Léčiva působící prostřednictvím dopaminu, serotoninu a histaminu. Anna Kubešová kubesova@pcp.lf3.cuni.cz

Transkript

1 Léčiva působící prostřednictvím dopaminu, serotoninu a histaminu Anna Kubešová kubesova@pcp.lf3.cuni.cz

2 Biogenní aminy organické sloučeniny odvozené od AK, které se běžně podílejí na metabolických procesech v živých tkáních nízkomolekulární dusíkaté organické látky se značnou biologickou aktivitou plní důležité funkce, zejm. v nervovém systému (jako neurotransmitery)

3 Dopamin patří do skupiny katecholaminů syntéza: - tyrozinhydroxyláza (limituje rychlost syntézy) - tyrozin L-dopa dopamin noradrenalin adrenalin (kmen, nadledviny)

4 Dopamin katecholaminergní buňky - souvislá řada v laterálním tegmentu kmene - substantia nigra, pars compacta - rostrálně pokračují do hypothalamu a bulbus olfactorius - přítomny i v sítnici oka

5 Dopamin degradace: - odstranění ze synaptické štěrbiny difuzí nebo přenašeči (DAT, NET) - monoaminooxidáza (MAO) - katechol-o-methyltransferáza (COMT) metabolity: - dopamin kys.homovanilová (HVA), kys. 3,4- dihydroxyfenyloctová (DOPAC) - noradrenalin 3-metoxy-4-hydroxyfenylglykol (MHPG)

6 Funkce dopaminu neurotransmiter a neurohormon CNS - mezokortikální a mezolimbický systém (ventrální tegmentum nc.accumbens, amygdala, hipp, prefront.kůra): paměť, mechanismy odměny, strachu, potěšení a závislosti - nigrostriatální systém (subs.nigra striatum): normální funkce motorického systému - tuberoinfundibulární systém (hypothalamus hypofýza): hormonální regulace, mateřské chování

7 Funkce dopaminu podíl na neurotransmisi na periferii účinek závislý na podané dávce: - dopaminové D1 a D2 rec. vazodilatace ve splanchnickém a renálním řečišti - adrenergní β1 rec. stimulace myokardu - adrenergní α rec. vazokonstrikce

8 Dopaminové receptory Rodina Typ Mechanismus Potenciál Členové D1-like family D2-like family Gs camp excitační D1, D5 Gi camp inhibiční D2, D3, D4

9 Podtyp Lokalizace Agonisté Antagonisté D1 D2 striatum nc.accumbens kortex striatum nc.accumbens bromokriptin haloperidol haloperidol sulpirid D3 neostriatum sulpirid D4 D5 amygdala mesencefalon hippokampus hypothalamus klozapin

10 Blokáda D2 receptorů Oblast mezolimbická mezokortikální nigrostriatální tuberoinfundibulární centrum zvracení redukce pozitivní symptomatologie redukce negativní symptomatologie extrapyramidové reakce hyperprolaktinémie antiemetický účinek

11 Klasická antipsychotika (neuroleptika) blokáda D2/3 rec. zejména v mezolimbické a nigrostriatální oblasti - dobrý vliv na pozitivní symptomatologii - špatný vliv na negativní symtomatologii sedativní incizivní

12 Sedativní antipsychotika chlorpromazin, levomepromazin, chlorprotixen slabší afinita k D2 rec., vyšší k M, H1 a α1 rec. významný sedativní účinek (léčba insomnie) 30% extrapyramidové NÚ

13 Incizivní antipsychotika haloperidol, prochlorperazin vyšší afinita k D2 rec., slabší k M, H1, α1, S2 rec. významný účinek na pozitivní symptomatologii, neklid a agresivitu časté extrapyramidové NÚ

