Krystalické API - anhydráty, hydráty, soli, glykosidické deriváty

Transkript

1 Krystalické API - anhydráty, hydráty, soli, glykosidické deriváty Bohumil Kratochvíl Chemie a fyzika pevných léčiv 2014

2 Drug and medicinal product databases 2

3 Example inspection of SUKL database 3

4 ATC (anatomic-therapeutic-chemical) groups 4

5 Indikační skupiny léčivých látek Amara-hořčiny podávané ke zvýšení chuti k jídlu Analeptika-léky stimulující činnost životně důležitých orgánů Analgetika-léky působící proti bolesti,neodstraňující však její příčinu Analgetika-anodyna-léky k tlumení silných bolestí(např.opiáty) Analgetika-antipyretika-léky snižující horečku a zároveň působící proti bolesti(např. kyselina acetylsalicylová,paracetamol) Anestetika-léky navozující lokální či celkové znecitlivění(anestézii),mohou vyvolat alergii Antacida-léky neutralizující nadměrně produkovanou žaludeční HCl(např.při pálení žáhypyróze) Antiagregancia-léky snižující krevní srážlivost narušením funkce trombocytů(např. kys.acetylsalicylová) Antianemika-léky užívané k prevenci nebo léčbě anémie(kys.listová,vit.b12) Antiarytmika-léky podávané při srdeční arytmii Antiasthmatika-léky podávané k léčbě průduškového astmatu(bronchodilatancia, antihistaminika,kortikoidy) Antibiotika-léky produkované mikroorganismy,užívané proti infekcím či onemocněním způsobeným jinými mikroorganismy(peniciliny,tetracykliny,cefalosporiny, makrolidové ATB,aminoglykosidy,chinolony,peptidové ATB,širokospektré ATB) Antidepresiva-skupina psychofarmak užívaných k léčbě různých forem deprese Antidiabetika-léky ovlivňující hladinu krevní glukózy u diabetiků(inzulín, perorální antidiabetika) Antidiarhoika-léky používané k léčbě průjmů(živočišné uhlí) Antidota-léky působící jako protijed Antiemetika-léky užívané k prevenci či léčbě pocitů na zvracení a zvracení Antiepileptika-léky užívané k prevenci či léčbě epileptických záchvatů Antiflogistika-léky s protizánětlivými účinky Antihemoroidalia-léky proti hemeroidům Antihemorragika-léky užívané při poruše srážení krve,podporují tvorbu činitele,který se normálně netvoří a podílí se na srážení Antihistaminika-léky tlumící reakci z přecitlivělosti,blokují působení histaminu,jehož působení může vyvolávat alergie,protialergické účinky mají antihistaminika H1, antihistaminika H2 patří mezi antiulceróza Antihypertenziva-léky užívané k léčbě hypertenze(vazodilatancia,diuretika) Antikoagulancia-léky užívané k léčbě nadměrné hemokoagulace Antikoncepce-léky proti početí Antikonvulsiva-léky proti křečovým záchvatům Antimigrenika-léky užívané k prevenci či léčbě migrény Antimykotika-léky proti plísňovým a houbovým onemocněním,lokální či celkové Antiparkinsonika-léky k léčbě Parkinsonovy choroby Antipsychotika-skupina léků užívaných k léčbě duševních a emočních poruch Antipyretika-léky užívané pro snížení horečky Antirevmatika-látky proti revmatickým chorobám(nesteroidní antirevmatika NSAkys.acetylsalicylová,indometacin,ibuprofen,diklofenak,dále kortikoidy,imunosupresiva) Antiseptika-léky s dezinfekčními účinky ke kloktání,ošetření ran,atd. Antispasmatika-látky užívané proti svalovým křečím Antityroidia-látky užívané k léčbě hypertyreózy Antituberkulotika-léky proti tuberkulóze Antitusika-léky proti kašli,k tlumení suchého dráždivého kašle,nenávykové a bez útlumové funkce dýchacího centra

