Rekurentní infekce u mladších a starších dětí: Nový mechanismus obrany hostitele a terapeutické důsledky

Transkript

1 Rekurentní infekce u mladších a starších dětí: Nový mechanismus obrany hostitele a terapeutické důsledky Prof. Dr. J. Peter Guggenbichler Chairman Department of Pediatric Infectious Diseases and preventive medicine Univ. Erlangen/Nürnberg, Germany Prof.Guggenbichler@gmx.de

2 Rekurentní infekce u mladších a starších dětí: Definice Zvýšený počet (> 8/rok) infekcí u mladších a starších dětí < 5 let

3

4 450 pacientů bylo hodnoceno v průběhu posledních 5 let na klinice zabývající se speciálně recidivujícími infekcemi: 4 pacientů s agamaglobulinémií vázané na chromosom X 6 pacientů s deficitem IgA (u 2 z nich s deficitem podtřídy Ig G 2/ 4) 1 pacient s těžkým kombinovaným imunodeficitem (SCID) 2 pacienti s chronickou granulomatózní chorobou 1 pacient s ataxia teleangiectatica 1 pacient se syndromem Chediac Higashi 1 pacient s deficitem myeloperoxidázy

5 Kdy je suspektní defekt specifické imunity Zvýšená závažnost a délka infekcí (plané neštovice> 3 týdny) Infekce různých orgánových systémů vs. monolokální infekce Neobvyklé mikroorganismy (P. aeruginosa) Nedostatečná odpověď na léčbu (antibiotika) Nedostatečné hojení rány, studené abscesy Neprospívání (< 3 %)

6 Defekty specifické imunity jsou vzácné! Méně než u 2 % pacientů

7 Co je třeba zvážit Reinfekce versus persistentní infekce Infekce jednoho orgánového systému versus multiorgánové infekce Přecenění frekvence Socioekonomická situace

8 Co je třeba zvážit Odpovídající léčbu Nesprávnou volbu antibiotika dávkování, režimu dávkování, intervalů dávkování délky léčby Nedostatek účinné podpůrné léčby Porucha nespecifických obranných mechanismů Porucha slizniční imunity

9 Recidivující infekce u mladších a starších dětí Faktory virulence mikroorganismů Mechanismy obrany hostitele Porucha mechanismů obrany hostitele Terapeutické korektivní možnosti

10 Virulentní mechanismy infekcí Na začátku každé infekce je kolonizace epiteliálního povrchu bakteriemi nebo viry na základě těsného kontaktu pomocí adherence

11 EHEC na zmrazených částech lidského

12 ETEC na zmrazených částech lidského terminálního ilea

13

14

15 Obrana hostitele je zaměřena proti kolonizaci slizničních membrán Mechanické čištění (mukociliární clearance) Sekreční IgA Protimikrobiální látky v ELF Slizniční imunita (defensiny)

16

17 Schematické zobrazení slizniční membrány Řasinky cí í j a ýv F) r k o L p E ( a lu tin e u t i k Te ch ep r pov ze á f Sol áze f l Ge l e t i Ep p í n iál h c r ov

18 Obrana hostitele je zaměřena proti kolonizaci slizničních membrán Mechanické čištění (mukociliární clearance) Sekreční IgA Protimikrobiální látky v ELF (lysozom, laktoferin, siderophory, receptorový analog karbohydrátů) Slizniční imunita (defensiny)

19

20 Stanovení protilátek proti různým strukturám B. pertussis slinách Toxiny pertuse FHA Pertaktin TCT Sérový Ig A Sekr. Ig A ve (+) Illdefinované povrchové struktury (+) ++++

21 Sekreční Ig A je namířen proti povrchovým strukturám bakterií a virů Fragment Fab IgA protilátky obalí mikroorganismy a zabrání adherenci na epiteliální buňky Bez aktivace komplementu

22 Modifikace kolonizace epiteliálních povrchů Slizniční (přirozená) imunita, antimikrobiální peptidy produkované epiteliálními buňkami

23 Antimikrobiál ní peptidy se skládají z aminokyselin. Tyto peptidy vytváří kanál v buněčné stěně bakterie, což usmrcuje mikroorganis mus

24

25 Funkční poruchy nespecifické obrany hostitelů Mukociliární clearance Virové infekce, chronický doutnající zánět Syndrom nepohyblivých řasinek/cystická fibróza Anatomické a funkční defekty Žlázová hyperplasie/tonsily Dysfunkce Eustachovy trubice Nedostatečné vyprázdnění

26 Nosní sliznice 3 dny po začátku virové infekce Normální nosní sliznice

27 Zvýšená adherence mikroorganismů na epiteliální buňky Virové infekce Genetická dispozice Snížená slizniční imunita

28 Zvýšená kolonizace nosního epitelu H. influenzae na RS virem infikované epiteliální buňce

29 Adherence E. coli na epitelu močových cestu pacientů s různými klinickými stavy Počet CFU/ epiteliální buňka Kontrola 4 + 2,4 Pacienti s vesicouretrálním refluxem bez rekurentních infekcí 5 + 1,8 Pacienti s vesicouretrálním refluxem a rekurentními infekcemi ,2 Pacienti s normálními urodynamickými vlastnostmi a rekurentními infekcemi ,4

