SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls120502/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Fosinogen 20 mg tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje 20 mg fosinoprilum natricum. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tableta. 20 mg: bílé až téměř bílé tablety obdélníkového tvaru označené G nad a pod půlící rýhou a FS nad a 20 pod půlící rýhou na druhé straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba hypertenze. Léčba symptomatického srdečního selhání. 4.2 Dávkování a způsob podání Fosinopril sodný by měl být podáván perorálně v jedné denní dávce. Jako u ostatních přípravků užívaných jednou denně měl by být i tento přípravek podáván každý den přibližně ve stejnou dobu. Absorpce fosinoprilu sodného není ovlivněna potravou. Tablety se zapíjejí vodou. Obvyklá úvodní dávka 10 mg nebyla hodnocena u pacientů se závažným srdečním selháním stupně NYHA IV a u pacientů nad 75 let léčených pro srdeční selhání (viz bod 4.4). U pacientů, kteří mají riziko hypotenze (z důvodu aktivace systému renin-angiotenzin-aldosteron, viz bod 4.4.), jako u pacientů se závažným srdečním selháním (NYHA IV), pacientů nad 75 let léčených pro srdeční selhání, pacientů se závažnou nedostatečností funkce ledvin a/nebo jater a u pacientů léčených diuretiky je však doporučeno zahájit léčbu sníženou dávkou (5 mg). Dávka by měla být upravena dle individuálního profilu pacienta a odpovědi krevního tlaku (viz bod 4.4). Hypertenze Fosinopril sodný lze používat v monoterapii nebo v kombinaci s antihypertenzívy jiných skupin. 1/13

2 Pacienti s hypertenzí, kteří nejsou léčeni diuretiky Zahajovací dávka Doporučená úvodní dávka je 10 mg jednou denně. U pacientů se silně aktivovaným systémem reninangiotensin-aldosteron (zejména s renovaskulární hypertenzí, deplecí solí a/nebo objemu, srdeční dekompenzací nebo těžkou hypertenzí) může po zahajovací dávce nastat nadměrný prudký pokles krevního tlaku. Léčba by měla být zahájena pod lékařským dohledem. Udržovací dávka Obvyklá denní dávka je 10 mg až maximálně 40 mg, podaných jako jediná dávka. Pokud nelze při určitém dávkování dosáhnout žádoucího terapeutického účinku během 3 až 4 týdnů, je možné dávku dále zvýšit. Pacienti s hypertenzí, kteří jsou souběžně léčeni diuretiky Po zahájení léčby fosinoprilem sodným může nastat symptomatická hypotenze. Její výskyt je pravděpodobnější u pacientů léčených současně diuretiky, zejména u pacientů se srdečním selháním, starších pacientů (nad 75 let) a nemocných s poruchou renálních funkcí. Protože u těchto pacientů se může vyskytovat deplece objemu a/nebo solí, je nutná opatrnost. Pokud je to možné, měla by být diuretika vysazena 2 až 3 dny před zahájením léčby fosinoprilem sodným. U hypertoniků, jimž nelze vysadit diuretika, by měla být terapie fosinoprilem sodným zahájena dávkou 5 mg. Měly by být monitorovány renální funkce a hladiny draslíku v séru. Další dávkování fosinoprilu sodného by mělo být upraveno podle reakce krevního tlaku. V případě potřeby lze obnovit terapii diuretiky (viz bod 4.4 a bod 4.5). Při zahájení léčby fosinoprilem sodným u pacienta, který užívá diuretika, je doporučeno ponechat tohoto pacienta pod lékařským dohledem několik hodin až do stabilizace krevního tlaku. Srdeční selhání U pacientů se symptomatickým srdečním selháním a retencí tekutin se fosinopril sodný používá jako adjuvantní terapie k diuretikům a případně digitalisu. Doporučená zahajovací dávka je 10 mg jednou denně, podávaná pod pečlivým lékařským dohledem. Tato úvodní dávka 10 mg nebyla u pacientů se závažným srdečnímm selháním stupně NYHA IV a/nebo u pacientů nad 75 let hodnocena (viz bod 4.4). Pokud je zahajovací dávka pacientem dobře snášena, měla by být titrována na základě klinické odpovědi až na 40 mg jednou denně. Výskyt hypotenze po podání zahajovací dávky nevylučuje