Analgetika. Struktura přednášky. Bolest - nocicepce Stanislav Mičuda Ústav farmakologie, UKLF v HK

Transkript

1 Analgetika Stanislav Mičuda Ústav farmakologie, UKLF v HK Struktura přednášky nocicepce mechanizmy transmise hodnocení bolesti diagnostika bolesti způsoby terapie analgetika anodyna analgetika antipyretika/nsaid Bolest - nocicepce nocicepce detekce a přenos informace o bolesti z periferie do CNS dráhy a mediátory vzniká stimulací receptorů nociceptorů: nociceptory Mechanoreceptory reagují hlavně na mechanická podráždění, která jsou dále vedena slabě myelinizovanými vlákny A-d. Polymodální nociceptory reagují na mechanickou, chemickou i tepelnou stimulaci. Vznikající podněty jsou dále vedeny převážně nemyelinizovanými vlákny C 1

2 Bolest - nocicepce nociceptory přímo stimulují serotonin, histamin, vazointestinální peptid - VIP, kininy zejména bradykinin, substance P, CGRP - calcitonin gene related peptide senzitizují (zvyšující citlivost) vůči účinku těchto látek leukotrieny a prostaglandiny především PG-E Bolest - nocicepce 1. neuron Vlákna C se projikují převážně do I. a II. Rexedovy vrstvy, vlákna Ad do I., II. a V. vrstvy. neurotransmiter substance P, CGRP - kalcitonin gene related protein, ATP, glutamát, neurotenzin Bolest - nocicepce 2. neuron tr. spinothalamicus přepojení ve ventrobazálním komplexu jader vede ostrou, přesně somatotopicky lokalizovanou bolest; tr. spinoreticulothalamicus v mediálním thalamu tupá bolest, především viscerální. 2

3 Bolest - nocicepce 3. neuron Vlákna z obou skupin thalamických jader vstupují do mozkové kůry a do limbického systému (emoce a paměť). mají velmi intenzivní spoje s jádry bazálních ganglií. navzájem spolu komunikují z ventrobazálního thalamu se projikují do gyrus postcentralis, z intralaminárních jader (mediální thalamus) do gyrus cinguli a do premotorické oblasti. Hodnocení bolesti dle trvání: akutní chronická nenádorová chronická nádorová dle původu: nociceptivní (nociceptorová) neuropatická psychogenní Biologický význam Akutní bolest pozitivní, signál nemoci, obrana organismu Chronická bolest negativní, škodlivá, destruktivní Doba trvání max. 3 měsíce > 3-6 měsíce Patofyziologické mechanismy relativně jednoduché komplexní, složité Diagnostika váže s k jednotlivé diagnóze Psychická reakce úzkost deprese Rozsah terapie monomodální, farmakoterapie je klíčová samostatná nosologická jednotka multimodální, komplexní Farmakoterapie analgetika analgetika, adjuvantní a pomocná léčiva Volba analgetik z hlediska časového faktoru Analgetický efekt farmakoterapie Strategie farmakoterapie dle WHO analget. žebříčku analgetika s rychlým nástupem účinku výrazný postup shora dolů (step down) analgetika podávají se podle časového plánu předchází se tak rozvoji bolesti často nevýrazný postup zdola nahoru (step up) 3

4 Diagnostika bolesti Hodnocení bolestivého stavu dle: - anamnézy - dobu trvání - charakteru bolesti a její časového průběhu - intenzity - faktorů ovlivňujících její průběh Diagnostika bolesti Standardem hodnocení intenzity bolesti - vizuálně analogová škála (VAS 0 10) Způsoby terapie bolesti kauzální: ischemie myokardu: koronární vazodilatancia zánět: steroidní a nesteroidní protizánětlivé látky antibiotika spazmy kosterního svalstva: antikonvulziva, myorelaxancia spazmy hladkého svalstva (koliky): spazmolytika symptomaticky: Analgetika narkotického typu (anodyna opioidní analgetika) Nesteroidní protizánětlivé látky (analgetika antipyretika) v chirurgii: celková a periferní anestetika 4

