Léčba neuropatické bolesti: současný stav a perspektivy. Josef Bednařík Neurologická klinika LFMU a FN Brno

Transkript

1 Léčba neuropatické bolesti: současný stav a perspektivy Josef Bednařík Neurologická klinika LFMU a FN Brno

2 Nociceptivní bolest Nociceptivní bolest je adekvátní fyziologickou odpovědí na bolestivé stimuly Bolest Ascendentní vstup Spinotalamický trakt Trauma Descendentní modulace Zadní roh Ganglion dorzálních kořenů Periferní nerv Vzniká při poškození tkání, které vede k dráždění normálně fungujících nociceptivních receptorů a aferentní dráhy bolesti. Typickými příklady jsou zánět a trauma Periferní nociceptory

3 Neuropatická bolest Neuropatická bolest Bolest je vyvolaná primární lézí či dysfunkcí nervového systému Periferní neuropatická bolest: Léze či dysfunkce periferního nervového systému Centrální neuropatická bolest (neurogenní): Léze či dysfunkce centrálního nervového systému

4 Epidemiologie neuropatické bolesti Prevalence neuropatické bolesti se odhaduje na 6-86 % populace (UK, Německo, N mecko, Francie, Španělsko) % diabetiků má bolestivou DPN U % patientů > 50 let s herpes zoster se rozvine PHN ( 3( měsíce po zhojení kožní erupce) Až 20 % po mastektomii má post-maste mastektomickou bolest 1/3 pacientů s karcinomem mám neuropatickou bolest (samostatnou či i v kombinaci s nociceptivní bolestí) 7 % patientů s bolestí v kříži k i můžm ůže e mít m t současn asně neuropatickou bolest

5 Diagnostika neuropatické bolesti Neuropatická bolest je podmíněna na lézí tzv. tenkých nervových vláken ( small( fibers = tenká myelinizovaná a nemyelinizovaná vlákna < 7 μm) Typ Aδ A (kolem 20 m/s): chlad, bolest Typ C (<2( 2 m/s): teplo, bolest Autonomní vlákna jsou myelinizovaná (1,5-4 μm) ) nebo nemyelinizovaná (postganglionární)

6 Diagnostika neuropatické bolesti Lze diagnostikovat neuropatickou bolest na základě anamnézy? ANO

7 Diagnostika neuropatické bolesti Neuropatická bolest je: spontánní i vyvolaná (allodynie, hyperalgézie, hyperpatie) subj. charakteristika: pálivá ( burning feet ), bolestivý chlad, pocit elektrických výbojů, brnění, mravenčení, tupost, svědění většinou ne self-limited, ale chronická, stálá nebo paroxysmální distribuce může odpovídat inervaci negativní senzitivní symptomy (zejména algické a termické čití!) bolest typicky v distribuci přítomné hypestézie či anestézie doprovázená autonomními symptomy obvykle (i když ne vždy) je detekovatelná příčinná léze (např. herpes zoster, CMP, operace, úraz apod.)

8 Diagnostika neuropatické bolesti Bouhassira et al.: Pain 2005 Dotazník neuropatické bolesti DN4 10-bodová varianta: cut/off >4 body 7-bodová varianta: >3 body

9 Lacomis: Nerve 2002: Senzitivní neuropatie tenkých vláken ( Small( Small-fiber neuropathy ) je senzitivní neuropatie manifestující se pozitivními senzitivními symptomy, spolu s abnormáln lními nálezy alespoň v jednom z následujn sledujících ch testů: Neurologické vyšet etření Specializované elektrodiagnostické testy Histopatologické testy Diagnóza je: Diagnostika neuropatické bolesti Možná (jedna komponenta) Pravděpodobn podobná (dvě komponenty) Jistá (tři komponenty)

10 Diagnostika neuropatické bolesti Postižen ení tenkých somatických vláken: Stanovení termické citlivosti u lůžl ůžka pacienta: NeuroQuick TipTherm

11 Diagnostika neuropatické bolesti: Elektrodiagnostika Termický kvantitativní senzitivní test (t-qst): Sensitivita % Různé algoritmy Metody reakčního času Metody konstantního stimulu Jde o psychofyzikáln lní metodu se subjektivní komponentou

12 Diagnostika neuropatické bolesti Postižen ení tenkých somatických vláken: Contact-heat evoked potentials (CHEPS) systém Pathway (Medoc)

13 Diagnostika neuropatické bolesti Postižen ení tenkých somatických vláken: Stanovení algického prahu: p-qst p algometry, algesiometry Jeho zjednodušen ené varianty: Neuro-pins

14 Diagnostika neuropatické bolesti: Kožní biopsie Metoda puchýře Punkční biopsie

15 Diagnostika neuropatické bolesti: Kožní biopsie Nepřímá imunofluorescence Imunohistochemie

16 Kožní biopsie: nepřímá imunofluorescence Stratum corneum Epidermis Dermis

17 Klinické symptomy ( symptoms( and signs ) syndromu neuropatické bolesti Spontánní bolest (pálivá) Nebolestivý podnět Vyvolaná bolest Bolestivý podnět Stálá (chronická) Paroxysmální Allodynie Hyperalgézie Mechanická (statická) Mechanická (dynamická) Vyvolaná chladem (teplem)