pečlivou titraci dávky fosinoprilu sodného, sledující efektivní zvládnutí hypotenze. U pacientů s vysokým rizikem symptomatické hypotenze, například u pacientů s deplecí solí s hyponatrémií nebo bez ní, u pacientů s hypovolémií nebo u pacientů s intenzivní diuretickou terapií, by měly být před zahájením léčby fosinoprilem sodným uvedené stavy korigovány. Ošetřující lékař by měl uvážit podání počáteční dávky 5 mg, aby u vysoce rizikových pacientů zjistil hypotenzní účinek. Dávka má být následně upravena do dosažení optimální klinické odpovědi. Měly by být monitorovány renální funkce a sérový draslík (viz bod 4.4). Pacienti s renální insuficiencí Doporučená zahajovací dávka je 10 mg denně avšak při hodnotách glomerulární filtrace pod 10 ml/min je nutná opatrnost. Pacienti s poruchou funkce jater Doporučená zahajovací dávka je 10 mg denně, ale je doporučena opatrnost. I když rychlost hydrolýzy může být zpomalena, rozsah hydrolýzy není u pacientů s poškozením jater významně snížen. V této skupině pacientů je jaterní clearance fosinoprilátu snížena a exkrece ledvinami je kompenzačně zvýšena. U dětí a dospívající (do 18 let) Použití u této věkové skupiny se nedoporučuje. K dispozici jsou omezené zkušenosti z klinických studií o používání fosinoprilu u hypertenzních dětí ve věku od 6 let a výše (viz bod 5.1, 5.2 a 4.8). Optimální dávka nebyla stanovena u žádného věku dětí. Vhodná síla dávky není k dispozici pro děti s hmotností nižší než 50 kg. 2/13

3 Používání u starších pacientů U pacientů s klinicky normálními funkcemi ledvin a jater není potřebné snižovat dávky, protože při porovnání s mladšími osobami nebyly zjištěny žádné signifikantní rozdíly mezi příslušnými farmakokinetickými parametry a antihypertenzními účinky fosinoprilátu. Měly by však být monitorovány renální funkce a hladina draslíku v séru, protože se může vyskytnout zhoršení renálních funkcí a hyperkalémie. 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na fosinopril sodný, jiný ACE inhibitor a na kteroukoli pomocnou látku. Angioedém související s předchozí léčbou inhibitory ACE v anamnéze. Dědičný nebo idiopatický angioneurotický edém. Druhý nebo třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6). Kojení. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Úvodní dávka 10 mg nebyla hodnocena u pacientů nad 75 let léčených pro srdeční selhání a u pacientů se závažným srdečním selháním stupně NYHA IV. Existuje zvýšené riziko výrazné hypotenze, hyperkalémie a/nebo rychlého zvýšení hladin draslíku, pokud je zahájení léčby fosinoprilem prováděno dávkou 10 mg u pacientů se závažným srdečním selháním (NYHA IV) a/nebo u starších pacientů a pacientů s renální dysfunkcí léčených pro srdeční selhání nebo u pacientů s hypertenzí léčených současně diuretiky. Symptomatická hypotenze U pacientů s nekomplikovanou hypertenzí je symptomatická hypotenze vzácná. U pacientů s hypertenzí užívajících fosinopril sodný je pravděpodobnější výskyt hypotenze, pokud pacient trpí deplecí objemu například po diuretické terapii, při dietě s omezením soli, dialýze, průjmu nebo zvracení nebo při těžké renin-dependentní hypertenzi (viz bod 4.5 a bod 4.8). Symptomatická hypotenze byla pozorována u pacientů se srdečním selháním s renální insuficiencí nebo bez ní. Výskyt je pravděpodobnější u pacientů se závažnějšími stupni srdečního selhání, v důsledku použití vysokých dávek kličkových diuretik, s hyponatrémií nebo s poškozením renální funkce a u starších pacientů. U pacientů se zvýšeným rizikem symptomatické hypotenze by mělo být zahájení terapie i úprava dávky pečlivě sledovány. Bezpečnost úvodní dávky 10 mg nebyla u pacientů se závažným srdečním selháním stupně NYHA IV hodnocena. Podobná pozornost se týká pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo cévním onemocněním mozku, u kterých nadměrný pokles krevního