5 Obecné zásady farmakoterapie bolesti Volba a vedení analgetické léčby na základě: intenzity a charakteru bolesti konkrétního klinického stavu prospěch vs NÚ menší vliv - biologický původ bolesti (nádorová vs. nenádorová) Cesta podání Intenzivní akutní bolesti (u IM, kolik) - parenterální podání analgetik jinak se upřednostňuje neinjekční podání p.o., transdermální, rektální...) Od počátku nutné monitorování účinnosti léčby a NÚ Kombinace neopioidních a opioidních analgetik má synergický účinek (i kombinace adjuvantních léčiv s analgetiky či paracetamolu s NSAID). Zásadně se nekombinují jednotlivá NSAID (zvýšení riziko NÚ)!!! Obecné zásady farmakoterapie bolesti Třístupňový analgetický žebříček WHO 1. stupeň (VAS 0-4) neopioidní analgetika ± adjuvantní léčba 2. stupeň (VAS 4-7) bolest přetrvává, zesiluje, nejsou změny v objektivním nálezu slabá opioidní analgetika ± neopioidní analgetika ± adjuvantní léčba 3. stupeň (VAS 7-10) bolest přetrvává, zesiluje, není indikace pro jinou léčbu silná opioidní analgetika ± neopiodní analgetika ± adjuvantní léčba ± slabá opioidní analgetika Algoritmus léčby tzv. běžných, krátkodobých bolestí 1. stupeň - při mírné (až střední) bolesti (VAS 1-3) NSAID nejsou KI ibuprofen 200 mg diklofenak 25 mg ASA mg NSAID jsou KI paracetamol mg tramadol mg 5

6 Algoritmus léčby tzv. běžných, krátkodobých bolestí 2. stupeň - při střední až silné bolesti (VAS 4-7) NSAID nejsou KI ibuprofen mg diklofenak mg jiné klasické NSAID nimesulid 100 mg vhodná analgetická kombinace metamizol mg NSAID jsou KI paracetamol mg + kodein 60 mg paracetamol 650 mg + tramadol 75 mg vhodná GIT šetrná analgetická kombinace metamizol mg Algoritmus léčby tzv. běžných, krátkodobých bolestí 3. stupeň - při velmi silné bolesti (VAS 8-10) Silný opioid (případně + paracetamol nebo NSAID) injekčně: morfin, pethidin per os: oxykodon mg, morfin mg nebo více ANALGETIKA NARKOTICKÉHO TYPU (ANODYNA) - opioidy Stanislav Mičuda Ústav farmakologie, UKLF v HK 6

7 Opioidy přírodní opium (šťáva z makovic Papaver somniverum) morfin kodein (thebain) (papaverin) morfin kodein Opioidy syntetické morfinová analoga heroin, nalorfin, naloxon, naltrexon syntetické deriváty (struktura odlišná od morfinu) pethidin, fentanyl methadon, dextropropoxyfen pentazocin, cyklazocin buprenorfin, etorfin Mechanizmus účinku - opioidní receptory Specifické membránové receptory Většinou v CNS a GIT. Spojené s G proteiny Inhibice adenylylcyclasy pokles camp Spojené s iontovými kanály Vzestup effluxu K (hyperpolariyace - postsynaptická) Pokles influxu Ca2+ (potlačují uvolnění neurotransmitteru). Tři typy: m Analgetický účinek, euforie, sedace, útlum dechového centra, mióza, zácpa, závislost d Analgetický účinek-spinální, zácpa, útlum dechového centra k Analgetický účinek-spinální, dysforie 7

