SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 sp.zn. sukls78351/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU CLEXANE FORTE Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivá látka: enoxaparinum natricum anti-xa IU/1 ml (150 mg/1 ml) Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Popis přípravku: čirý, bezbarvý až slabě nažloutlý roztok 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba hluboké žilní trombózy s plicní embolizací nebo bez ní. Léčba nestabilní anginy pectoris a non-q infarktu myokardu při současném podávání kyseliny acetylsalicylové. Přípravek je určen k léčbě dospělých a dospívajících pacientů. 4.2 Dávkování a způsob podání Profylaxe tromboembolické nemoci v chirurgii U nemocných se středním rizikem tromboembolizmu je doporučená dávka sodné soli enoxaparinu 2000 anti-xa IU (20 mg) 1x denně ve formě podkožní injekce. Ve všeobecné chirurgii je třeba podat první injekci 2 hodiny před chirurgickým výkonem. U nemocných s vysokým rizikem tromboembolizmu (např. ortopedická chirurgie) je dávka sodné soli enoxaparinu anti-xa IU (40 mg) 1x denně ve formě podkožní injekce podané 12 hodin před operačním výkonem. Podávání sodné soli enoxaparinu v chirurgii obvykle trvá po dobu 7 až 10 dní. U některých nemocných je vhodné delší podávání, ve kterém je možno pokračovat tak dlouho, dokud trvá nebezpečí tromboembolie. U nemocných po ortopedických operacích bylo prokázáno, že je výhodné kontinuální podávání sodné soli enoxaparinu v dávce anti Xa-IU (40 mg) 1x denně po dobu 4-5 týdnů. Profylaxe tromboembolické nemoci u nechirurgických nemocných U nemocných s akutním onemocněním interního či infekčního původu je doporučená dávka sodné soli enoxaparinu anti-xa IU (40 mg) 1 x denně formou podkožní injekce. 1/14

2 Existuje velmi málo údajů o bezpečnosti a účinnosti profylaktického podávání této dávky pacientům starším 80 let a s tělesnou hmotností menší než 40 kg; podávání síly anti-xa IU (40 mg) 1x denně těmto pacientům se proto nedoporučuje. Podávání přípravku by mělo trvat 10 ± 4 dny, při pokračujícím riziku tromboembolie je nutno postupovat individuálně. Terapie hluboké žilní trombózy s plicní embolizací nebo bez ní Sodná sůl enoxaparinu se podává subkutánně buď v dávce 150 anti-xa IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně nebo dvakrát denně v dávce 100 anti-xa IU/kg (1 mg/kg). U pacientů s komplikovaným tromboembolickým onemocněním se doporučuje podávání dávky 100 anti-xa IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně. Obvyklá doba podávání je 10 dní. Podle potřeby by měla být zahájena terapie perorálními antikoagulancii a terapie enoxaparinem by měla pokračovat až do dosažení terapeutického účinku antikoagulancia - mezinárodní normalizační poměr (INR) 2 až 3. Terapie nestabilní anginy pectoris a non-q infarktu myokardu Doporučená dávka sodné soli enoxaparinu je 100 anti-xa IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodin formou subkutánní injekce při současném perorálním podávání kyseliny acetylsalicylové v dávce 100 až 325 mg jednou denně. Terapie sodnou solí enoxaparinu se podává minimálně po dobu 2 dnů a pokračuje do období klinické stabilizace. Obvyklá doba léčby je 2 až 8 dní. Prevence trombózy v mimotělním oběhu při dialýze Doporučená dávka sodné soli enoxaparinu je 100 anti-xa IU/kg (1 mg/kg). U pacientů s vysokým rizikem krvácení je možno dávku snížit na 50 anti-xa IU/kg (0,5 mg/kg) pro dvojitý cévní přístup nebo 75 anti-xa IU/kg (0,75 mg/kg) pro jednoduchý cévní přístup. Při hemodialýze je nutno podat sodnou sůl enoxaparinu do arteriální linky na začátku dialýzy. Účinek této dávky je obvykle postačující pro dialýzu trvající 4 hodiny. Pokud se objeví fibrinové prstence, například u dialýzy delší než je běžné, je možno podat další dávku sodné soli enoxaparinu v množství 50 až 100 anti-xa IU/kg (0,5 až 1 mg/kg). Zvláštní skupiny pacientů Děti: Bezpečnost a účinnost sodné soli enoxaparinu u dětí nebyla stanovena. Starší pacienti: U starších pacientů není nutná úprava dávky, pokud nejsou zhoršeny renální funkce. Renální insuficience: Renální insuficience těžkého stupně U pacientů s clearance kreatininu <30 ml/min je nutná úprava dávkování, neboť v této populaci pacientů dochází k významnému zvýšení expozice sodné soli enoxaparinu. Následující úpravy dávkování jsou doporučeny pro terapeutická dávková rozmezí: Standardní dávkování Renální insuficience těžkého stupně 100 anti-xa IU/kg (1 mg/kg) s.c. dvakrát denně 100 anti-xa IU/kg (1 mg/kg) s.c. jednou denně 150 anti-xa IU/kg (1,5 mg/kg) s.c. jednou denně 100 anti-xa IU/kg (1 mg/kg) s.c. jednou denně Následující úpravy dávky jsou doporučeny pro profylaktické dávkování: Standardní dávkování Renální insuficience těžkého stupně anti-xa IU (40 mg) s.c. jednou denně anti-xa IU (20 mg) s.c. jednou denně 2/14