6 Indikační skupiny léčivých látek Antiulceróza-léky užívané k léčbě žaludečních a dvanáctníkových vředů Antivertiginóza-léky užívané k prevenci závratí(vertigo) Antivirotika-látky k léčbě virových onemocnění Anxiolytika-léky odstraňující nadměrnou nervozitu,napětí nebo úzkost Ataraktika-léky tlumící činnost CNS,ale neuspávající Bronchodilatancia-léky uvolňující stažení či zúžení průdušek,rozšiřují je Cytostatika-léky užívané k léčbě zhoubných nádorů Depurancia-látky působící jako projímadlo Dermatologika-lokální léky užívané proti kožním onemocněním Desinficiencia-léky s dezinfekčními účinky proti choroboplodným zárodkům Diuretika-léky zvyšující tvorbu a vylučování moči(antihypertenziva) Expektorancia-látky usnadňující vykašlávání nahromaděného hlenu v dýchacích cestách Fibrinolytika-léky užívané k rozpouštění krevních sraženin Fytofarmaka-rostlinné léky užívané k mírnění nervových či trávicích obtíží,k léčbě onemocnění horních cest dýchacích či močových cest Hemostyptika-léky zastavující krvácení Hepatika-obecné označení léků užívaných při jaterních onemocněních Hepatoprotektiva-látky užívané k léčbě jaterních onemocnění,zlepšují funkci jaterních buněk a chrání je před dalším poškozením Homeopatika-léky získané specifickým způsobem ředění jedné či více látek,které by v koncentrovaném množství vyvolaly u zdravého jedince takové příznaky,proti nimž jsou podávány(podobné se léčí podobným) Hypnotika-léky vyvolávající stav podobný spánku,v malém množství jen uklidňují Chemoterapeutika-léky užívané proti mikrobiálním onemocněním Cholagoga-látky způsobující stažení žlučníku a následnému vypuzení žluči do žlučovodů a tenkého střeva Cholekinetika-látky vyvolávající vyprázdnění žlučníku Choleretika-látky podporující tvorbu a vylučování žluči Imunosupresiva-léky snižující přirozenou odolnost organismu např.po transplantacích Imunostimulancia-léky užívané ke zvýšení odolnosti organismu Kardiaka-léky posilující srdeční činnost Kardiotonika-léky tonizující srdeční sval Karminativa-léky proti plynatosti a nadýmání Kontraceptiva-antikoncepce Kortikoidy-mineralokortikoidy a glukokortikoidy užívané jako antiflogistika, imunosupresiva,antiasthmatika,antihistaminika Laxativa-léky s projímavými účinky,některé jsou návykové Mykolytika-léky působící preventivně před bronchitidou,bronchiolitidou Myorelaxancia-léky snižující svalový tonus Neuroleptika-psychofarmaka užívaná k léčbě schizofrenie,ke zklidnění,k potlačení úzkosti, jako antiemetika Neurotika-léky působící na nervový systém Nootropika-léky povzbuzující činnost mozku Oftalmologika-léky užívané v očním lékařství Opiáty-látky syntetické nebo z opiových alkaloidů užívané k tišení silných bolestí Parasympatolytika-blokují v nervových drahách acetylcholinové receptory,tlumí činnost endokrinních žláz s vnitřní sekrecí Psychofarmaka-léky používané k léčbě duševních onemocnění a poruch Sedativa-zklidňující léky užívané k léčbě nadměrné nervozity či neklidu Spasmolytika-léky odstraňující svalové křeče hladkého svalstva vnitřních dutých orgánů

7 Indikační skupiny léčivých látek a ATC skupiny (SÚKL) Stomachika-léky podporující chuť k jídlu a trávení Sympatikomimetika-léky stimulující nervové vzruchy,stimulují přenos acetylcholinu Trombolytika-léky užívané k rozpuštění krevních sraženin Uragoga-močopudné léky Uterotonika-léky tonizující hladkou děložní svalovinu Vasodilatancia-léky způsobující rozšíření cév při ischemických chorobách,hypertenzi Venofarmaka-léky užívané k léčbě žilních onemocnění,lokální či celkové ATC skupiny Anatomicko-terapeuticko-chemické skupiny jsou definovány Světovou zdravotnickou organizací, vizwww.whocc.no. A: Trávicí trakt a metabolismus B: Krev a krvetvorné orgány C: Kardiovaskulární systém D: Dermatologika G: Urogenitální trakt a pohlavní hormony H: Systémová hormonální léčiva kromě pohlavních hormonů a inzulinů J: Antiinfektiva pro systémovou aplikaci L: Cytostatika a imunomodulační léčiva M: Muskuloskeletární systém N: Nervový systém P: Antiparazitika, insekticidy a repelenty Q: Veterinární přípravky R: Respirační systém S: Smyslové orgány V: Různé přípravky

8 Výběr optimální API pro pevnou formulaci fáze drug candidate Výzkum, vývoj, zavedení a podpora léčiva Převzato z: Rádl S.: Chem. Listy 98, 1073 (2004).