8 Účinky zprostředkované hlavními typy opioidních receptorů Analgezie supraspinální spinální periferní m d k Dechová deprese Mióza Snížení GIT motility Euforie Dysforie Sedace Závislost s-receptory se již k opioidním receptorů neřadí Plní agonisté morfin pethidin methadon fentanyl sufentanil kodein m k d Parciální agonisté buprenorfin P+++ A++ Smíšení agonistéantagonisté pentazocin nalbufin nalorfin Antagonisté naloxon naltrexon Endogenní opioidy b-endorfin leu-enkefalin met-enkefalin dynorfin A+ A+ A++ A+++ A P++ P++ A++ A A+ A Opioidy - farmakokinetika Biologická dostupnost významný efekt prvního průchodu játry (BAV) p.o. = % morfin, SR (BAV) p.o. <<< (BAV)parenter. buprenorfin (BAV)p.o. ~ (BAV)parenter. methadon, oxykodon 8

9 Opioidy - farmakokinetika Distribuce rychlá distribuce do tkání parenchymatózní tkáň, svaly přestup přes HEB - snadný a rychlý - fentanyl, sufentanil, heroin (vysoce lipofilní, redistribuují i do tukové tkáně nová fáze útlumu CNS) omezeně - morfin přestup přes placentární bariéru abstinenční příznaky u novorozence!!!, podání matce během porodu útlum dýchání u novorozence) přestup do mléka: morfin - omezeně Opioidy - farmakokinetika Metabolizmus intenzivní biotransformace v játrech na polární metabolity exkrece primárně močí aktivní metabolity morfin - morfin-3-glukuronid + morfin-6-glukuronid kodein - morfin heroin - morfin pethidin - norpethidin nepotřebuje konjugaci!!!! tramadol - O-demethyltramadol vliv na analgetické, ale i nežádoucí účinky Morfin - účinky opioidů - CNS Analgetický účinek útlum vnímání bolesti (těžká, stálá vs. ostrá, přerušovaná, krutá) emoční zklidnění, odstranění napětí a strachu při opakovaném podávání: pocit blaženosti, dobré nálady, euforie (m), dysforie (k), halucinace (d) sedace ospalost, obluzení hypnotické působení narkotické působení 9

10 Morfin - účinky opioidů - CNS Útlum dechového centra (m, d) citlivost pneumotaktického a dechového centra na tenzi CO 2 při předávkování smrt = paralýzou dechového centra (s edémem mozku a plic) terapeutické využití: dušnost u plicního edému a asthma cardiale Nauzea a zvracení stimulace chemorecepční spouštěcí zóny v area postrema mozkového kmene Morfin - účinky opioidů - CNS Antitusický účinek útlum centra pro kašel v terapeutických dávkách (kodein již v subanalgetických dávkách) Mióza stimulace parasympatické části jádra nervus oculomotorius Nevzniká tolerance Zvýšení aktivity polysynaptických míšních spojů: zvýšená dispozice ke křečím Straubův fenomén u myší Morfin - účinky opioidů periferní Trávicí ústrojí a urogenitální systém tonus hladké svaloviny, zvýšený tonus svěračů, motilita zácpa, retence moči katetrizace nutná při intoxikaci morfinem)!!! spasmogenní účinky (detruzor i sfinkter žlučníku a Oddiho svěrač) - nevhodný při žlučové a renálních kolikách!!!! tonus dělohy a děložní motility prodloužení porodu Bronchy tlumí pohyb řasinkového epitelu (expektorancia!!!) bronchopnemonie bronchokonstrikce (vyplavení histaminu) - astmatici!!! 10