3 2 000 anti-xa IU (20 mg) s.c. jednou denně anti-xa IU (20 mg) s.c. jednou denně Doporučené úpravy dávek se nepoužívají v indikaci profylaxe při hemodialýze. Renální insuficience lehkého a středně těžkého stupně: Ačkoliv nejsou doporučeny úpravy dávkování u pacientů se středně těžkým (clearance kreatininu ml/min) a lehkým (clearance kreatininu ml/min) poškozením renálních funkcí, je vhodné pečlivé klinické monitorování. Jaterní insuficience: Vzhledem k nedostatku klinických studií je třeba u pacientů s poruchou funkce jater zvýšené opatrnosti. Spinální/epidurální anestezie: Pro pacienty podstupující spinální/epidurální anestezii viz bod 4.4. Způsob podání: Sodná sůl enoxaparinu se podává při prevenci nebo léčbě žilní tromboembolie ve formě subkutánní injekce, k prevenci tvorby trombů v mimotělním oběhu při dialýze se podává do arteriální části dialyzační soupravy. Nesmí se podávat intramuskulárně. Technika subkutánního podávání Předplněné jednorázové injekční stříkačky jsou připraveny k okamžitému použití. POZN.: Jestliže přebytečný lék před aplikací injekce nevytlačíte, bezpečnostní zařízení na konci injekce nebude aktivováno. Injekci je nejlépe podávat ležícímu pacientovi. Sodná sůl enoxaparinu se podává formou hluboké subkutánní injekce. Při použití předplněných injekčních stříkaček obsahujících anti-xa IU (20 mg) a anti-xa IU (40 mg) se neodstraňuje vzduchová bublina ze stříkačky odstříknutím, aby nedošlo ke ztrátě léčivé látky. Je vhodné střídat pravou a levou anterolaterální či posterolaterální část břišní stěny. Jehla se zavede celou svou délkou vertikálně do kožní řasy jemně vytvořené mezi palcem a ukazovákem. Jehlu je nutno vytáhnout z kožní řasy rovněž vertikálně. Následně se jehla zakryje ochranným pouzdrem, které se automaticky vysune. Řasa se nemá uvolňovat, dokud není aplikace dokončena. Poznámka: bezpečnostní systém, který uvolní ochranné pouzdro na zakrytí jehly, se aktivuje až tehdy, když se injekční stříkačka vyprázdní úplným stlačením pístu až na doraz. Po aplikaci místo vpichu nemasírovat (viz Příbalová informace). 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na enoxaparin nebo jeho deriváty včetně ostatních nízkomolekulárních heparinů. Krvácivé stavy či zvýšené riziko krvácení v souvislosti s poruchami hemostázy (s výjimkou diseminované intravaskulární koagulace, která není způsobena léčbou heparinem) Anamnestická trombocytopenie po enoxaparinu Aktivní peptický vřed nebo jiné organické poškození s rizikem krvácení Akutní bakteriální endokarditida Hemoragická cévní mozková příhoda 3/14

4 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Upozornění Obecné: Nízkomolekulární hepariny nelze volně zaměňovat, jelikož se liší svým výrobním postupem, molekulární hmotností, specifickou anti-xa aktivitou, jednotkami a dávkováním. To vede k rozdílným farmakokinetickým vlastnostem a s tím spojeným biologickým účinkům (například antitrombinové aktivitě, interakci s destičkami). Je třeba proto zvláště věnovat pozornost návodu k použití pro každý přípravek. Sodnou sůl enoxaparinu, stejně jako všechna ostatní antikoagulancia, je nutné podávat s velkou obezřetností při onemocněních se zvýšenou tendencí ke krvácení, jako je např. porucha hemostázy, anamnéza peptického vředu, ischemický iktus v nedávné době, nekontrolovaná těžká arteriální hypertenze, diabetická retinopatie, nedávný neurochirurgický výkon či oční operace. Stejně jako u jiných antikoagulancií se krvácení může vyskytnout kdekoli (viz bod 4.8). Dojde-li ke krvácení, je třeba lokalizovat jeho původ a nasadit odpovídající léčbu. Heparin může suprimovat adrenální sekreci aldosteronu a vést k hyperkalémii, zejména u pacientů s diabetem mellitem, chronickým renálním selháním, preexistující metabolickou acidózou, zvýšenou koncentrací draslíku v plazmě, nebo u pacientů užívajících kalium šetřící diuretika. Riziko hyperkalémie se zvyšuje s trváním terapie, ale je obvykle reverzibilní. Pokud léčba trvá déle než 7 dní, měla by být koncentrace draslíku v plazmě u rizikových pacientů měřena před zahájením léčby heparinem a poté pravidelně v průběhu léčby. Spinální/epidurální anestezie: Při podávání sodné soli enoxaparinu při spinální/epidurální anestezii vzácně došlo k výskytu regionálních neuroaxiálních hematomů, které vedly k dlouhodobému nebo trvalému ochrnutí. Tyto případy jsou výjimečné při dávce anti-xa IU (40 mg) podkožně 1 x denně či nižší. Riziko může být vyšší při podávání vyšších dávek enoxaparinu, při užití pooperačních epidurálních katetrů nebo při současném podávání přípravků ovlivňujících hemostázu, jako jsou NSAID, inhibitory agregace krevních destiček nebo jiná antikoagulancia (viz bod 4.5). Riziko je také vyšší při opakovaných nebo traumatizujících punkcích míšního kanálu u pacientů s anamnézou spinálních operací nebo se spinální deformitou. Pro snížení