pacientů v intenzivní péči Dávkování a způsob podání Intramuskulární podání Premedikace před celkovou anestézií Dospělí: 0,07-0,10 mg/kg tělesné hmotnosti i.m., podle pacientova věku a celkového stavu (obvyklá dávka je přibližně 5 mg). Děti: 0,15-0,20 mg/kg tělesné hmotnosti i.v. Děti vyžadují vyšší dávky než dospělí ve vztahu k jejich tělesné hmotnosti. Starší a vážně nemocní pacienti: nízké dávky (0,025-0,05 mg/kg tělesné hmotnosti i.v.) jsou obyčejně dostačující. Tyto dávky musí být podány přibližně 30 minut před úvodem do anestézie. Úvod do anestezie u dětí 0,15-0,20 mg/kg tělesné hmotnosti i.m., kombinovaná s 8 mg ketaminu na kg tělesné hmotnosti i.m. Intravenózní podání Intravenózní injekce musí být podaná pozvolna (přibližně 2,5 mg každých 10 sekund při úvodu do anestézie a 1 mg za 30 sekund k premedikaci). Nástup účinku je max. do 2 minut. Premedikace před výkonem v místní anestézii nebo před diagnostickým vyšetřením Strana 1 (celkem 7)

2 Dospělí: počáteční dávka je 2,5 mg i.v., 5-10 minut před výkonem. V případě nutnosti možno podávat další dávky po 1 mg i.v., celkové dávky vyšší než 5 mg i.v. nejsou obvykle potřebné. Starší a vážně nemocní pacienti: počáteční dávka musí být redukovaná na 1-1,5 mg i.v. u vážně nemocných a starších pacientů. Injekce musí být pomalá (1 mg za 30 sekund). Celkové dávky vyšší než 3,5 mg i.v. nejsou obvykle potřebné. Sedace v intenzivní péči K sedaci na jednotce intenzivní péče je nutno pro dosažení požadovaného účinku dávky titrovat podle klinické odpovědi, věku a současné léčby. Počáteční dávka je 0,03-0,3 mg/kg tělesné hmotnosti. Měla by být podána v průběhu 5 minut. Udržovací dávka je 0,03-0,2 mg/kg/hod. U pacientů s hypovolémií, při vazokonstrikci a hypotermii by měly být dávky redukovány nebo úvodní dávka vynechána. Úvod a vedení celkové anestézie Úvod do anestézie: 0,15-0,2 mg/kg tělesné hmotnosti i.v. v kombinaci s analgezií. Pro udržení úrovně anestézie jsou nutné doplňující i.v. malé dávky podle klinického stavu pacienta. Injekce musí být pomalá (2,5 mg každých 10 sekund). Intravenózní injekce mohou být zaměněné za infúze. Pro intravenózní anestézii v kombinaci s anestetiky: 0,03-0,3 mg midazolamu/kg/hod. Dávky musí být redukovány u rizikových chirurgických pacientů, u starších a zeslabených pacientů. Midazolam se může při premedikaci před anestézií kombinovat s běžnými anticholergními látkami. Jestliže je midazolam kombinován s analgetiky, musí být analgetika podána jako první. Midazolam se pak titruje až do požadované úrovně sedace Kontraindikace - Myastenia gravis. - Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. - Vážná dechová nedostatečnost. - Syndrom zástavy dechu v spánku. - Vážná nedostatečnost funkce ledvin. - Akutní intoxikace alkoholem, hypnotiky, neuroleptiky, antidepresivy nebo lithiem. - Akutní glaukom se zavřeným úhlem Zvláštní upozornění a opatření pro použití Z hlediska potenciálního vzniku zástavy dechu by měl být midazolam aplikován přednostně anesteziologem. Po parenterálním podání midazolamu nesmí pacient opustit nemocniční zařízení po dobu 3 hodin. Potom může jít pacient domů s doprovodem. Při současném podávání erytromycinu se může hypnotický efekt intravenózně podaného midazolamu prodloužit a doba tří hodin před opuštěním nemocnice není dostatečná. Pacient nesmí řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje po dobu 12 hodin. Po podání midazolamu byl pozorován vzácně útlum až zástava dechu. V ojedinělých případech může dojít k mozkové hypoxii nebo úmrtí. Z tohoto důvodu musí být midazolam podáván pouze tam, kde je okamžitě dostupná neodkladná resuscitace. Strana 2 (celkem 7)