14 Extrapyramidové NÚ Časné parkinsonský sy (rigidida, tremor, bradykineze, apatie) akutní dyskineze (mimovolní kontrakce šíjových a orofaciálních svalů, laryngeální a faryngeální spasmus, protruze jazyka, okulogyrní krize) akatizie (vnitřní neklid, sy neklidných nohou) Pozdní tarditivní dyskineze (chorea, atetoza, balismus, rabbit sy) tarditivní dystonie (tortikolis, retrokolis, opistotonus, Pisa sy) Léčba snížení dávky antipsychotika výměna antipsychotika (2.generace) anticholinergika (biperiden Akineton)

15 Maligní neuroleptický syndrom přílišní blokáda D receptorů - hypothalamus (horečka, tachykardie, kolísání tlaku) - striatum (extrapyramidový sy) - periferně (svalové spasmy, rhabdomyolýza zvýšená kreatinfosfokináza) porucha vědomí, epileptické záchvaty vznik krátce po nasazení léčby nebo náhlém zvýšení dávky incidence 1%, mortalita 30% Léčba vysazení vyvolávajících farmak symptomatická terapie (rehydratace, úprava minerálů, ) bromokriptin (agonista D receptorů), levodopa (prekurzor dopaminu), dantrolen (myorelaxancium)

16 Další nežádoucí účinky kardiovaskulární: prodloužení QT intervalu hyperprolaktinémie: poruchy menstruačního cyklu, sexuální dysf-ce, infertilita, hirsutismus, riziko osteoporozy (ženy); poruchy erekce a ejakulace, gynekomastie, hypospermie, zráta libida (muži); zpomalení růstu (děti) poškození orgánů: játra, krvetvorba epileptogenní (predisponovaní) dermatologické: fotosenzitivita, pruritus, exantém anticholinergní, antihistaminové, antiserotoninové, adrenolytické

17 Atypická antipsychotika vliv na pozitivní, negativní, kognitivní i afektivní symptomatologii selektivnější blokáda D2 rec. v mezolimbické oblasti bez extrapyramidových NÚ a hyperprolaktinémie (x sulpirid, amisulprid, risperidon) nepůsobí prokonvulzině (x klozapin) neovlivňují krvetvorbu (x klozapin)

18 Selektivní antagonisté D2/D3 receptoru sulpirid, amisulprid bifázické ovlivnění D2/D3 rec. - nízké dávky antagonizují presynaptické receptory - vyšší dávky antagonizují postsynaptické receptory NÚ: extrapyramidové, hyperprolaktinémie

19 Serotonin-dopamin antagonisté (SDA) risperidon, ziprasidon, sertindol antagonisté S2, D2 a α1 rec. NÚ: - adrenolytické - extrapyramidové, hyperprolaktinémie (risperidon) - prodloužení QT intervalu (sertindol stažen z trhu)

20 Multireceptoroví antagonisté (MARTA) klozapin, olanzapin, quetiapin, zotepin antagonisté S2, D2, α1, M a H1 rec. NÚ: - adrenolytické, anticholinergní, antihistaminové - epileptogenní (klozapin, zotepin) - agranulocytóza (klozapin - kontrola KO prvních 18 týdnů 1x/týden a poté 1x/měsíc)

21 Dopaminoví dualisté / serotoninoví aripiprazol antagonisté agonisté presynaptických a antagonisté postsynaptických D2/D3 rec. antagonisté S2 a H1 rec. agonisté S1A rec. minimální výskyt extrapyramidových NÚ

22 Antiemetika ze skupiny prokinetik metoklopramid, domperidon antagonisté dopaminu na D2 receptorech výrazný antiemetický účinek (avšak nefungují při kinetóze či vestibulárních poruchách) selektivní stimulace hladké svaloviny (zejm. v proximální části GIT)

23 Metoklopramid antiemetické účinky: - 10 mg p.o. několikrát denně - slabé - 2 mg/kg i.v. 5x denně - silné průnik HEB extrapyramidové účinky, strach a deprese průnik placentou KI v těhotenství

24 Domperidon neproniká HEB antagonismus na dopaminových D2 receptorech ve spouštěcí chemoreceptorové zóně v area postrema mimo HEB