potenciálního rizika krvácení při podávání sodné soli enoxaparinu současně s epidurální nebo spinální anestezií je nutné vzít v úvahu farmakokinetický profil léčivé látky. Zavedení a odstranění katetru je nejvhodnější provést v době, kdy je antikoagulační aktivita sodné soli enoxaparinu nízká, přesné načasování pro dosažení dostatečně nízké antikoagulační aktivity u konkrétního pacienta však není známo. Zavedení či vyjmutí katetru by mělo následovat alespoň 12 hodin po podání nízkých dávek enoxaparinu (20 mg jednou denně, 30 mg jednou či dvakrát denně nebo 40 mg jednou denně) a nejméně 24 hodin po podání vysokých dávek enoxaparinu (0,75 mg/kg dvakrát denně, 1 mg/kg dvakrát denně nebo 1,5 mg/kg jednou denně). Po této době jsou hladiny Anti-Xa stále detekovatelné a tento časový odstup nezaručuje, že nedojde k výskytu neuroaxiálního hematomu. Pacienti léčení dávkou 0,75 mg/kg dvakrát denně nebo 1 mg/kg dvakrát denně by neměli dostávat druhou dávku enoxaparinu v režimu dvakrát denně, aby bylo dosaženo delší prodlevy před zavedením nebo vyjmutím katetru. Ačkoliv nelze vydat žádné konkrétní doporučení pro načasování další dávky enoxaparinu po vyjmutí katetru, je třeba zvážit odložení této další dávky alespoň o 4 hodiny na základě vyhodnocení poměru přínosů a rizik s ohledem na riziko trombózy, riziko krvácení v kontextu léčebné procedury a rizikových faktorů pacienta. U pacientů s clearance kreatininu <30 ml/minutu je nutné vzít v úvahu také delší eliminaci enoxaparinu a zvážit zdvojnásobení času do vyjmutí katetru na alespoň 24 hodin při nižší předepsané dávce enoxaparinu (30 mg jednou denně) a alespoň 48 hodin při vyšší dávce (a 1 mg/kg/den). Pokud se lékař rozhodne aplikovat antikoagulancia v kontextu epidurální/spinální anestezie nebo lumbální punkce, musí být prováděno časté monitorování, aby se zaznamenaly veškeré známky a 4/14

5 příznaky neurologické poruchy, jako například bolesti zad v bederní oblasti páteře, senzorické a motorické poruchy (znecitlivění nebo slabost dolních končetin), porucha funkce střeva nebo močového měchýře. Pacienty je třeba poučit, aby ihned informovali svého lékaře, pokud zaznamenají některé z výše zmíněných znaků a příznaků V případě podezření na příznaky hematomu v míšním kanálu je nutno provést urgentní diagnostiku a zahájit léčbu včetně provedení míšní dekomprese. Trombocytopenie Sodnou sůl enoxaparinu je třeba podávat s mimořádnou opatrností u nemocných s anamnézou trombocytopenie (s trombózou nebo bez ní) vyvolané standardním heparinem nebo nízkomolekulárním heparinem. Riziko heparinem indukované trombocytopenie může trvat několik let. Pokud existuje anamnestické podezření na heparinem indukovanou trombocytopenii, má in vitro provedený agregační destičkový test omezenou výpovědní hodnotu. Rozhodnutí, zda lze sodnou sůl enoxaparinu podat, musí být učiněno pouze na základě konzultace s odborníkem. Monitorování počtu destiček I u nízkomolekulárních heparinů existuje riziko trombocytopenie vyvolané protilátkami indukovanými heparinem, proto je třeba uvážit pravidelné monitorování počtu destiček před léčbou i během léčby těmito látkami. Pokud dojde k trombocytopenii, vyskytne se obvykle mezi 5. a 21. dnem po zahájení léčby (nejčastěji okolo 10. dne), ale může být pozorována podstatně dříve u pacientů s heparinem indukovanou trombocytopenií v anamnéze. Důkladná anamnéza pacienta je tedy nezbytná. Riziko recidivy trombocytopenie je také zvýšeno v případě opakovaného podání heparinu v posledních letech. Monitorování počtu destiček je základní podmínkou indikace a dávkování. Pokud je potvrzen signifikantní pokles počtu krevních destiček (30 50 % z počáteční hodnoty), musí být léčba sodnou solí enoxaparinu okamžitě přerušena a pacient převeden na jinou terapii. U pacientů bez trombocytopenie v anamnéze je doporučeno sledovat počet destiček 2x týdně. U pacientů s heparinem indukovanou trombocytopenií v anamnéze platí následující: Recidiva trombocytopenie, která není závislá na intervalu od předchozí trombocytopenie a druhu dříve podaného heparinu, může vzniknout náhle a může být velmi závažná. Je proto důležité: - pokud možno volit jinou antitrombotickou léčbu, - pokud je léčba heparinem nezbytná, monitorovat počet destiček minimálně 1x denně a léčbu maximálně zkrátit a přejít co nejdříve na léčbu antagonisty vitaminu K, - být v kontaktu se specializovanou hematologickou laboratoří. Akutní heparinem indukovaná trombocytopenie Vždy se jedná o naléhavou situaci vyžadující bezodkladné řešení, a to bez ohledu na výsledky agregačních testů prováděných in vitro. Rutinně jsou schopny provádět několik hodin trvající agregační testy pouze některé specializované laboratoře. Během této doby pokračuje riziko prohlubující se trombocytopenie, která může přejít i v trombózu. - pokud je heparinová léčba nutná: ve výjimečných