11 Morfin - účinky opioidů periferní Kardiovaskulární systém vazodilatace (ind selhávání), ortostatická hypotenze (při vyšších dávkách) fentanyl minimálně respirační deprese a retence CO 2 dilatace mozkových cév, zvýšení tlaku cerebrospinální tekutiny a nitrolebního tlaku morfin KI při těžkém poškození mozku!!! Terapeutické užití: Analgesie: Nutné znát původ bolesti!! Možnost využití i pro navození spánku při těžkých bolestech. Pozn.: Hypnotika nemají většinou analgetický účinek a mohou mít snížený efekt při bolesti. Léčba průjmů: Snížení motility a zvýšení tonu hl. svalu - (vliv na intramuskulární plexus) CNS - loperamid Antitusický účinek kodein - dextromethorfan Léčba akutního plicního edému při levostranném srdečním selhávání: i.v. morfin odstraňuje dyspneu a pocit tísně + pokles preloadu vasodilatačním účinkem Nežádoucí účinky opioidů celkový útlum ospalost, dysforie nauzea, zvracení úporná zácpa - retence moči vyplavení histaminu bronchokonstrikce, hypotense, svědění, pokles minut. objemu zhoršení respirace u nemocných s emfyzémem či cor pulmonale pozor u nemocných s astmatem či jaterním selhávání zvýšení nitrolebního a nitroočního tlaku závažné zejm. při úrazech hlavy; prohloubení mozkové a míšní ischémie útlum dechového centra závažné při předávkování tolerance závislost 11

12 Předávkování opioidy nevolnost zčervenání, pocit tepla v obličeji hučení v uších apatie povrchové dýchaní - periodické dýchání mióza kůže studená, cyanotická hluboký spánek - prohlubuje se - kóma triáda = kóma, útlum dýchání, mióza Předávkování opioidy - terapie antagonisté opiodních receptorů - naloxon, naltrexon antagonický účinek - m k d indikace: akutní intoxikace opioidy útlum dýchání navozený opioidy ( dávky u parciálních agonistů a smíšených agonistů a antagonistů) ukončení neuroleptanalgezie odstranění dechové deprese a obnovení vigility u novorozenců při podání opioidů matce před porodem POZOR: u pacientů závislých na opioidech může jejich podání navodit akutní abstinenční syndrom udržení ventilace udržení krevního oběhu Závislost na opioidech Psychická a fyzická závislost Th: metadon, klonidin Tolerance na nauzeu, respirační depresi, analgezii, euforii a sedativní účinky) Odnětí opioidů abstinenční příznaky (vegetativní, motorické a psychické odpovědi) úvodem (t 1/2 ) - příznaky podobné chřipce - slzení, zvýšená sekrece z nosu, bolest svalů, husí kůže) deprese, nervozita, úzkost, neklidný přerušovaný spánek, celková slabost průjmy rozšířené zornice Indukce AS u závislého po podání antagonistů, parciální agonistů i smíšených agonistů a antagonistů opioidních receptorů 12

13 Opioidy - kontraindikace útlum dechového centra hypotenze děti do 1 roku zvýšený intrakraniální tlak poškození exkreční funkce ledvin koliky retence moče PETIDIN (meperidine) vs morfin kratší trvání účinku h (zejména u novorozenců) preferován během porodu není biotransformován konjugací N-demetylován v játrech na norpetidin halucinogenní a konvulzivní efekt po velkých dávkách!!! Deficient konjugace u novorozenců!!! spíše neklid než sedace není mióza! antimuskarinový efekt - méně spasmogenní, suchost v ústech, rozmazané vidění - menší sklon k retenci moče - menší antitusický efekt Nežádoucí účinky pethidinu Velká dávka nebo časté opakované podání úzkost, třes, spasmy svalů, hyperreflexie útlum dechového centra Těžká hypotenze Může se vyskytnout po pooperačním podání Antimuskarinový efekt mydriaza, sucho v ústech, rozmazané vidění Léková závislost Zkřížená tolerance s dalšími opioidy 13