25 Antiemetika ze skupiny prokinetik indikace: - zvracení při gastroduodenálních, hepatálních a biliárních afekcích - nausea/zvracení při chemo- či radioterapii - jícnový reflux, biliární reflux - migrenózní zvracení (i.v., i.m. aplikace) - habituální obstipace

26 Antiemetika ze skupiny prokinetik NÚ: - akutní dystonické reakce (méně časté než u neuroleptik) - extrapyramidový syndrom - ospalost, únava x řízení motorových vozidel (metoklopramid) - kožní reakce, dyspepsie, cefalea (domperidon)

27 Serotonin patří do skupiny indolaminů syntéza: - tryptofanhydroxyláza (limituje rychlost syntézy) - L-tryptofan 5-hydroxytryptofan serotonin (5- hydroxytryptamin)

28 serotonergní buňky Serotonin - mezi jádry rapheálního systému RF - nc.raphealis dorsalis - nc.linearis caudalis

29 Serotonin degradace: - odstranění ze syn.štěrbiny serotoninovým transportním proteinem (SERT) - monoaminooxidáza (MAO) metabolity: - kys.5-hydroxyindoloctová (5-HIAA) - ev.melatonin (pouze v epifýze)

30 Funkce serotoninu neurotransmiter CNS nálada, řízení spánku a stavu vědomí, kognitivní funkce, smyslové vnímání, motorická aktivita, regulace teploty, vnímání bolesti, chuti k jídlu, sexuální chování, neuroendokrinní kontrola, regulace krevního tlaku, vyvolání nauzey a zvracení

31 Funkce serotoninu kontrakce hladkých svalů v GIT - peristaltika kontrakce hladkých svalů v dýchacím systému a děloze slabá vazokonstrikce ve splanchnické oblasti, plicích, ledvinách a mozku stimulace 5-HT1 receptorů vede k uvolnění NO nepřímý vazodilatační účinek (v příčně pruhovaném svalu a myokardu) kontrakce žil kapilární tlak nával krve a zarudnutí reflexní bradykardie

32 Funkce serotoninu Odpověď TK na podání serotoninu: 1.fáze reflexní pokles TK 2.fáze vazokonstrikce zvýšení TK 3.fáze vazodilatace dlouhodobý pokles TK stimulace 5-HT2A receptorů agregace trombocytů stimulace 5-HT3 receptorů stimulace senzorických zakončení pro svědění a bolest

33 Serotoninové receptory Rodina Typ Mechanismus Potenciál Podtypy 5-HT1 Gi camp inhibiční A, B, D, E, F 5-HT2 Gq IP3/DAG excitační A, B, C 5-HT3 Na/K depolarizace excitační - 5-HT4 Gs camp excitační - 5-HT5 Gi camp inhibiční A, B 5-HT6 Gs camp excitační - 5-HT7 Gs camp excitační -

34 Podtyp Lokalizace Agonisté Antagonisté 1A mozkový kmen buspiron 1B SN, BG 1D CNS, mozkové cévy sumatriptan 1E CNS 1F CNS i periferie 2A CNS, hl.sval, trom LSD SDA, MARTA 2B fundus žaludku 2C pl.choroideus LSD 3 area postr, perif.nn. ondasetron 4 hipp, GIT 5A hipp 5B? 6 striatum 7 hypoth, GIT, cévy

35 Agonisté 5-HT1A receptoru buspiron anxiolytické a antidepresivní působení nevýhoda: méně účinný po podávání benzodiazepinů, účinkuje až po 4-8 týdnech výhody: nevyvoválá závislost, abstinenční syndrom a rebound fenomén (příznaky z vysazení)

36 Agonisté 5-HT1A receptoru indikace: generalizovaná úzkostná porucha v komorbiditě s depresivní poruchou NÚ: - nauzea - vertigo - cefalea - neklid

37 Agonisté 5-HT1D receptoru sumatriptan antimigrenózní účinek - vazodilatace kraniálních tepen - snížení dráždivosti n.trigeminus