případech může být aplikován další nízkomolekulární heparin, avšak i při negativních in vitro agregačních testech na zkříženou reaktivitu může přetrvávat trombocytopenie nebo vzniknout trombóza. - pokud heparinová léčba není nevyhnutelná: léčba heparinem má být neprodleně nahrazena perorálními antikoagulancii. Před dosažením stabilního účinku antagonistů vitaminu K mohou být podávány protidestičkové léky. Substituce heparinu perorálními antikoagulancii Klinické a laboratorní monitorování (protrombinový čas vyjádřený v INR) je nutné v souvislosti se stanovením účinku perorálních antikoagulancií. Vzhledem ke zpožděnému nástupu maximálního účinku antagonistů vitaminu K by měl být heparin podáván až do dosažení terapeutické hodnoty INR (2-3). 5/14

6 Stanovení aktivity anti-xa faktoru Hemodialýza: dávkování musí být upraveno, pokud je anti-xa aktivita pod 0,4 anti-xa IU/ml nebo nad 1,2 anti-xa IU/ml. Perkutánní koronární revaskularizace Pro zmírnění rizika krvácení hrozícího po vyjmutí cévního zavaděče po katetrizaci prováděné během léčby nestabilní anginy pectoris, měl by být tento cévní zavaděč odstraněn za 6-8 hodin po posledním podání sodné soli enoxaparinu. Následující dávka enoxaparinu sodného by neměla být podána dříve než 6 až 8 hodin po vyjmutí cévního zavaděče. Místo vpichu má být kontrolováno vzhledem k možnosti vzniku krvácení či tvorbě hematomu. Laboratorní testy Při podávání profylaktických dávek neovlivňuje sodná sůl enoxaparinu signifikantně čas krvácivosti ani ostatní komplexní koagulační testy, nemá vliv na agregaci trombocytů ani neovlivňuje významně vazbu fibrinogenu na destičky. Při použití vyšších dávek sodné soli enoxaparinu se může vyskytnout prodloužení časů APTT či ACT, toto prodloužení však není v korelaci s použitou dávkou přípravku, a je proto nevhodné k monitoraci aktivity sodné soli enoxaparinu. Náhrada srdeční chlopně Nejsou k dispozici data týkající se bezpečnosti a účinnosti podávání sodné soli enoxaparinu v prevenci tromboembolismu u pacientů s chlopenní náhradou. Podávání sodné soli enoxaparinu se proto v těchto případech nedoporučuje (viz bod 4.6). Opatření při použití Nepodávat intramuskulárně. Podobně jako u ostatních antikoagulancií je třeba podávat injekce sodné soli enoxaparinu jen po pečlivém zvážení poměru rizika ku prospěchu léčby a s velkou obezřetností za stavů se zvýšenou tendencí ke krvácení jako jsou: - poruchy hemostázy - anamnéza peptického vředu nebo krvácení - ischemický iktus v nedávné době - nekontrolovaná těžká hypertenze - diabetická retinopatie - neurochirurgický výkon či oční operace v nedávné době Opatrnosti je též třeba při podávání enoxaparinu pacientům s renální a jaterní nedostatečností. V případě akutního infekčního nebo revmatického onemocnění je profylaktické podání enoxaparinu indikováno, pokud je tento stav spojen nejméně s jedním následujícím tromboembolickým rizikovým faktorem: - věk nad 75 let - nádorové onemocnění - tromboembolie v anamnéze - obezita - hormonální terapie - srdeční selhávání - chronická respirační nedostatečnost Krvácení u starších pacientů V profylaktickém dávkovém rozmezí nebyla u starších pacientů pozorována zvýšená tendence ke krvácení. Větší riziko krvácení u starších pacientů (zejména ve věku nad 80 let) může být v terapeutickém dávkovém rozmezí. Doporučuje se pečlivé klinické monitorování (viz body 4.2 a 5.2). 6/14

7 Renální insuficience U pacientů se sníženými renálními funkcemi dochází ke zvýšení expozice enoxaparinem a tím ke zvýšení rizika krvácení. Protože expozice enoxaparinem je významně zvýšena u těžké renální insuficience (clearance kreatininu <30 ml/min), doporučuje se při terapeutickém i profylaktickém dávkování úprava dávky. Ačkoliv nejsou nutné úpravy dávkování u pacientů s lehkým (clearance kreatininu ml/min) a středně těžkým (clearance kreatininu ml/min) stupněm snížení renálních funkcí, doporučuje se pečlivé klinické monitorování (viz body 4.2 a 5.2). Nízká tělesná hmotnost Zvýšená expozice enoxaparinem při profylaktickém dávkování (kdy dávky nebyly upraveny s ohledem na tělesnou hmotnost) byla pozorována u žen s nízkou hmotností (< 45 kg) a mužů s nízkou hmotností (< 57 kg). To může vést ke zvýšenému riziku krvácení, a proto se u těchto pacientů doporučuje pečlivé klinické sledování (viz bod 5.2). Pacienti s obezitou U obézních pacientů existuje riziko tromboembolismu. Bezpečnost a účinnost profylaktického použití u obézních pacientů (BMI >30 kg/m 2 ) nebyla dosud stanovena a neexistuje ani shoda doporučení pro úpravu dávky. Tito pacienti by měli být pečlivě sledováni z hlediska projevů a příznaků tromboembolismu. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nedoporučované lékové kombinace Kyselina acetylsalicylová (systémové salicyláty) Zvyšuje se riziko krvácení (inhibice agregace destiček a poškození gastrointestinální sliznice salicyláty). Nicméně v indikaci léčby nestabilní anginy pectoris a non-q infarktu myokardu se podává současně s enoxaparinem mg kyseliny acetylsalicylové. Je třeba podávat nesalicylovaná antipyretická analgetika. Nesteroidní antirevmatika (systémově podávaná) Zvyšuje se riziko krvácení (inhibice agregace destiček a poškození gastrointestinální sliznice nesteroidními antirevmatiky). Dextran 40 (parenterální podání) Zvyšuje se riziko krvácení (inhibice koagulace a destičkových funkcí) Tiklopidin, klopidogrel Zvyšuje se riziko krvácení (inhibice destičkových funkcí) Pokud je současné užívání těchto přípravků nevyhnutelné, je nutno pacienta pečlivě klinicky i laboratorně monitorovat. Lékové kombinace vyžadující opatrnost Systémové glukokortikoidy Zvyšuje se riziko specifické pro terapii glukokortikoidy při podávání vysokých dávek či dlouhodobém podávání déle než 10 dnů. Trombolytika, perorální antikoagulancia, antagonisté glykoprotein IIb/IIIa receptorů a ostatní protidestičkové léky (při léčbě nestabilní anginy pectoris a non-q infarktu myokardu) Pokud jsou tyto kombinace indikovány, je třeba podávat sodnou sůl enoxaparinu za pečlivého klinického a laboratorního sledování. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Studie na zvířatech neprokázaly známky fetotoxicity a teratogenity. U gravidních potkanů dochází k minimálnímu přechodu 35 S-enoxaparinu přes placentu k plodu. 7/14

8 U žen nebyly během druhého trimestru těhotenství zjištěny známky přechodu sodné soli enoxaparinu přes placentární bariéru. Informace týkající se prvního a třetího trimestru nejsou dostupné. Vzhledem k tomu, že neexistují odpovídající dobře kontrolované studie u těhotných žen a protože studie na zvířatech nejsou plně použitelné u lidí, je možno tento přípravek používat během těhotenství pouze pokud prospěch z léčby převáží možné riziko pro plod. Těhotné ženy s mechanickou náhradou srdeční chlopně Použití injekcí enoxaparinu v prevenci tromboembolismu u těhotných žen s mechanickou náhradou srdeční chlopně nebylo přiměřeně studováno. V klinické studii u těhotných žen s náhradou srdeční chlopně, které dostávaly sodnou sůl enoxaparinu (100 anti-xa IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně) jako prevenci tromboembolismu, se u dvou žen z osmi vytvořily tromby, které způsobily zablokování chlopně, s následnou smrtí pacientky a plodu. Během postmarketingového sledování byly hlášeny ojedinělé případy trombózy chlopní u těhotných žen s mechanickou náhradou srdeční chlopně, které dostávaly enoxaparin v prevenci tromboembolismu. U těhotných žen s mechanickou náhradou srdeční chlopně může být vyšší riziko tromboembolismu (viz bod 4.4). Kojení U potkanů během kojení je hladina 35 S-sodné soli enoxaparinu nebo značených metabolitů v mléku velmi nízká. Není známo, zda je u lidí sodná sůl enoxaparinu vylučována mateřským mlékem v nezměněné formě. Perorální absorpce sodné soli enoxaparinu není pravděpodobná. Přesto by mělo být pro jistotu kojícím ženám léčeným enoxaparinem doporučeno přerušit kojení. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Sodná sůl enoxaparinu neovlivňuje pozornost při řízení motorových vozidel a obsluze strojů. 4.8 Nežádoucí účinky Enoxaparin byl hodnocen u více než pacientů, kteří ho dostávali v klinických studiích. Studie zahrnovaly: 1776 případů profylaxe hluboké žilní trombózy po ortopedické nebo břišní operaci u pacientů s rizikem tromboembolických komplikací, 1169 případů profylaxe hluboké žilní trombózy u akutních pacientů se závažně omezenou mobilitou, 559 případů léčby hluboké žilní trombózy s plicní embolií nebo bez plicní embolie, 1578 případů léčby nestabilní anginy a non-q infarktu myokardu a případů léčby akutního infarktu myokardu s ST-elevací. Režim podávání enoxaparinu v těchto klinických studiích byl různý v závislosti na indikacích. Dávka sodné soli enoxaparinu v profylaxi hluboké žilní trombózy po operaci nebo u akutních pacientů se závažným omezením mobility byla 40 mg s.c. jednou denně. V léčbě hluboké žilní trombózy (deep vein thrombosis, zkr. DVT) s plicní embolií (zkr. PE) nebo bez plicní embolie, dostávali pacienti buď dávku 1 mg/kg s.c. každých 12 hodin, nebo dávku 1,5 mg/kg s.c. jednou denně. V klinických studiích léčby nestabilní anginy a non-q infarktu myokardu byly podávány dávky 1 mg/kg s.c. každých 12 hodin a v klinické studii léčby akutního infarktu myokardu s ST-elevací byl dávkovací režim enoxaparinu bolus 30 mg i.v. a následně 1 mg/kg s.c. každých 12 hodin. Nežádoucí účinky pozorované v těchto klinických studiích jsou shrnuty níže. Četnost výskytu je definována následovně: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až <1/10); méně časté ( 1/1 000 až <1/100); vzácné ( 1/ až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení přípravku na trh jsou uváděny s frekvencí není známo. Krvácení 8/14