18 Rozvoj neuropatické bolesti Syndrom Neuropatická bolest Symptomy Spontánní bolest Evokovaná bolest Patofyziologie Mechanismy Etiologie Metabolická Ischemie Hereditární Komprese Trauma Toxická Infekční Autoimunitní Poškození nervového systému

19 Vztah mezi symptomy a mechanismy neuropatické bolesti Mechanismus 1 Mechanismus 2 Mechanismus 3 Symptom 1 Symptom 2 Symptom 3 Mechanismus 1 Mechanismus 2 Symptom 1 Mechanismus 3 Symptom 1 Mechanismus 1 Symptom 2 Symptom 3

20 Neuropatická bolest obecné mechanismy Obecné mechanismy neuropatické bolesti Normáln lní funkce nervového systému Strukturáln lní integrita Membránov nová excitabilita Synaptická transmise V rovnováze Okruhy Tok signálů Konektivita Excitace a inhibice Abnormáln lní funkce nervového systému neuropatická bolest neuronáln lní ztráta, ta, axonáln lní postižen ení, sprouting Blok vedení či i spontánn nní výboje Porucha transmise či i zesílen lení Porucha rovnovány ny

21 Patogenetické mechanismy neuropatické bolesti - periferní Periferní senzitizace Hyperexcitabilita (ektopické výboje) Centráln lní senzitizace Synaptická reorganizace Denervační hypersenzitivita Wind-up Ztráta ta inhibiční kontroly

22 Perifern ferní sensitizace NGF Primární aferentní nervová vlákna Neurony zadních rohů NGF NGF Uvolnění neuropeptidů NGF Neškodný podnět Vnímání bolesti

23 Zvýšená exprese Na + kanálů Hyperexcitabilita a ektopické výboje Poškozená nervová vlákna zvýšeně exprimují Na + kanály Primární excitační afferentní nervová vlákna Zesílená frekvence převáděných vzruchů

24 Pacemaker potenciály Zvýšená synaptická účinnost Ztráta inhibice Bolest Epilepsie Movement disorders Poruchy nálady: anxieta, mánie Poruchy spánku Hyperexcitabilita

25 Patogenetické mechanismy neuropatické bolesti - centráln lní Periferní senzitizace Hyperexcitabilita (ektopické výboje) Centráln lní senzitizace Synaptická reorganizace Denervační hypersenzitivita Wind-up Ztráta ta inhibiční kontroly

26 Komorbidity u periferní neuropatické bolesti porucha spánku ztráta energie ospalost potíže s koncentrací deprese anxieta špatná chuť k jídlu % pacientů se středními až velmi těžkými projevy (=126)

27 Vzájemný vztah mezi bolestí, poruchami spánku a úzkostí/depresí Bolest Funkční poškození Úzkost & Deprese Poruchy spánku

28 Farmakoterapie neuropatické bolesti Na rozdíl l od nociceptivní bolesti jsou základem z farmakoterapie neuropatické bolesti tzv. adjuvantní (atypická) ) analgetika (koanalgetika( koanalgetika). Velmi často jsou tyto léky l používan vané současn asně jako antiepileptika! Méně než polovina nemocných s neuropatickou bolestí dosáhne signifikantní úlevy při p i současn asné farmakoterapii!

29 Mechanismy účinků léků ovlivňuj ujících ch bolest Blokáda sodíkových kanálů: redukce akčních potenciálů (např. karbamazepin, hydantoináty) Synaptické blokátory: blokují transmisi Analoga inhibičních transmiterů (valproát) Synaptické modulátory: snižují excesivní transmisi (α2-δ agonisté Ca2+ kanálů)

30 Mechanismy účinků léků ovlivňuj ujících ch bolest Lék Karbamazepin, hydantoináty Oxkarbazepin Lamotrigin Topiramát Lidokain (lokálně) Tetrahydrocannabinol Valproát Dextromethorfan, memantin Převažující mechanismus Blokáda napěťověřízených Na+ kanálů Blokáda napěťověřízených Na+ a Ca2+ kanálů Presynaptická inhibice napěťověřízených Na+ kanálů a snížené uvolňování presynaptických transmiterů Blokáda napěťověřízených Na+ kanálů a inhibice uvolňování glutamátu (přes AMPA/kainátové receptory) Blokáda periferních Na+ kanálů a tím ektopických výbojů Agonista CB1 a CB2 subtypů kanabinoidních receptorů Zvýšení hladiny GABA v mozku a potenciace GABAmediovaných odpovědí Antagonista NMDA receptorů