38 Agonisté 5-HT1D receptoru nevýhody: - obtížná absorpce po p.o. užití (x nikoliv u novějších triptanů) - nutnost podání při začátku záchvatu - nehodí se k preventivnímu podávání KI: IMAO, sibutramin

39 Antagonisté 5-HT3 receptorů ondasetron, granisetron antiemetický účinek - blokáda účinku serotoninu na periferii (zablokování stimulace vláken n.vagus jdoucích do centra pro zvracení) - blokáda stimulačního účinku serotoninu na 5-HT3 rec. v chemorecepční spouštěcí zóně výhoda: nemají sedativní účinky

40 Antagonisté 5-HT3 receptorů indikace: profylaxe a léčba nauzey a zvracení - při chemoterapii či radioterapii - po operaci NÚ: - obstipace - cefalea - pocity tepla v hlavě a epigastriu - jaterní transaminázy

41 Histamin syntéza: - L-histidindekarboxyláza (limituje rychlost syntézy) - L-histidin histamin histaminergní buňky - zejm. hypothalamus (nc.dorsomedialis, nc.posterior)

42 Histamin degradace: - transport histaminu do astrocytů, kde potom dochází k jeho metabolismu - N-methyltransferáza + monoaminooxidáza (NS) - diaminooxidáza (mimo NS) metabolity: - kys.tele-metylimidazoloctová (NS) - kys.imidazoloctová (mimo NS)

43 Funkce histaminu neurotransmiter CNS regulace spánku a bdění, regulace příjmu potravy a vody kontrakce extravaskulárních hladkých svalů (bronchy, bronchioly, uterus, ileum) vazodilatace menších cév pokles TK, zčervenání cévní permeabilita dráždění perif. nervových zakončení svědění a bolest kůže regulace sekrece HCl v žaludku

44 Histaminové receptory Název Typ Mechanismus Potenciál H1 Gq IP3/DAG excitační H2 Gs camp excitační H3 Gi camp inhibiční H4 Gi camp inhibiční

45 Podtyp Lokalizace Antagonisté H1 H2 H3 H4 hypothalamus periferie hipp, kůra parietální bb. CNS (presynapticky) žírné bb. (chemmotaxe) prometazin cetirizin ranitidin famotidin (thioperamid) (thioperamid)

46 Antagonisté H1 receptoru prometazin neselektivní (1.generace): - tlumení alergických projevů - antiemetický účinek - sedativní účinek

47 Antagonisté H1 receptoru indikace: nauzea a zvracení při kinetózách NÚ: - celkový útlum (x řízení motorových vozidel) - kožní projevy, fotosenzitivita - poruchy krvetvorby - GIT obtíže - anti-d účinky (extrapyradmidové příznaky) - anti-m účinky (sucho v ústech, retence moči, obstipace, ) - anti-α účinky (ortostatická hypotenze)

48 Antagonisté H1 receptoru cetirizin selektivní (2.generace): - tlumení alergických projevů bez sedace - zvýšená vaskulární permeabilita tvorba edému a kožních pupenů; svědění a bolest

49 Antagonisté H1 receptoru indikace: - léčba a prevence projevů alergických reakcí vyvolaných působením histaminu (alergická rinitida, kopřivka, ekzémy, reakce na štípnutí hmyzem, alergická reakce po podání léku) perorální / lokální podání - anafylaktická reakce injekční podání jako aditivní léčba k silnějším antialergikům

50 Antagonisté H2 receptoru ranitidin, famotidin antiulcerózní účinek - inhibice bazální, noční i stimulované sekrece HCl v žaludku - inhibice tvorby pepsinu

51 Antagonisté H2 receptoru indikace: - vředová nemoc - profylaxe recidivy peptického vředu - Zollinger-Ellisonův syndrom - stavy spojené s hyperaciditou

52 Antagonisté H2 receptoru výhody: většinou dobře snášeny NÚ: - cefalea - myalgie - dyspepsie - exantém - kreatinin - jaterní transaminázy