9 V klinických studiích bylo nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem krvácení. Zahrnovalo velké krvácení, hlášené nejvýše u 4,2 % pacientů (chirurgičtí pacienti). Krvácivé komplikace byly považovány za velké, pokud krvácení zapříčinilo významnou klinickou příhodu, nebo pokud bylo provázeno poklesem hemoglobinu o 2 g/dl nebo transfuzí 2 nebo více jednotek krevních produktů. Retroperitoneální a intrakraniální krvácení bylo vždy považováno za velké. Některé z těchto případů byly fatální. Stejně jako u ostatních antikoagulancií se krvácení může vyskytnout ve spojitosti s přítomnými rizikovými faktory, kterými jsou: organické léze se sklonem ke krvácení, invazivní procedury nebo současná léčba léčivými přípravky ovlivňujícími hemostázu (viz bod 4.4 a bod 4.5). Třídy orgánových systémů MedDRA Cévní poruchy Profylaxe u chirurgických pacientů Velmi časté: Krvácení * Profylaxe u nechirurgických pacientů Časté: Krvácení * Léčba pacientů s DVT s nebo bez PE Velmi časté: Krvácení * Léčba pacientů s nestabilní anginou a non-q MI Časté: Krvácení * Léčba pacientů s akutním STEMI Časté: Krvácení * Vzácné: Retroperitoneální krvácení Méně časté: Intrakraniální krvácení Retroperitoneální krvácení Vzácné: Retroperitoneální krvácení Méně časté: Intrakraniální krvácení Retroperitoneální krvácení * jako je hematom, ekchymóza jinde než v místě vpichu, hematom v místě vpichu, hematurie, epistaxe a gastrointestinální krvácení. Trombocytopenie a trombocytóza Třídy orgánových systémů MedDRA Poruchy krve a lymfatické ho systému Profylaxe u chirurgických pacientů Velmi časté: Trombocytóza * Časté: Trombocytopenie Profylaxe u nechirurgických pacientů Méně časté: Trombocytopenie Léčba pacientů s DVT s nebo bez PE Velmi časté: Trombocytóza * Časté: Trombocytopenie Léčba pacientů s nestabilní anginou a non-q MI Méně časté: Trombocytopenie Léčba pacientů s akutním STEMI Časté: Trombocytóza * Trombocytopenie Velmi vzácné: Imunoalergická trombocyopenie * vzestup krevních destiček > 400 g/l Jiné klinicky významné nežádoucí účinky Třídy orgánových systémů MedDRA Poruchy imunitního systému Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Všechny indikace Časté: alergická reakce Vzácné: anafylaktická / anafylaktoidní reakce (viz také Zkušenosti po uvedení na trh ) Velmi časté: zvýšení jaterních enzymů (zejména transamináz**) Časté: kopřivka, svědění, erytém Méně časté: bulózní dermatitida 9/14

10 Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: hematom v místě vpichu, bolest v místě vpichu, jiné reakce v místě vpichu* Méně časté: lokální podráždění, nekróza kůže v místě vpichu Vyšetření Vzácné: hypekalémie * např. edém v místě vpichu, krvácení, hypersenzitivita, zánět, rezistence, bolest nebo reakce (blíže neurčená) ** hladiny transamináz > 3krát nad horní hranicí normy Zkušenosti po uvedení na trh Následující nežádoucí účinky byly zaznamenány po uvedení přípravku Clexane na trh. Jedná se o spontánní hlášení, proto není jejich četnost výskytu známa (z dostupných údajů nelze určit). Poruchy imunitního systému Anafylaktické/anafylaktoidní reakce zahrnující šok. Poruchy nervového systému Bolest hlavy. Cévní poruchy Při současném použití sodné soli enoxaparinu a spinální/epidurální anestézie nebo spinální punkce byly hlášeny případy spinálního hematomu (nebo neuroaxiální hematom). Tyto účinky se projevily různým stupněm neurologických postižení včetně dlouhodobé nebo permanentní paralýzy (viz bod 4.4). Poruchy krve a lymfatického systému Anémie z akutní ztráty krve. Případy imunoalergické trombocytopenie s trombózou; někdy byla trombóza komplikována orgánovým infarktem nebo ischemií končetin (viz bod 4.4). Eozinofilie. Poruchy kůže a podkožní tkáně Kožní vaskulitida, kožní nekróza vyskytující se obvykle v místě vpichu (tento jev bývá obvykle předcházen purpurou nebo erytematózními plaky, místo je infiltrováno a je bolestivé). Léčba sodnou solí enoxaparinu musí být ukončena. Uzlíky v místě vpichu (zánětlivé uzlíky, které nejsou cysticky ohraničeným enoxaparinem). Alopecie. Poruchy jater a žlučových cest Hepatocelulární poškození jater. Cholestatické poškození jater. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Osteoporóza po dlouhodobé terapii (déle než 3 měsíce). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování 10/14