tlaku může vést k infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhodě. V případě, že dojde k hypotenzi, by měl být pacient uložen do supinační polohy a v případě potřeby by mu měla být podána intravenózní infúze chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací pro podávání dalších dávek, které je možno podat obvykle bez obtíží, jakmile krevní tlak stoupl po zvýšení objemu. U některých pacientů se srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak, může dojít po podání fosinoprilu sodného k dalšímu snížení systémového krevního tlaku. Tento účinek je očekávaný a obvykle není důvodem k přerušení léčby. Pokud je hypotenze symptomatická, může být nezbytné snížit dávku nebo podávání fosinoprilu sodného ukončit. Stenóza aortální a mitrální chlopně/hypetrofická kardiomyopatie Stejně jako jiné inhibitory ACE (angiotensin-konvertujícího enzymu) by měl být i fosinopril sodný podáván s opatrností pacientům se stenózou mitrální chlopně a s výtokovou obstrukcí levé komory, která se vyskytuje například u aortální stenózy nebo hypertrofické kardiomyopatie. Porucha funkce ledvin V případě poškození renálních funkcí není třeba zahajovací dávku fosinoprilu sodného upravovat. U těchto pacientů je rutinní monitorování draslíku a kreatininu součástí běžné lékařské praxe. 3/13

4 U pacientů se srdečním selháním může vést hypotenze po zahájení terapie inhibitory ACE k dalšímu zhoršení renálních funkcí. V těchto případech je udáváno obvykle reverzibilní akutní renální selhání. U některých pacientů s bilaterální stenózou renální artérie nebo se stenózou artérie solitární ledviny, kteří byli léčeni inhibitory ACE, bylo pozorováno zvýšení koncentrace močoviny v krvi a sérového kreatininu, který byl zpravidla po vysazení léčby reverzibilní. Toto je zvláště pravděpodobné u pacientů s renální insuficiencí. Pokud je přítomna i renovaskulární hypertenze, je zvýšené riziko závažné hypotenze a renálního selhání. U těchto pacientů by měla být léčba zahájena nízkými dávkami pod pečlivým lékařským dohledem a s opatrnou titrací dávky. Protože léčba diuretiky může k výše uvedenému přispívat, měla by být diuretika vysazena a během prvních týdnů léčby fosinoprilem sodným by měly být monitorovány renální funkce. U některých pacientů s hypertenzí bez zjevného předcházejícího vaskulárního onemocnění ledvin došlo ke zvýšení močoviny v krvi a sérového kreatininu, obvykle mírnému a přechodnému, zejména v případě, kdy byl fosinopril sodný podáván souběžně s diuretikem. S větší pravděpodobností se toto vyskytuje u pacientů s existujícím poškozením ledvin. Může být potřebné snížení dávek a/nebo přerušení podávání diuretika a/nebo inhibitoru ACE. Proteinurie U pacientů s preexistujícím renálním poškozením se proteinurie vyskytuje zřídka. Při klinicky významné proteinurii (vyšší než 1 g/den) lze fosinopril používat pouze po velmi kritickém zhodnocení poměru prospěchu a rizika a při pravidelném monitorování klinických a laboratorních chemických parametrů. Hypersenzitivita / angioedém Angioedém tváře, končetin, rtů, jazyka, glotis a/nebo hrtanu byl u pacientů léčených inhibitory ACE včetně fosinoprilu sodného hlášen zřídka. Může se projevit kdykoli během léčby. V takovém případě by měl být fosinopril sodný ihned vysazen a měla by být zahájena vhodná léčba a monitorování tak, aby před propuštěním pacienta byly příznaky zcela vyléčeny. I v případě, kdy je otokem postižen pouze jazyk, bez dýchacích potíží, může stav pacienta vyžadovat dlouhodobé pozorování, neboť léčba antihistaminiky a kortikosteroidy nemusí být dostačující. Velmi vzácně byly hlášeny fatální následky angioedému sdruženého s laryngeálním edémem nebo edémem jazyka. U pacientů s postižením jazyka, glotis nebo hrtanu je pravděpodobnější, že dojde k obstrukci dýchacích cest, zejména pokud mají v anamnéze chirurgické zákroky dýchacích