30

31

32 Funkční poruchy v důsledku virové infekce účinkem prozánětlivých cytokinů Leukotrien, prostaglandin, tromboxan Interleukin 1, 6, 8, tumor nekrotizující faktor, neurokinin A, inerferony Horečka a chřipkové flu like onemocnění, Působení na funkci hladkého svalstva Cévní (dilatace, zvýšená permeabilita, podslizniční edém) Bronchiální konstrikce

33 Podslizniční edém Porucha nespecifických obranných mechanismů při virové

34

35

36 Porušená slizniční imunita Snížená tvorba defensinů Indukce defensinů není vyvolána každým mikroorganismem Zpožděná tvorba defensinů

37 Pacient Odpovídající kontrola min

38 Klinicky dokumentované defekty přirozené imunity Recidivující infekce močového traktu u pacientů bez urodynamických abnormalit Recidivující infekce horních cest dýchacích Chronická sinusitida a sino-bronchiální syndrom Crohnova choroba/ulcerózní kolitida Pacienti se závažnou/chronickou parodontitidou?? Pacienti s bakteriální superinfekcí po virové infekci

39

40 Hodnocení rizika u recidivujícího zánětu středního ucha Nepřiměřená úvodní léčba Žlázová hyperplasie Pozitivní rodinná anamnéza, první zánět středního ucha < 1 a = indikace Snížená nebo zpožděná slizniční imunita Specifická imunodeficience Funkční porucha Eustachovy trubice Alergie Faktory prostředí

41 Můžeme zlepšit obranu hostitele Fytofarmaka Protibakteriální vlastnosti Protizánětlivé vlastnosti Zvýšení pohybu řasinek Bakteriální lysáty Stimulace tvorby sekreční Ig A, blokáda adherence patogenních mikroorganismů Stimulace tvorby ß defensinu

42

43 Snížená adherence H. influenzae působením bakteriálních lysátů

44 Bakteriální lysáty u recidivujících infekcí respiračního traktu 45 pacientů s recidivujícími infekcemi respiračního traktu Vstupní kritéria >8 infekcí respiračního traktu za rok Normální specifická imunita Bez anatomických a funkčních abnormalit

45 Bakteriální lysáty u pacientů s recidivujícími infekcemi respiračního traktu U 38 pacientů byly koncentrace ß defensinu nižší než 25 % odpovídajících protějšků. Pacienti užívali bakteriální lysáty (např. Luivac) denně po dobu 8 týdnů Za 12 týdnů byly zaznamenány koncentrace ß defensinu a klinický průběh (počet infekcí, závažnost trvání)

46 Stimulace slizniční imunity pomocí bakteriálních lysátů (LuivacR) Pacient Odpovídající kontrola min

47 Bakteriální lysáty u pacientů s recidivujícími infekcemi respiračního traktu Výsledky U 34 pacientů se projevilo zlepšení tvorby ß defensinu na >75 % původních hodnot. U 4 pacientů nebyla pozorována žádná změna U 32 pacientů bylo pozorováno podstatné snížení počtu a závažnosti infekcí respiračního traktu. U 6/38 pacientů nebylo pozorováno žádné klinické zlepšení (2 s, 4 bez zvýšení tvorby ß defensinu)

48 Klinické výsledky Příznivé klinické výsledky Snížení frekvence infekcí Snížení závažnosti infekcí byly dokumentovány u několika randomizovaných kontrolovaných a observačních studií u >6 000 pacientů na celém světě

49 Placebo Urovaxom Panknin, Hyg Med, Nov Panknin: HygMed, Okt. 2005

50 Bakteriálí lysáty Stimulují tvorbu sekrečních Ig A a blokují adherenci bakterií na epiteliální buňky Indukují širokou protimikrobiální aktivitu proti mnohočetným rezistentním mikroorganismům pomocí stimulace slizniční (přirozené) imunity

51 Souhrn Nový pohled na patogenetický mechanismus infekcí a obrany hostitele poskytuje nové příležitosti pro profylaxi a léčbu Bakteriální lysáty (tj. Luivac) jsou ideálními látkami pro prevenci výskytu recidivujících infekcí a snížení výskytu závažných infekcí

52 Bakteriálí lysáty jsou dobře snášené Mohou zabránit použití antibiotik pomocí prevence bakteriální superinfekce Prevence závažných komplikací (např. mastoiditida, orbitální celulitida) Prevence recidivujících doutnajících infekcí Zlepšení kvality života

53 Hodnocení pacientů se suspektní imunodeficiencí Anamnéza a celkové tělesné vyšetření Normální laboratorní hodnoty: CBC, CRP, sedimentace Imunoglobuliny + Ig E, funkce T buněk Speciální testy, je-li třeba (např. funkce granulocytů, komplement, NBT test, funkce řasinek, ) Zobrazovací metody (RTG hrudníku, CT, uroradiologické vyšetření) Vyšetření slizniční imunity