11 Příznaky a závažnost Náhodné předávkování sodnou solí enoxaparinu po intravenózním, mimotělním či podkožním podání může vést ke krvácivým komplikacím. Antidota a léčení Antikoagulační efekt může být z velké části neutralizován pomalým intravenózním podáním protaminu. Dávka protaminu závisí na podané dávce sodné soli enoxaparinu, přičemž 1 mg protaminu neutralizuje antikoagulační účinek 100 anti-xa IU (1 mg) sodné soli enoxaparinu, pokud byl enoxaparin podán během 8 předchozích hodin. Jestliže byl enoxaparin podán před více než 8 hodinami nebo je nutná druhá dávka protaminu, aplikuje se infuze 0,5 mg protaminu na 100 anti-xa IU (1 mg) sodné soli enoxaparinu (viz informace pro užití pro protaminové soli). Po uplynutí 12 hodin od injekce sodné soli enoxaparinu se už podání protaminu nedoporučuje. Nicméně ani vysokými dávkami protaminu není nikdy úplně neutralizován anti-xa účinek sodné soli enoxaparinu (maximálně kolem 60 %). Při rozhodování o nezbytnosti a dalším dávkování protaminu lze spíše než z výsledku anti-xa a anti-ii vycházet z klinické odpovědi pacienta. Lékař by měl také zvážit, že se množství sodné soli enoxaparinu v organismu sníží po 8 hodinách na 50 % a po 12 hodinách na 33 % nebo méně. Dávku protaminu je třeba upravit v závislosti na době od aplikace enoxaparinu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotikum, heparinová skupina, ATC kód : B01A B05 Enoxaparin je nízkomolekulární heparin, který se od standardního heparinu odlišuje svojí intenzitou antitrombotické a antikoagulační aktivity. Má střední molekulární hmotnost přibližně 4500 daltonů. Léčivou látkou je sodná sůl. Rozdělení molekulové hmotnosti je následující: 2000 daltonů 20% daltonů 68% 8000 daltonů 18% Sodná sůl enoxaparinu se získává alkalickou depolymerizací benzylesteru heparinu získaného ze střevní sliznice vepřů. Jeho struktura je charakterizována skupinou 2-O-sulfo-4-enepyranosuronové kyseliny na neredukčním konci a 2-N,6-O-disulfo-D-glukosaminem na redukčním konci řetězce. Přibližně 20% (v rozmezí mezi 15 25%) struktury enoxaparinu obsahuje 1,6-anhydro derivát na redukčním konci polysacharidového řetězce. Je charakterizován vysokou anti-xa aktivitou (přibližně 100 IU/mg) a nízkou anti-iia nebo antitrombinovou aktivitou (přibližně 28 IU/mg). Tyto antikoagulační aktivity jsou zprostředkovány antitrombinem III (ATIII), což u lidí vede k antitrombotickým účinkům. Kromě anti-xa/iia aktivity byly u zdravých subjektů, pacientů i neklinických modelů zjištěny další protisrážlivé a protizánětlivé vlastnosti sodné soli enoxaparinu. Tyto vlastnosti zahrnují ATIIIdependentní inhibici jiných koagulačních faktorů jako je faktor VIIa, indukci uvolňování endogenního TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) a snížené uvolňování von Willebrandova faktoru (vwf) z vaskulárního endotelu do krevního oběhu. Je známo, že tyto faktory přispívají k celkovému antitrombotickému účinku enoxaparinu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Všeobecná charakteristika Farmakokinetické parametry sodné soli enoxaparinu byly studovány především ve vztahu k časovému průběhu plazmatické anti-xa a anti-iia aktivity, a to po jednorázovém nebo opakovaném subkutánním 11/14

12 a po jednorázovém intravenózním podání sodné soli enoxaparinu v doporučených dávkových rozmezích. Kvantitativní stanovení anti-xa a anti-iia farmakokinetických účinků bylo provedeno validovanými amidolytickými metodami se specifickými substráty a standardem enoxaparinu kalibrovaným proti mezinárodnímu standardu pro nízkomolekulární hepariny (NIBSC). Biologická dostupnost a absorpce: Absolutní biologická dostupnost sodné soli enoxaparinu po jeho podkožní aplikaci je na základě anti- Xa aktivity blízká 100%. Injekční objem a koncentrace dávky nad rozmezí anti- Xa IU/ml ( mg/ml) neovlivňuje farmakokinetické parametry u zdravých dobrovolníků. Průměrné maximální plazmatické anti-xa aktivity je dosaženo za 3 až 5 hodin po subkutánní aplikaci a dosahuje přibližně 0,2; 0,4 a 1,0 a 1,3 anti-xa IU/ml po jednorázové podkožní aplikaci dávky anti-xa IU (20 mg), anti-xa IU (40 mg) a 100 anti-xa IU/kg (1 mg/kg) a 150 anti-xa IU/kg (1,5 mg/kg). Ukázalo se, že farmakokinetika enoxaparinu je mimo doporučovaná dávková rozmezí lineární a v rámci jednoho organismu i mezi různými pacienty se vyznačuje nízkou variabilitou. Po opakovaném subkutánním podání anti-xa IU (40 mg) 1x denně a 150 anti-xa IU/kg (1,5 mg/kg) 1x denně u zdravých dobrovolníků je dosaženo ustáleného stavu 2. den při průměrné expozici asi o 15 % vyšší než po jednotlivé dávce, přičemž plazmatické hladiny aktivity enoxaparinu po dosažení ustáleného stavu lze dobře predikovat na základě farmakokinetiky jednotlivé dávky. Po opakovaném subkutánním podání 100 anti-xa IU/kg (1 mg/kg) 2x denně je ustáleného stavu dosaženo den při průměrné expozici o 65 % vyšší než po jednotlivé dávce a je dosaženo maximální plazmatické hladiny asi 1,2 IU/ml a minimální plazmatické hladiny 0,52 IU/ml. Tento rozdíl v ustáleném stavu odpovídá farmakokinetice sodné soli enoxaparinu a je v terapeutickém rozmezí. Plazmatická anti-iia aktivita po subkutánním podání je přibližně 10krát nižší než anti-xa aktivita. Průměrná maximální anti-iia aktivita je pozorována přibližně 3 až 4 hodiny po subkutánní injekci a dosahuje 0,13 IU/ml po opakovaném podání 