31 Mechanismy účinků léků ovlivňuj ujících ch bolest Lék TCA: Amitriptylin, Imipramin, Desipramin Nortriptylin SNRI: Duloxetin, Venlafaxin Kapsaicin (lokálně) Oxykodon Tramadol Gabapentin, Pregabalin Převažující mechanismus Vybalancovaná inhibice zpětného vychytávání monoaminů Inhibice zpětného vychytávání zejména noradrenalinu Inhibice zpětného vychytávání serotoninu/ noradrenalinu Depolarizace nervové membrány přes vaniloidní receptor 1, zpočátku stimuluje, poté blokuje nervová vlákna Agonista µ-opioidních receptorů Agonista µ-opioidních receptorů a inhibitor zpětného vychytávání monoaminů Vazba na α 2δ podjednotku presynaptických napěťově řízených Ca2+ kanálů se sníženým uvolněním presynaptických transmiterů

32 Pregabalin Gabapentin Iontové kanály Brzda Lamotrigin??? Karbamazepin Oxkarbazepin Hydantoináty Topiramát Lidocain

33 α2-δ agonisté: pregabalin a gabapentin Synaptické modulátory redukují excesivní pain-related,, ale ne normáln lní aktivitu; redukují uvolnění mediátor torů,, jako substance P, glutamát aj. Vazebná místa jsou jak v míšm íše e (zadní rohy míšm íšní) ) tak i mozku (hipokampus, amygdala, hypotalamus, corpora mamilaria)

34 α2-δ agonisté: pregabalin a gabapentin Epilepsie Centrální neuropatická bolest α2-δ Periferní neuropatická bolest Fibromyalgie Generaliz. úzkostná porucha

35 Attal N, Cruccu G, Haanpää M, Hansson P, Jensen TS, Nurmikko T, Sampaio C, Sindrup S, Wiffen P. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol 2006; 13: Závěry a doporučení nejsou v plném souladu s dosavadní klinickou praxí a většinou dosud respektovaných doporučení. Základem byla analýza studií nejvyšší úrovně kvality třídy I (randomizované a kontrolované) a II (kontrolované), tříděných podle etiologie neuropatické bolesti. Na základě vyhodnocení úrovně průkazu (dle doporučených standardů EFNS), ale rovněž profilu nežádoucích účinků a bezpečnostních rizik dlouhodobého podávání těchto léků byla u každé klinické skupiny formulována doporučení, diferencovaná na léčbu 1. volby a volby.

36 EFNS Guidelines 2006 Klinický syndrom Doporučená léčba neuropatické bolesti 1. volba 2./3. volba Bolestivá polyneuropatie Postherpetická neuralgie Neuralgie trigeminu Centrální bolest Gabapentin/Pregabalin TCA Gabapentin/Pregabalin Lidokain lokálně TCA Oxkarbazepin Karbamazepin Amitriptylin Gabapentin/Pregabalin Opioidy SNRI Lamotrigin Kapsaicin Opioidy Valproát Chirurgická léčba Kanabinoidy Lamotrigin Opioidy Průkaz efektu třídy A: randomizované kontrolované studie

37 Bolestivé polyneuropatie preskripční limit VZP Pregabalin předepisuje neurolog u neuropatické bolesti u pacientů,, u kterých nebylo dosaženo dostatečné terapeutické odpovědi di (tj.nedošlo ke zmírn rnění bolesti alespoň o 50 % dle VAS) po nejméně 6 týdnů trvající léčbě léky první volby (amitriptylin,, karbamazepin, gabapentin). Kontrola účinnosti léčby l pregabalinem je provedena nejpozději ji po 6 týdnech; pokud nedošlo k dostatečné terapeutické odpovědi, di, není léčba dále d indikována. na.

38 Bolestivé polyneuropatie preskripční limit VZP Duloxetin předepisuje neurolog k léčbě diabetické neuropatické bolesti u pacientů,, kteří neměli dostatečnou terapeutickou odpověď (nedošlo ke zmírn rnění bolesti alespoň o 50 % dle VAS) nebo netolerovali léky první volby (amitriptylin, karbamazepin). Kontrola účinnosti léčby l duloxetinem v této to indikaci je provedena nejpozději ji po 6 týdnech a pokud nedošlo k dostatečné terapeutické odpovědi, di, není léčba dále d indikována. na.

39 EFNS Guidelines 2006 Klinický syndrom neuropatické bolesti Bolestivá polyneuropatie Postherpetická neuralgie Neuralgie trigeminu Centrální bolest Doporučená léčba 1. volba 2./3. volba Gabapentin/Pregabalin TCA Gabapentin/Pregabalin Lidokain lokálně TCA Oxkarbazepin Karbamazepin Amitriptylin Gabapentin/Pregabalin Opioidy SNRI Lamotrigin Kapsaicin Opioidy Valproát Chirurgická léčba (baclofen, lamotrigin C) Kanabinoidy Lamotrigin Opioidy Průkaz efektu třídy A: randomizované kontrolované studie

40