3 Zvláštní opatrnosti je třeba při podávání midazolamu vysoce rizikovým pacientům. Jsou to starší pacienti, pacienti ve špatném celkovém stavu, pacienti s chronickou obstrukční plicní nemocí, chronickou nedostatečností jater a se srdeční dekompenzací. U těchto pacientů musí být dávka a rychlost infúze individuálně stanovena a případně snížena; pacienti musí být průběžně monitorováni; zvláštní pozornost je nutné věnovat časným známkám změn vitálních funkcí. U starších pacientů a pacientů s chronickou jaterní nedostatečností a srdeční dekompenzací může být vylučování midazolamu omezeno. Benzodiazepiny jsou kontraindikovány u pacientů s vážnou nedostatečností ledvin, protože mohou druhotně podpořit vznik encefalopatie. Po vysokých dávkách nebo při rychlém podávání je vyšší riziko vzniku vážných nežádoucích účinků. Objevily se reakce jako neklid, reflexní mimovolní pohyby (tonické a klonické pohyby a svalový třes), hyperaktivita a nápadné pohyby. Tyto reakce mohou být způsobené nepřiměřeným, nadměrným nebo nesprávným podáním midazolamu; nicméně je nutné brát v úvahu možnost mozkové hypoxie nebo paradoxních reakcí. Po delším intravenózním podávání může náhlé přerušení vést k abstinenčnímu syndromu. Proto se u těchto případů doporučuje snižovat dávku postupně Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Midazolam může posílit anestetický nebo sedativní účinek ostatních centrálně působících látek, jako jsou neuroleptika, trankvilizéry, antidepresiva, antikonvulziva, hypnotika, analgetika, anestetika a sedativní antihistaminika; rovněž může vyvolat respirační depresi. Riziko respirační deprese je vysoké především při současném podávání narkotických analgetik. Vzájemné zvýšení účinku midazolamu a alkoholu může vést v některých případech k nepředvídaným reakcím; proto pacienti nesmějí používat alkoholické nápoje před injekcí a 12 hod po injekci. Klinicky relevantní interakce mohou nastat mezi midazolamem a látkami, které inhibují specifické jaterní enzymy (zvláště cytochrom P450 3 A). Bylo zjištěno, že tyto látky mohou ovlivnit farmakokinetiku midazolamu a vést k hlubší a déletrvající anestézii. Dosud je známo, že takto působí cimetidin, ranitidin, erytromycin, klaritromycin, roxitromycin, diltiazem, verapamil, ketokonazol a itrakonazol. Proto se doporučuje nepodávat midazolam pacientům léčeným výše uvedenými látkami nebo dalšími látkami inhibujícími cytochrom P450 3 A. Když to není možné, je nutné redukovat dávku na 50-75%. Takoví pacienti musí být pod stálou lékařskou kontrolou. V jedné studii in vitro bylo zjištěno, že některá léčiva (jako amiodaron, antipsychotická léčiva) inhibují hydroxylaci midazolamu. Teoreticky je možná interakce s mnoha léčivy. Klinická významnost těchto interakcí nebyla prokázána. Midazolam může zvyšovat hypotenzivní efekt antihyperteziv a vazodilatačních látek Těhotenství a kojení Midazolam nesmí být podáván během prvních třech měsíců těhotenství nebo během kojení, protože prostupuje placentou a přechází do mateřského mléka. V druhém a třetím trimestru těhotenství by měl být midazolam podáván pouze v případě, že to lékař považuje za nezbytně nutné. Stejně jako všechny benzodiazepiny, nesmí se vysoké dávky midazolamu