14 METADON Podávaný per os Rychlá absorpce Pomalejší nástup účinku než morfin bez euforie Přibližně stejná vnitřní aktivita podobné účinky s pomalejší dynamikou delší t 1/2 Pomalu uvolňován z tkání Delší doba účinku než morfin Použití - Substituční terapie u závislých Mírný abstinenční syndrom protrahovaný efekt v důsledku dlouhého t 1/2 FENTANYL 100x vyšší vnitřní aktivita než morfin Rychlý nástup a krátké trvání účinku (15-30 min) Pouze parenterální podání i.v., epiduralně, intrathekalně. Specialní lékové formy Transmukosní a transdermální náplastě Kontinuální uvolňování po dobu 12 h Nutná opatrnost bylo popsáno úmrtí na útlum dechového centra Metabolizován CYP3A4 interakce potenciace s inhibitory Používán v neuroleptanalgezii s droperidolem Alfentanyl, sufentanyl, remifentanyl Podobné látky Heroin (diamorfin) Diacetylová molekula morfinu 3x vyšší vnitřní aktivita vysoká liposolubilita rychlejší penetrace do CNS euforie, rush Velmi vysoké riziko vzniku závislosti nemá medicínské využití 14

15 KODEIN (methylmorfin) 10-20% analgetická aktivita morfinu Středně silná bolest Použití per os Vyšší liposolubilita lepší absorpce v GITu než morfin Výborná antitusická aktivita Při nižších dávkách než analgetický účinek Nižší riziko vzniku závislosti a abusu než morfin minimální euforie ale možná Často kombinován se salicyláty nebo paracetamolem NÚ zácpa Opioidy - podání intermitentní podání on demand Pravidelné podání (Mo každých 6-12 hod) vyloučení účinku prvního průchodu, zvýšení účinku a bezpečnosti farmakoterapie bolesti: LF s řízeným uvolňováním např. bukální tabl.- Mo, transdermální LF fentanyl, infúzní pumpy, jejichž rychlost je řízena počítačem podle pokynů nemocného (analgezie řízená nemocným) - epidurální podání Tramadol Aktivní metabolit ODT +ODT opioidní receptor; -ODT inhibice reuptaku noradrenalinu a serotoninu Středně silné analgetikum Výhoda existuje pro různé cesty podání, menší potenciál pro závislost Metabolizmus CYP450 Podobná látka Tapentanol (jen v tbl i retard) 15

16 NESTEROIDNÍ PROTIZÁNĚTLIVÉ LÁTKY ANALGETIKA-ANTIPYRETIKA Analgetika antipyretika inhibice cyklooxygenázy (COX) katalyzuje vznik zánětlivých mediátorů - prostaglandinů (PGs) COX-1 (konstituční) COX-2 (indukovatelná) Rozdělení NSAID (z chemického hlediska) salicyláty (ASA, aloxiprin, salicylát sodný) skupina kyseliny octové (indometacin, diklofenak, sulindak) skupina kyseliny propionové (ibuprofen, ketoprofen, naproxen) oxikamy (piroxikam, meloxikam, lornoxikam) pyrazolony (metamizol) ostatní (celekoxib, nimesulid, nabumeton) 16

17 Rozdělení NSAID podle selektivity ke COX neselektivní inhibitory většina NSAID (ovlivňují COX-1 i COX-2) ASA, indometacin, ibuprofen, diklofenak,... preferenční inhibitory (vyšší selektivita k COX-2) meloxikam, nimesulid, nabumeton, etodolak 100x vyšší selektivita ke COX-2 menší NÚ selektivní (v terapeutických dávkách neovlivňují COX-1) Celekoxib, etorikoxib, parekoxib x vyšší selektivita ke COX 2 Účinky NSAID analgetický periferním mechanismem, částečně v CNS antipyretický pokles - PGE2 - pokles horečky, ne normální teploty protizánětlivý akutní fáze zánětu antiagregační ASA keratoplastický (< 2%) keratolytický (> 2%) NSAID - PK - lipofilní látky Biologická dostupnost dobrá absorpce z GIT enterohepatální oběh Distribuce vysoká vazba na plazmatické bílkoviny (POZOR: warfarin, sulfonamidy, p.o. antidiabetika) dobrý průnik do tkání a tělesných tekutin Včetně synoviální tekutiny přestup přes HEB přestup přes placentární bariéru Eliminace Mtb v játrech 17