9 Chemické (fyzikální) typy léčivých látek

10 První kategorie : anhydráty a jejich polymorfismus

11 Anhydráty První volbou API pro formulaci je anhydrát (volná kyselina, volná báze nebo neutrální molekula) pokud anhydrát z nějakého důvodu nevyhovuje, uvažují se další typy API (hydráty, soli, amorfáty ) H 3 C OH H 3 C OH H 3 C OH O O O CH 3 ibuprofen volná kyselina nicergolin volná báze guajfenesin neutrální molekula pk a = 4,41 pk a = 8,42 pk a = 6,33

12 Příklady (anhydráty a jejich polymorfy tvoří asi 40% všech pevných formulací) Názvosloví API latinské (farmaceutické) Názvosloví API mezinárodní (české) chemické / - používá se v příbalovém letáku (PIL) generický název používá se v technologii Paracetamolum acetaminofen Acidum folicum kyselina listová Acidum salicylicum kyselina salycilová/aspirin Amantadinum amantadin Diazepamum diazepam Calcitoninum salmonis kalcitonin lososí. Názvy excipientů latinské Názvy excipientů české Cellulosum microcristallinum Lactosum monohydricum Magnesii oxidum ponderosum Maydis amylum pregelificatum Copolymerum methacrylatum Stearylis natrii fumaras Ferri oxidum flavum Candelia cera Indigocarmini lacca aluminica Croscarmellosum natricum Kalii malas Hypromelosum mikrokrystalická celulosa monohydrát laktosy oxid hořečnatý lehký hydrolyzát kukuřičného škrobu metakrylátový kopolymer stearyl-fumarát sodný oxid železitý žlutý kandelilový vosk indigokarmínový hlinitý lak kroskarmelosa sodná jablečnan draselný hydroxypropylmethylcelulosa/hypromelosa

13 Název LP Kód SÚKL Příklad SÚKL (databáze léků) Registrační číslo Doplněk názvu SPC? PIL? ATC sk. Stav registr.? ATARALGIN POR TBL NOB / 133/81-C ataralgin.pdf ataralgin.pdf N02BE51 R ATARALGIN POR TBL NOB / 133/81-C ataralgin.pdf ataralgin.pdf N02BE51 R Počet nalezených záznamů: 2 Kód SÚKL Název LP ATARALGIN Doplněk názvu POR TBL NOB 10 Cesta Léková forma Velikost balení 10 Síla Jazyk obalu Typ balení Režim výdeje Účinná látka Perorální podání Tableta česky Blistr Volně prodejné léčivé přípravky KOFEIN (COFFEINUM) GUAJFENESIN (GUAIFENESINUM) PARACETAMOL (PARACETAMOLUM) ATC skupina Název ATC skupiny N02BE51 Paracetamol, kombinace kromě psycholeptik

14 Příklad SÚKL (databáze léků) sp.zn. sukls106402/2013 PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE Ataralgin tablety Paracetamolum, Guaifenesinum, Coffeinum 6. DALŠÍ INFORMACE Co Ataralgin obsahuje - Léčivými látkami jsou: Paracetamolum 325 mg, Guaifenesinum 130 mg, Coffeinum 70 mg v 1 tabletě - Pomocnými látkami jsou: Předbobtnalý kukuřičný škrob, polyvidon 30, sodná sůl kroskarmelosy, kyselina stearová 95%, magnesium-stearát V příbalovém letáku se neuvádí zda se jedná o krystalickou (ani typ polymorfu) nebo amorfní fázi

15 Pozor i excipienty mohou být polymorfní!!!

16 Druhá kategorie API: Solváty (pseudopolymorfy neboli solvatomorfy) Určitá molekula vykrystaluje z různých rozpouštědel ve formě solvátů (pseudopolymorfů neboli solvatomorfů), krátce pevných forem. Farmaceuticky přijatelné jsou pouze hydráty a výjimečně ethanol solváty Solváty slouží v drtivé většině pouze jako prekurzory pro přípravu obtížně dostupného polymorfu (výjimky: atorvastatin vápenatý ethanol solvát, indinavir sulfát ethanol solvát) sulfathiazol 5 čistých polymorfů a okolo 115 solvátů