podávat v posledních 3 měsících těhotenství. Studie na zvířatech neprokázaly teratogenní riziko nebo potenciální embryotoxicitu, ale ukazují určité známky poruch chování u potomků. Midazolam stejně jako ostatní benzodiazepiny prochází placentou a může tedy mít vliv i na plod. Rizika abnormalitit po podávání terapeutických dávek benzodiazepinů v časné fázi těhotenství jsou malá, ačkoliv několik epidemiologických studií ukázalo na zvýšené riziko výskytu rozštěpu patra. Je popsáno několik případů deformit po předávkování a intoxikaci. Strana 3 (celkem 7)

4 Při podávání benzodiazepinů během porodu je třeba zvláštní opatrnosti, protože jednorázová vysoká dávka může vést k srdeční arytmii a hypotonii plodu a u novorozence může způsobit hypotermii, hypotonii, mírný dechový útlum a slabé sání při kojení. Jestliže je midazolam podáván parenterálně během kojení, doporučuje se dítě odstavit na 1-2 dny a mateřské mléko nepoužívat Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Po podání midazolamu nesmí pacient 12 hodin řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje. Sedace, amnézie, ztráta koncentrace a snížená funkce svalů může mít nežádoucí účinky na řízení motorových vozidel nebo obsluhu strojů Nežádoucí účinky Nejčastější nežádoucí účinky po parenterální aplikaci midazolamu jsou změny vitálních funkcí, především útlum až zástava dechu. Zástava dechu trvá obvykle jen krátce a dýchání se rychle spontánně upraví. Tyto vážné kardiorespirační nežádoucí účinky včetně respirační deprese, apnoe, respirační nebo kardiální zástavy, v mnoha případech fatální, byly pozorovány po intravenózní injekci. Tyto život ohrožující nežádoucí účinky mohou nastat především u starších pacientů nebo u pacientů s dříve diagnostikovanou dechovou nedostatečností, zvláště jestliže podání injekce je velmi rychlé nebo dávka je příliš vysoká. Souběžně může dojít k změnám krevního tlaku a srdeční frekvence. Kardiovaskulární změny jsou malé (snížení středního arteriálního tlaku, srdečního výdeje a tepového objemu a systémové cévní rezistence). Tyto změny mohou být významné u pacientů s poruchou zásobení myokardu kyslíkem a u pacientů s hypovolémií. Následující reakce se vyskytly zřídka (> 1%): škytavka, nevolnost, zvracení, suchý kašel, zřetelná sedace, bolest hlavy, ospalost a místní symptomy jako citlivost, erytém, zatvrdnutí v místě injekce. Počet případů s bolestí po injekci a tromboflebitidě byl malý. V méně než 1% případů se vyskytly následující nežádoucí účinky po intravenózní aplikaci: Respirační systém: laryngospasmus, bronchospasmus, dušnost, hyperventilace, namáhavé dýchání, povrchní dýchání, obstrukce dýchacích cest, rychlé dýchání. Kardiovaskulární systém: porucha srdečního rytmu (bigemie), extrasystoly, vazovagální příhody, tachykardie, nodální rytmus. Gastrointestinální trakt: kyselá chuť v ústech, hypersalivace, zvracení. CNS/neuromuskulární: retrográdní amnézie, euforie, zmatenost, poruchy chování, nervozita, úzkost, pocit opilosti, neklid, náhlé delirium nebo excitace, prodloužená doba návratu vědomí po anestézii a spánku, poruchy spánku, nespavost, těžké sny, atetoidní pohyby, svalový třes, ataxie, závratě, dysforie, nesrozumitelná řeč, poruchy sluchu, parestezie. Jiné smyslové orgány: nejasné vidění, dvojité vidění, nystagmus, mióza, chvění víček, zhoršené vidění, poruchy konvergence, zhoršení sluchu, ztráta rovnováhy a dezorientace. Kůže: kopřivka, otok nebo pálení