18 Nežádoucí účinky a toxicita NSAID Trávicí ústrojí (50 % ze všech NÚ NSAID) snížená syntéza PGE2 a PGI2 inhibují prokrvení sliznice, tvorbu hlenu - sekrece HCl dyspepsie, gastroezofageální reflux eroze, mikro- a makrokrvácení, gastroduodenální vředy Zvýšená krvácivost (ASA!!!) blokáda syntézy TXA2 - ireverzibilní inhibice agregace destiček účinek trvá 7-10 dnů pozor: chirurgické zákroky Bronchokonstrikce, astmatický záchvat (ASA!!!), alergie zvýšená syntéza leukotrienů při blokádě cyklooxygenázové cesty Ledviny retence tekutin a Na+, snížení účinku antihypertenziv chronické podání vede ke vzniku nefropatii Nežádoucí účinky a toxicita NSAID CNS zmatenost, závratě, bolesti hlavy, halucinace (indometacin) Krvetvorba aplastická anémie (pyrazolony, indometacin) neutropenie (indometacin) Trombocytopenie Játra zvýšené transaminasy ASA Reyův sy. Prevence vzniku NSAID gastropatie Rizikové populace ženy, starší nemocní, kuřáci, alkoholici, současné podání více NSAID nebo se steroidy, SSRI... Preventivních opatření u rizikových osob jiná aplikační cesta (supp.), effervescentní nebo enterosolventní LP, preferenční a selektivní inhibitory COX-2 Zejména u dlouhodobé terapie současná aplikace omeprazolu (event. analogů prostaglandinů - misoprostol) 18

19 Kyselina acetylsalicylová ASA neselektivní ireverzibilní blokáda COX-1 - účinek antiagregační mg/den Irevezibilní inhibice vzniku TXA2 v destičkách + zachovalá tvorba vazodilatačně pusobící PGI2 analgetický 0,5 g po 4-6 hod. antipyretický není vhodný u dětí do 12 let Reyův sy a těhotných žen antiflogistický, antirevmatický 3,6-4 g/den antiuratický v nízkých dávkách snižuje eliminaci kyseliny močové - KI: analgetikum u akutní dny NÚ: GIT obtíže, alergická reakce, bronchokonstrikce, indukce astmatického záchvatu vyšší dávky po delší dobu salicylismus (závratě, hučení a pískání v uších) ASA nežádoucí účinky GIT: epigastritis, nausea, zvracení, okultní krvácení. kyselina - v žaludku se rychle vstřebává do mukosních buněk - ionizace a zde potom zachycen možnost přímého poškození buněk - užívat s velkým objemem tekutin. Krev ireversibilní acetylace destičkové COX pokles destičk. TXA2, inhibice agregace a prodloužení krvácivosti - aspirin neužívat aspoň 1 týden před operací. Respirace toxické dávky - respirační deprese a kombinace nekompenzované respirační a metabolické acidosy. ASA nežádoucí účinky Metabolické procesy vysoké dávky - rozpojení oxidativní fosforylace možnost pyretické reakce (energie místo na tvorbu ATP jako teplo). Hypersensitivita: cca 15% - hypersensitivní reakce (kopřivka, bronchokonstrikce, angioneurotický edém. Anafylaktický šok vzácně. Reyův syndrom: často fatální hepatitis, otok mozku paracetamol/ibuprofen užíván u dětí!!! 19