17 Solváty jako prekursory příklad 4 E - 4 T 5 1 C 4 6 E - 6 H 5 E 3 dihydroergocristin Absolutní struktura: C4(R), C6(R), C8(R), C17(R), C19(S), C24(S), C25(S) Nalezené formy a jejich vyřešená struktura: dihydroergocristin mesylát monohydrát (I) (DH-cristin msf. H 2 O) dihydroergocristin mesylát monohydrát (Va) bis(ethylacetát) solvát (V) (DH-cristin msf. H 2 O. bis(acoet)) Pro formulaci se používá desolvatovaná forma Va, která je lépe rozpustná než forma I

18 Stechiometrické a nestechiometrické hydráty Stechiometrický (krystalický ) hydrát poměr mezi substancí a vodou je vyjádřen přesně definovaným poměrem v krystalové struktuře použitelné pro formulace Nestechiometrický hydrát - voda je ve struktuře substance pouze zachycena a její obsah je proměnný (intersticiální tuhé roztoky) nepoužitelné pro formulace

19 Proč tvoří volné kyseliny, volné báze nebo neutrální molekuly vždy hydráty? nevysycený akceptor protonu dipikolinová kys. nevysycený akceptor protonu nevysycený akceptor protonu Strukturní uspořádání H-vazeb spěje ke stavu, kdy jsou všechny dobré donory a akceptory protonu vysyceny (empirické pravidlo Etterové) anhydrát Když nemají volné kyseliny, volné báze nebo neutrální molekuly k dispozici volné donory a aceptory protonu, netvoří stabilní hydráty monohydrát (stabilnější)

20 Pravidla prof. Etterové pro vytváření H-vazeb Krystalová struktura je stabilní, když všechny dobré donory a akceptory protonů jsou použity při tvorbě H-vazeb Šestičlenné kruhy intramolekulárních H-vazeb se vytváří přednostně před intermolekulárními H-vazbami

21 Pravidla prof. Etterové pro vytváření H-vazeb Protonové donory a akceptory, které zbyly po vytvoření intramolekulárních H-vazeb se použijí pro tvorbu intermolekulárních H-vazeb intramolekulární H-vazby intermolekulární H-vazby

22 Hydráty voda je silným donorem a akceptorem protonu anhydrát hydrát voda se vloží do sítě H-vazeb mezi atomy N

23 Hydráty voda je silným donorem a akceptorem protonu anhydrát hydrát voda se vloží do sítě H-vazeb mezi atomy O

24 Hydráty voda je silným donorem a akceptorem protonu anhydrát hydrát voda se vloží do sítě H-vazeb mezi atomy O a N

25 Fázové transformace v systému trans-d-terguridu polymorfismus hydrátů! E: tergurid. EtOH A: tergurid. 2/3 H 2 O M: tergurid. MeOH T> 40 o C suspenze ve vodě 1 hodina na vzduchu nebo 3 dny při 75% RH B: tergurid. H 2 O 6 hod, 70 o C suspenze ve vodě několik měsíců při 75% RH suspenze ve vodě C: tergurid D: tergurid. H 2 O F: tergurid. 2/3 H 2 O Stabilní fází v systému je monohydrát (stabilita systému anhydrát/hydrát závisí na parciálním tlaku vodní páry)

26 Příklady formulací z hydrátů Více než polovina farmaceutických molekul je schopna krystalovat ve formě hydrátů azithromycin dihydrát (antibiotikum), Azitrox (Zentiva) terpin monohydrát (expektorans), Coldrex (GlaxoSmithKline) Důvodem nízkého počtu formulací hydrátů je i obava z potenciální možnosti dehydratace

27 Examples of formulations from hydrates (about 5 % of all solid formulations) API: AZITHROMYCIN DIHYDRATE - antibioticum One tablet contains (API s): Paracetamolum 500 mg Coffeinum 25 mg Phenylephrini hydrochloridum 5 mg TERPINUM MONOHYDRICUM 20 mg Acidum ascorbicum ethylcelluloso obductum 38 mg, (odpovídá Acidum ascorbicum 30 mg) API: Zoledronic acid monohydrate - bisfosfonates 27