kůže, pocit horka nebo chladu, zarudnutí, svědění zvláště v místě vpichu injekce. Ostatní: zívání, letargie, tremor, astenie, bolesti zubů, pocit slabosti, hematom. Obecné hypersenzitivní reakce: šokové stavy byly popsány zřídka. Také se vyskytly ojedinělé případy mozkových křečí, především u novorozenců. Po náhlém přerušení kontinuálního podávání midazolamu (delším než 3-5 dní za účelem dlouhotrvajícího útlumu) byly popsány abstinenční příznaky. Dávka by měla být snižována pozvolna Předávkování Příznaky předávkování se projeví hlavně ve větší intenzitě terapeutických účinků (sedace, svalová slabost, hluboký spánek), nebo paradoxně excitací. Zmatenost, únava, poruchy rovnováhy, poruchy vidění při vyšších dávkách hluboký spánek nebo i ztráta vědomí, respirační Strana 4 (celkem 7)

5 deprese, cirkulační kolaps. Extrémní předávkování může vést ke ztrátě vědomí, areflexii, vyžadující odpovídající léčbu (kardiorespirační resuscitace). V případě mírných známek intoxikace musí být pacient ponechán pod kontrolou, dokud sám nepřijde k vědomí. V případě nutnosti je vhodné podpořit cirkulaci periferně působícími léčivy typu noradrenalinu a doplnit cirkulační objem. Při dechové nedostatečnosti, která může být způsobená periferní svalovou relaxací, se zavádí podpůrné dýchání. Při podezření na interakci s jinými léky je možno použít forsírovanou diurézu, hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu. Nejsou dostatečné zkušenosti s hemoperfuzí přes aktivní uhlí. Měla by být podávána profylaxe proti infekci. Specifickým antidotem je flumazenil. Při podezření na smíšenou intoxikaci např. s ostatními centrálně působícími léčivy, je nutné flumazenil použít s opatrností, protože může dojít k nástupu toxických účinků ostatních psychotropních látek (zejména tricyklických antidepresív) neutralizací ochranného působení benzodiazepinů flumazenilem. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: hypnotika, sedativa. ATC kód: N05CD08 Mechanismus účinku Midazolam má typické farmakologické vlastnosti benzodiazepinů, hlavně anxiolytické, antikonvulzivní, myorelaxační, působí ztrátu paměti, útlum a má hypnotický účinek. Midazolam zvyšuje přenos kyseliny gama-aminomáselné (GABA) v CNS pomocí specifických benzodiazepinových receptorů. GABA inhibuje přenos některých důležitých signalizačních látek jako noradrenalinu, serotoninu, dopaminu a acetylcholinu. Periferní myorelaxační efekt je zprostředkován přes spinální synaptické reflexy. Midazolam nenavodí dostatečnou analgezii a proto nemůže nahradit analgetika. Výběr premedikace a souběžné podávání s ostatními anestetiky může ovlivnit trvání a intenzitu účinku midazolamu na CNS. Začátek účinku je rychlý (hluboký spánek nastane asi za 2-3 minuty po intravenózním podání příslušné dávky) a má krátké trvání. Anterográdní amnézie často doprovází vrchol útlumu a trvá přibližně 1-1,5 hod. Trvání účinku a trvání amnézie závisí na dávce a senzitivitě pacienta Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetické vlastnosti midazolamu po jednorázovém podání zdravým dobrovolníkům je možno popsat tříkompartmentovým modelem distribuce léčiva. Vrchol plazmatické koncentrace se dosáhne asi za 2,5 min. po i.v. injekci. Poločas distribuce je přibližně 4-30 minut, poločas eliminace přibližně 1,5-3 hod. Poločas distribuce je < 0,5 hod., což vede k poklesu plazmatických koncentrací o 10% počáteční koncentrace po i.v. podání během 2 