20 ASA - toxicita Salicylismus Mírná forma nausea, zvracení, hyperventilace, bolest hlavy, závratě, tinnitus léčba symptomatická, možnost zvýšit ph moče - eliminace. Těžká intoxikace neklid, delirium, halucinace, křeče, koma, respirační a metabolická acidosa, smrt z respiračního selhání. Léčba - i.v. tekutiny, dialysa, korekce acidobasické a elektrolytové rovnováhy, zvýšení ph moče. Děti zvláště citlivé 10 g možnost smrti Diflunisal nepůsobí salicylismus. Diflunisal diflurofenyl derivát salicylové kys. není metabolizován na salicylát nemůže vyvolat salicylismus. analgetikum a anti-inflamatorní látka 3-4 x účinnější než aspirin nemá antipyretické účinky neproniká do CNS. Deriváty kys. propionové IBUPROFEN ibuprofen Příbuzné látky: naproxen, ketoprofen, dexketoprofen, flurbiprofen, k. tiaprofenová. Reversibilní inhibitory COX. Protizánětlivý účinek jako aspirin. Všechny mají anti-inflamatorní, analgetické a antipyretické účinky. PK Dobře absorbovány z GIT, téměř úplně vázány na plasmat. bílkoviny, biotransformace v játrech, vylučovány ledvinami. NÚ: GIT, hypersensitivita, CNS (bolest hlavy, tinnitus také popsány), ale lépe snášen než aspirin. Mj. chronická léčba RA a osteoartritidy. naproxen 20

21 Deriváty kys. octové INDOMETACIN indometacin anti-inflamatorní, antipyretické, analgetické. Účinnější než další NSAIDy např. u akutní dnavé artritidy, ankylosující spondylitis, osteoarthritis + uveitida i další oftalmologické indikace; jako antipyretikum při refrakterní horečce u Hodgkinovy n. rychle a téměř kompletně vstřebáván z GIT, metabolizován v játrech, exkrece žlučí a močí. výrazný efekt - výrazné NÚ limitují užití - až u 50 %, cca u 20 % důvodem k ukončení léčby a. GIT: nauzea, zvracení, anorexie, průjmy, bolesti břicha. Ulcerace horní části GIT, někdy s perforací a krvácením DIKLOFENAK, ACEKLOFENAK INDOMETACIN CNS: Těžké frontální bolesti hlavy ve 25-50% nemocných při chron. užívání. často: závratě, zmatenost, vertigo. Akutní pankreatitida, těžká hepatitida a žloutenka. Hematopoet. r. neutropenie, thrombocytopenie, vzácně aplastická anemie. Hypersensivita vyrážka, kopřivka, svědění, akutní astmat. záchvat - téměř 100% zkřížená reaktivita s aspirinem. DIKLOFENAK Užíván pro dlouhodobou léčbu (RA, osteoarthritis, ankylosing spondylitis). Někdy hodnocen jako účinnější než indometacin či naproxen. Také užíván v oftalmologii kumuluje se v synoviální tekutině. středně silný protizánětlivý, dobrý analgetický, mírný antipyretický úč. NÚ mírnější (GIT), zvýšení jaterních enzymů Aceklofenak diklofenak 21

22 Deriváty oxikamu užívány u RA, ankylosující spondylitidy, osteoartritidy. Mají dlouhý t 1/2 to umožňuje podání 1x denně. Piroxikam T 1/2 cca 45 hod. - podání 1x denně. GIT potíže u cca 20 % nemocných. Meloxikam je relativně COX-2 selektivní; v nižších a středních dávkách méně NÚ GIT než piroxikam. ve vysokých dávkách je to neselektivní NSAID, inhibuje COX-1 i COX-2. Lornoxicam rychlé vstřebání (F 100% ) PYRAZOLIDINY FENYLBUTAZON Silné anti-inflamatorní účinky, ale poměrně slabý účinek analgetický a antipyretický pouze pro krátkou léčbu akutní dny a u akutní revmatické artritidy, když ostatní NSAIDy nejsou účinné. Dobře vstřebávány z GIT, vazba na plasmatické bílkoviny. Nejzávažnější NÚ - agranulocytosa a aplastická anemie!! toxoalergické metamizol (spasmoanalgetické směsi Algifen, Novalgin) Dobrý analgetický afekt Relaxačně na svaly Nimesulid preferenční COX-2 inhibice Léčba akutní bolesti, bolestivé osteoartrózy, primární dysmenorrhoea. NÚ: jako NSAID lépe tolerován,!! Hepatotoxicita!! podání 2x denně 22