cest. V takovém případě by měla být okamžitě poskytnuta resuscitační terapie. Ta by měla zahrnovat podání adrenalinu a/nebo zachování průchodnosti dýchacích cest. Pacient by měl zůstat pod pečlivým lékařským dohledem do úplného a trvalého vymizení symptomů. Inhibitory ACE způsobují angioedém ve větším počtu případů u pacientů s černou pletí než u pacientů s jinou barvou pleti. U pacientů s anamnézou angioedému nesouvisejícího s léčbou inhibitory ACE v může být při podání inhibitoru ACE riziko angioedému vyšší (viz bod 4.3). Anafylaktoidní reakce u hemodialyzovaných pacientů Anafylaktoidní reakce byly hlášeny u pacientů dialyzovaných vysokoprůtokovými membránami (například AN 69) a současně léčených inhibitorem ACE. U těchto pacientů by mělo být zváženo použití jiných dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenzív. Anafylaktická reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) Vzácně se vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce u pacientů, kterým byly podávány inhibitory ACE během aferézy LDL s použitím natrium-dextran-sulfátu. Těmto reakcím lze předejít dočasným vysazením léčby inhibitory ACE před každou aferézou. 4/13

5 Desenzibilizace U pacientů užívajících inhibitory ACE během desenzibilizační léčby (například jed blanokřídlých) byly pozorovány přetrvávající anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů bylo možné uvedeným reakcím zabránit při dočasném přerušení léčby inhibitorem ACE, znovu se však objevily při neuváženém opětovném podání přípravku. Hepatální selhání U pacientů s poškozenými jaterními funkcemi se mohou vyskytovat vysoké koncentrace fosinoprilu v plasmě. Velmi vzácně je podávání inhibitorů ACE spojeno se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou nebo hepatitidou a pokračuje fulminantní nekrózou a (někdy) smrtí. Mechanismus tohoto syndromu není znám. U pacientů užívajících fosinopril sodný, u kterých se vyvine žloutenka nebo znatelné zvýšení jaterních enzymů, by měl být fosinopril sodný vysazen a těmto pacientům by měla být poskytnuta odpovídající lékařská péče. Neutropenie / agranulocytóza U pacientů užívajících inhibitory ACE byly hlášeny neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anémie. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje vzácně. Neutropenie a agranulocytóza jsou po vysazení inhibitoru ACE reverzibilní. Extrémní pozornost při použití fosinoprilu sodného by měla být věnována pacientům s vaskulární kolagenózou, s imunosupresívní terapií, pacientům léčeným alopurinolem nebo prokainamidem, případně s kombinací těchto komplikujících faktorů, zejména při předcházejícím poškození renálních funkcí. U některých pacientů se rozvinuly závažné infekce, které v několika málo případech neodpovídaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud je fosinopril sodný podáván takovýmto pacientům, doporučuje se pravidelně sledovat počty bílých krvinek a pacienti by měli být upozorněni, aby hlásili jakékoliv známky infekce. Rasa Tak jako u jiných inhibitorů ACE může být fosinopril sodný méně účinný při snižování krevního tlaku u pacientů s černou pletí než u pacientů s jinou barvou pleti, zřejmě z důvodu vyšší prevalence nízkých hladin reninu v populaci pacientů s černou pletí, trpících hypertenzí. Kašel Při používání inhibitorů ACE byl zaznamenán kašel. Tento kašel je obvykle neproduktivní, trvalý a ustupuje po ukončení léčby. Kašel vyvolaný inhibitorem ACE by měl být zvážen jako součást diferenciální diagnostiky kašle. Operace / anestezie U pacientů podstupujících závažný chirurgický zákrok nebo během anestezie látkami způsobujícími hypotenzi může fosinopril sodný blokovat sekundární tvorbu angiotenzinu II, která je důsledkem kompenzačního uvolňování reninu. Pokud se vyskytne hypotenze a je-li považována za důsledek tohoto mechanismu, je možná korekce zvýšením