28 Příklady formulací z hydrátů k. zoledronová.h 2 O Léčivý přípravek Zometa (Novartis, originátor,) léčba zlomenin pro onkologické pacienty Kyselina zoledronová krystaluje při finální krystalizaci jako stabilní monohydrát. Příklady formulací z hydrátů Příbalová informace: Informace pro uživatele Zoledronic acid Farmaprojects 4 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok Acidum zoledronicum 6. Obsah balení a další informace Co přípravek Zoledronic acid Farmaprojects obsahuje Léčivou látkou přípravku Zoledronic acid Farmaprojects je acidum zoledronicum. Jedna lahvička obsahuje acidum zoledronicum 4 mg, což odpovídá acidum zoledronicum monohydricum 4,264 mg. Pomocnými látkami jsou: mannitol (E 421), dihydrát natrium-citrátu Kapalná léková forma připravovaná z monohydrátu

29 Pharmaceutical salts and hydrated salts The basic prerequisite for salt formation are the ionizable groups in the molecule Terguride hydrogen maleate (the active ingredient is a cation - protonated base), 75 % formulated salts Calcium atorvastatin (the active ingredient is an anion deprotonized acid), 25 % formulated salts 29

30 Pharmaceutical salts and hydrated salts The main reasons for the choice of the salt formulation : The salts are generally more soluble in water than the free acid or free base or neutral molecules, because they are more easily ionizable! Solubility and dissolution rate of salts is dependent on ph ( phmax ) Unstable liquid base or acid can form stable solid salts, eg viscous liquid scopolamine (base ) forms crystalline hydrobromide, liquid valproic acid forms solid sodium and magnesium salt scopolamine valproic acid 30

31 Basic rules for the selection of a suitable pharmaceutical salts Only such partners (couterions) for the synthesis of pharmaceutical salts are acceptable who meet the directive GRAS ( Generally Recognized as Safe) : Experience shows that for a formation of the stable pharmaceutical salt, it is necessary to be the difference pka = pka (substance) - pka (ionization partner) Relation between solubility, pk a a ph max Polymorphism in the Pharmaceutical Industry (Hilfiker R., ed.). Wiley-VCH, Weinheim

32 Pharmaceutical salts and hydrated salts phmax ph max For each salt, there is a ph at which its value is the highest. This value is called phmax, so dissolution of drug may be targeted to a particular point in GIT 32

33 Pharmaceutically accepted couteranions 33

34 Frequency of counter anions used in dosage formulations (Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, selection and use. (Stahl P.H. & Wermuth C.G., Eds). Wiley/VCH/VHCA, Weinheim/Zürich 2002.) 34

35 Soli meglumin tromethamin meglumin antimonát tromethamin iodoxamid benzathin - benzylpenicilin

36 Pharmaceutically accepted counter cations 36

37 Frequency of counter cations used in dosage formulations (Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, selection and use. (Stahl P.H. & Wermuth C.G., Eds). Wiley/VCH/VHCA, Weinheim/Zürich 2002.) 37

38 Examples of formulations from salts and hydrated salts (about 50 % of all solid formulations) bambuteroli hydrochloridum benzatropini mesilas benzododecinii bromidum benzylpenicillinum kalcium bupivacaini hydrochloridum cerivastatinum natricum cerii nitras hexahydricus ephedrini hydrochloridum hydrocortisoni butyras chinini sulfas kalii orotas atorvastatinum calcicum trihydricum codeini phosphas hemihydricus natrii aledronas monohydricus bisfosfonát apomorphini hydrochloridum hemihydricum dantrolenum natricum trihemihydricum kalii hydrogenaspartas hemihydricus calcii hydrogenophosphas dihydricus cerii nitras hexahydricus ferrosi sulfas heptahydricus riboflavini natrii phosphas dihydricus 38

39 Pharmaceutical counteranions - organosulphonates methansulphonate (mesylate) benzensulphonate (besylate) naphtalensulphonate (napsylate) trimethaphan camsylate toluensulphonate (tosylate) camphorsulphonate (camsylate) 39

40 1. Strategy of the optimal salt choice The winner is the sulfate 40

41 Soli Směsi dvou a více API a jejich vzájemná nekoliznost: propoxyfen napsylát monoydrát + acetaminofen (paracetamol) Darvocet - Eli Lilly Původně formulováno: propoxyfen hydrochlorid + aspirin nestabilní!