23 COX-2-SELEKTIVNÍ NSAIDy - KOXIBY Celecoxib, parecoxib, etoricoxib Strukturní rozdíly mezi COX-1 a COX-2 umožnily vývoj COX-2-selektivních inhibitorů výhody značná analgetická aktivita potency nižší dávky nižší riziko GI krvácení, nemají vliv na destičky. Na ledvinu podobně jako další NSAIDy Možnost renální insuficience a zvyšují riziko hypertenze. Vhodné u nemocných s rizikem NSAID toxicity neselektivních a nutností chronického podávání. Nežádoucí účinky a toxicita COX-2 inhib. rofekoxib - CEOXX a VIOXX relativního rizika kardiovaskulárních příhod (infarktu myokardu a cévních mozkových příhod) - studie APPROVE počet kardiovaskulárních trombotických příhod - studie VIGOR stažení z trhu ostatní léčivé přípravky s koxiby používány na základě platně registrace monitorování PŘÍČINA: selektivní inhibice tvorby endoteliálního prostacyklinu s antiagregačními a vazodilatačními účinky bez snížení proagregačního tromboxanu v krevních destičkách??? Paracetamol účinek v CNS : - analgetický - antipyretický terapeutické dávky 0,5-1 g / pro dosi intoxikace: > 6 g / pro dosi výhody oproti ASA výrazně lepší GIT snášenlivost neovlivňuje krevní sráženlivost neovlivňují hladinu kyseliny močové a krevního cukru biotransformace v játrech konjugace na inaktivní glukuronylové či sulfatové metabolity část hydroxylována na N-acetyl-p-benzochinon - vysoce reaktivní a potenciálně nebezpečný metabolit Napqi 23

24 Paracetamol Toxicita: vysoké dávky kumulace N-acetyl-pbenzochinonu vyčerpání zásob glutathionu v játrech jaterní nekrózy (potenciálně fatální) specifické antidotum N-acetylcystein (i.v.) donor sulfhydrylové skupiny podat do hodin po požití vyšší riziko intoxikace u lidí se zvýšenou aktivitou jaterních enzymů (např. indukce enzymů alkoholici) Výběr analgetika-antipyretika účinek antipyretický: paracetamol, ibuprofen účinek analgetický: ibuprofen, naproxen, diklofenak, nimesulid, metamizol bolestivá kloubní a muskuloskeletální onemocnění: diklofenak, sulindak chronické užívání (dlouhý t 1/2 ): Oxikamy, coxiby degenerativní onemocnění (chrupavka): nimesulid (inhibice enzymů biodegradujících chrupavku) Literatura Mikro-verze AISLP-ČR Dagmar Lincová, Hassan Farghali et al.: Základní a aplikovaná farmakologie 2.vyd. Univerzita Karlova v Praze, Nakladatelství Karolinum - Galén 2007, ISBN: ; Lippincott's Illustrated Reviews: Pharmacology, 4th Edition; Lippincott Williams & Wilkins; Fourth Edition (July 1, 2008), ISBN-10: ; ISBN-13 Bertram Katzung, Susan Masters, Anthony Trevor et al. Basic and Clinical Pharmacology, 11th Edition, McGraw-Hill Medical 2009, ISBN-10:

25 Kontaktní informace Doc. MUDr. Stanislav Mičuda, PhD. Ústav farmakologie, LF v HK micuda@lfhk.cuni.cz 25