100 anti-xa IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně resp. 0,19 IU/ml při 150 anti-xa IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně. Distribuce Distribuční objem anti-xa aktivity sodné soli enoxaparinu je asi 5 litrů a blíží se celkovému objemu krve. Eliminace a metabolismus Sodná sůl enoxaparinu se vyznačuje nízkou clearance, průměrná anti-xa plazmatická clearance činí 0,74 l/h po podání 150 anti Xa-IU/kg (1,5 mg/kg) ve formě 6hodinové intravenózní infúze. Eliminace je jednofázová s poločasem asi 4 hodiny po jednorázovém subkutánním podání až asi 7 hodin po opakované dávce. Sodná sůl enoxaparinu se metabolizuje zejména v játrech desulfací a/nebo depolymerizací na látky o nižší molekulární hmotnosti s výrazně sníženou biologickou účinností. Renální clearance účinných metabolitů představuje pouze 10 podané dávky, přičemž celková renální exkrece účinných i neúčinných metabolitů činí 40 podané dávky. Vlastnosti u zvláštních skupin pacientů Starší pacienti: Výsledky analýzy farmakokinetických dat ukazují, že kinetický profil sodné soli enoxaparinu se při normálních renálních funkcích neliší u starších a mladších pacientů. Vzhledem ke skutečnosti, že se renální funkce s věkem zhoršují, může dojít u starších pacientů ke snížení eliminace sodné soli enoxaparinu (viz body 4.4, 4.2 a 5.2). 12/14

13 Renální insuficience: Lineární vztah mezi plazmatickou clearance anti-xa a clearance kreatininu v rovnovážném stavu ukazuje, že zhoršení renálních funkcí vede ke snížení clearance sodné soli enoxaparinu. Po opakovaném s.c. podání anti-xa IU (40 mg) 1x denně je anti-xa expozice hodnocená podle AUC v rovnovážném stavu mírně zvýšená u lehké (clearance kreatininu ml/min) a středně těžké (clearance kreatininu ml/min) renální nedostatečnosti. U pacientů trpících těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu 30 ml/min) je AUC v ustáleném stavu signifikantně zvýšena v průměru o 65 po opakovaném podání anti-xa IU (40 mg) jednou denně s.c. (viz body 4.4 a 4.2). Tělesná hmotnost: V důsledku nižší, váze přizpůsobené clearance u obézních pacientů při subkutánní aplikaci, dochází u obézních zdravých dobrovolníků (BMI kg/m2) po opakovaném subkutánním podání 150 anti- Xa IU/kg (1,5 mg/kg) 1x denně k mírnému zvýšení průměrné AUC aktivity anti-xa oproti kontrolní skupině neobézních pacientů, přestože A max není zvýšeno. Při podání jednotlivé dávky anti-xa IU (40 mg) s.c. bez přizpůsobení dávky tělesné hmotnosti pacienta bylo pozorováno, že expozice anti-xa je o 50 % vyšší u žen o hmotnosti 45 kg a o 27 % vyšší u mužů o hmotnosti 57 kg ve srovnání s pacienty s normální hmotností (viz bod 4.4). Hemodialýza: V jedné studii byl po jednorázovém intravenózním podání dávky 25 nebo 50 anti-xa IU/kg (0,25 nebo 0,50 mg/kg) naměřený eliminační poločas stejný, ale AUC 2x vyšší ve srovnání s kontrolní populací. Farmakokinetické interakce: Mezi enoxaparinem a trombolytiky nebyly při současném podání pozorovány žádné farmakokinetické interakce. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Nebyly prováděny žádné dlouhodobé studie na zvířatech, které by hodnotily kancerogenní potenciál enoxaparinu. Enoxaparin nebyl mutagenní v in vitro testech včetně Amesova testu, testu pokročilé mutace lymfatických buněk u myší a testu chromozomální aberace lidských lymfocytů, a v in vivo testu chromozomální aberace kostní dřeně u potkanů. Bylo zjištěno, že enoxaparin nemá žádný vliv na fertilitu nebo reprodukční schopnost samců a samic potkanů při s.c. dávkách do 20 mg/kg/den. Byly prováděny studie teratogenity u březích potkanů a králíků při s.c. dávkách enoxaparinu do 30 mg/kg/den; teratogenní účinky nebo fetotoxicita enoxaparinu nebyly prokázány. Kromě antikoagulačních účinků enoxaparinu se v 13týdenní studii subkutánní toxicity enoxaparinu v dávce 15 mg/kg/den u potkanů a psů a v 26týdenní studii subkutánní a intravenózní toxicity v dávce 10 mg/kg/den u potkanů a opic nevyskytly žádné nežádoucí účinky. 6. FARMACEUTICKÉ VLASTNOSTI 6.1 Seznam pomocných látek Voda na injekci. 6.2 Inkompatibility 13/14

14 NEMÍCHAT S JINÝMI PŘÍPRAVKY. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C, vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem. 6.5 Druh obalu a obsah balení Skleněná injekční stříkačka pro jednorázové použití s plastikovým pístem a pouzdrem, které automaticky zakryje jehlu po vyprázdnění stříkačky, plastikový přířez, krabička. Velikost balení: 2x anti-xa IU /0,6 ml a 10x anti-xa IU /0,6 ml 2x anti-xa IU /0,8 ml a 10x anti-xa IU /0,8 ml 2x anti-xa IU /1 ml a 10x anti-xa IU / 1 ml 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI sanofi-aventis, s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 16/338/01-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: Datum posledního prodloužení registrace: 10. DATUM REVIZE TEXTU /14