42 Soli Směsi dvou a více API a jejich vzájemná nekoliznost Lék API Panadol (GlaxoSmithKline) codeini dihydrogenphosphas hemihydricus, paracetamolum, coffeinum Kodynal (Zentiva) codeini hydrochloridum dihydricum, ephedrini hydrochloridum, emetini dihydrochloridum Codipront (Slovakofarma-Zentiva) codeini resinas, phenyltoloxamini resinas Caduet (Pfizer) amplodipini besylas + atorvastatinum calcicum trihydricum Folivirin (Biotika) estradioli benzoas, testosteroni isobutyras

43 Příklady formulací z hydratovaných solí Formulací z hydratovaných solí je více než formulací ze samotných hydrátů Léčivý přípravek API Kategorie Sortis (Pfizer) atorvastatinum calcicum trihydricum hypolipidemikum Alnagon (Zentiva) codeini phosphas hemihydricus analgetikum Aledronate (Teva) natrii aledronas monohydricus bisfosfonát Uprima (Abbot) apomorphini hydrochloridum hemihydricum erektilní dysfunkce Dantrolen (Procter & Gamble) dantrolenum natricum trihemihydricum myorelaxans Tromcardin (Trommsdorff) kalii (magnesii) hydrogenaspartas-dl kardiakum hemihydricus (tetrahydricus) Kalcinova (Krka) calcii hydrogenophosphas dihydricus hypokalcemikum Flammacerium (Solvay) cerii nitras hexahydricus dermatologikum Eisen-Diasporal (Protina) ferrosi sulfas heptahydricus anémie z nedostatku Fe Multibionta N (Merck) riboflavini natrii phosphas dihydricus vitamín Hydratované soli jsou frekventovanější než samotné hydráty

44 Polymorfismus atorvastatinu vápenatého (v příbalovém letáku se uvádí: sůl, hydrát; neuvádí se polymorf, amorfát) Do 12/2013 patentováno 63 krystalických forem + 29 patentů na syntézu amorfní formy! Stabilní forma: atorvastatin vápenatý. 3H2O (forma I) Sortis (Pfizer), originál expirace 36 měsíců (forma I) Torvacard (Zentiva) expirace 18 měsíců (amorfní f.) Atorvastatin Actavis (Actavis) Atorvastatin Phab (Lek) Atorvastatin AV MED (Krka) Atorvastatin-Krka (Krka) Atorvastatin-Ratiopharm (Hoechst-Biotika) Atoris (Krka) Tulip (Lek) Triglyx (Ivax) expirace 36 měsíců expirace 24 měsíců expirace 18 měsíců expirace 24 měsíců expirace 24 měsíců expirace 18, 24 měsíců expirace 24 měsíců expirace 24 měsíců

45 Typ polymorfu vybraného pro lékovou formulaci se v příbalovém letáku léku neuvádí (ani u API ani u excipientů) Sortis, PIL KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ SORTIS 20 mg Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 20 mg (jako 21,69 mg atorvastatinum calcicum trihydricum). Torvacard, PIL 6. OBSAH BALENÍ A DALŠÍ INFORMACE Co přípravek TORVACARD obsahuje Léčivou látkou je atorvastatin. Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 20 mg ve formě atorvastatinum calcicum. Pomocnými látkami jsou: mikrokrystalická celulóza, těžký oxid hořečnatý, monohydrát laktózy, sodná sůl kroskarmelózy, částečně substituovaná hyprolosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát, hypromelóza, makrogol 6000, oxid titaničitý, mastek.

46 Glykosidické (glykosylované) deriváty Glykosylovaný derivát hepatoprotektiva silybinu. Rozpustnost samotného silybinu je nízká (430 mg/l). Silybinové glykosidy jsou ve vodě 4-30 krát rozpustnější

47 Závěr polymorfy (anhydráty), hydráty, glykosylované deriváty a soli představují širokou varietu vlastností krystalických substancí pro finální pevné lékové formulace skupinou s největším potenciálem jsou soli pestrost výběru a volby API pro formulaci umožňuje farmaceutickým firmám se vyhnout patentové kolizi