hodin. Distribuční objem v rovnovážném stavu je 1,1-1,7 l/kg. Midazolam je z 96-98% vázán na plazmatické bílkoviny. Prochází placentou a vylučuje se do mateřského mléka. Midazolam je po intramuskulární injekci rychle a téměř úplně absorbován. Vrchol plazmatických koncentrací po i.m. injekci se dosáhne za 30 min., biologická dostupnost je větší než 90%. Metabolismus midazolamu je rychlý a téměř úplný. Midazolam je metabolizován cytochromem P450. Efekt prvního průchodu játry činí asi 40-50%. Hlavním metabolitem je alfahydroxymetylmidazolam, který je aktivní, ale má kratší poločas eliminace (0,8-1,0 hod.) než původní látka, přispívá k účinku, ale neprodlužuje ho. Druhý metabolit midazolamu je 4- hydroxymidazolam. Oba metabolity se rychle konjugují s kyselinou glukuronovou a vylučují ledvinami. Hlavní metabolit se nachází v moči v 50-70% původní podané dávky. Strana 5 (celkem 7)

6 U zdravých dobrovolníků je terminální poločas eliminace 1,5-3 hod. a clearance ml/min. U starších pacientů může být poločas eliminace až 3krát delší než u mladých pacientů. U pacientů na intenzivní péči, u kterých je midazolam podáván kontinuální intravenózní infúzi pro udržení dlouhotrvajícího útlumu, může být poločas eliminace delší až 6krát. Rychlost infúze musí být regulována podle klinické odpovědi pacienta. Poločas eliminace je rovněž prodloužen u pacientů se srdeční nedostatečností, chronickou nedostatečností ledvin nebo dysfunkcí jater Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti U laboratorních zvířat nebyly prokázány účinky, které by zaznamenaly zvýšené riziko bezpečnosti přípravku pro pacienty. Týká se to toxicity a bezpečnosti přípravku při opakovaném podávání, genové toxicity, karcinogenicity a reprodukční toxicity. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek chlorid sodný roztok kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l voda na injekci 6.2. Inkompatibility Midazolam vytvoří sraženinu v roztocích obsahujících bikarbonát sodný. Teoreticky je roztok midazolamu nestabilní v roztocích s neutrálním nebo zásaditým ph. Jestliže se midazolam smíchá s dimenhydrinátem, sodnou solí pentobarbitalu, perfenazinem, ranitidinem nebo sodnou solí thiopentalu, vznikne okamžitě bílá sraženina. Reakcí s dvojsodnou solí metotrexátu se tvoří žlutá sraženina Doba použitelnosti 3 roky. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek po otevření použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2-8 C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. Uchovávejte ampule v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem Druh obalu a velikost balení Ampule z bezbarvého skla, krabička. Velikost balení: MIDAZOLAM TORREX 1 mg/ml - 10 x 2 ml, 10 x 5 ml, 10 x 10 ml. MIDAZOLAM TORREX 5 mg/ml - 10 x 1 ml, 10 x 2 ml, 10 x 3 ml, 10 x 5 ml, 10 x 10 ml. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Pro kontinuální i.v. infúzi může být Midazolam Torrex injekční roztok zředěn v poměru 15 mg midazolamu ve ml s jedním z následujících infúzních roztoků: 0,9% NaCl, 5% dextróza a Ringerův roztok. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Strana 6 (celkem 7)

7 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Chiesi CZ s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) MIDAZOLAM TORREX 1 mg/ml: 57/061/01-C MIDAZOLAM TORREX 5 mg/ml: 57/063/01-C 9. DATUM REGISTRACE / DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU Strana 7 (celkem 7)