cirkulujícího objemu. Hyperkalémie Zvýšení sérového draslíku bylo pozorováno u některých pacientů léčených ACE inhibitory, včetně fosinoprilu sodného. Mezi pacienty s rizikem rozvoje hyperkalémie patří starší lidé, osoby s renální insuficiencí, závažným srdečním selháním, diabetes mellitus a osoby současně užívající diuretika šetřící draslík, přípravky doplňující draslík nebo suplementy solí obsahující draslík, případně pacienti užívající jiné léčivé přípravky způsobující zvýšení sérového draslíku (například heparin). Pokud je souběžné užívání výše uvedených přípravků považováno za vhodné, doporučuje se pravidelné monitorování sérového draslíku (viz bod 4.5). Diabetici U diabetických pacientů léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulínem by měla být během prvního měsíce léčby inhibitorem ACE pečlivě monitorována glykémie (viz bod 4.5). 5/13

6 Lithium Kombinace lithia a fosinoprilu sodného se obecně nedoporučuje (viz bod 4.5). Těhotenství a kojení Podávání ACE inhibitorů by nemělo být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je dlouhodobá léčba ACE inhibitory nezbytná, by všechny ostatní pacientky měly být v případě plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství a plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě nutnosti další léčby zahájit jinou léčbu (viz bod 4.3, 4.6). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Diuretika V případě, že je diuretikum přidáno k léčbě fosinoprilem sodným, je antihypertenzivní účinek zpravidla aditivní. Pacienti, kteří již užívají diuretika, zejména užívají-li je krátkou dobu, mohou po přidání fosinoprilu sodného dočasně pocítit neúměrný pokles krevního tlaku. Možnost vzniku symptomatické hypotenze po podání fosinoprilu sodného lze minimalizovat vysazením diuretika před zahájením léčby fosinoprilem sodným (viz body 4.4 a 4.2). Potravinové doplňky obsahující draslík, diuretika šetřící draslík, náhražky soli obsahující draslík, případně jiné léčivé přípravky způsobující zvýšení sérového draslíku (například heparin) (viz bod 4.4, hyperkalemie). I když v klinických studiích obvykle zůstal sérový draslík v normě, u některých pacientů se vyskytla hyperkalemie. Mezi rizikové faktory vzniku hyperkalemie patří renální insuficience, diabetes melitus a současné užívání diuretik šetřících draslík (například spironolakton, triamteren nebo amilorid), potravinových doplňků obsahujících draslík, náhražek soli obsahujících draslík, případně jiných léčivých přípravků způsobujících zvýšení sérového draslíku (například heparin). Použití výše zmíněných produktů zejména u pacientů s poškozením renálních funkcí může vést k signifikantnímu zvýšení sérového draslíku. Pokud je fosinopril sodný podáván v kombinaci s diuretikem způsobujícím ztrátu draslíku, může se diuretikem indukovaná hypokalemie zmírnit. Lithium Během souběžného podávání lithia s inhibitory ACE byl hlášen reverzibilní vzestup sérových koncentrací lithia a toxicity. Souběžné podávání thiazidových diuretik může zvyšovat riziko lithiové toxicity a zesilovat toxicitu lithia již zesílenou inhibitory ACE. Používání fosinoprilu sodného v kombinaci s lithiem se nedoporučuje, pokud je však podávání této kombinace nezbytné, měly by být pečlivě monitorovány sérové hladiny lithia (viz bod 4.4). Nesteroidní antiflogistika (NSAIDs) včetně kyseliny acetylsalicylové v dávce 3 g/den Trvalé podávání nesteroidních antiflogistik může snižovat antihypertenzní účinky inhibitorů ACE. Nesteroidní antiflogistika a inhibitory ACE mají aditivní účinek na vzestup sérového draslíku a jejich kombinace může vést ke zhoršení renálních funkcí. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní. Zřídka může dojít k renálnímu selhání, a to zejména u pacientů s poškozenými renálními funkcemi, jako jsou například starší nebo dehydratovaní pacienti. Jiná antihypertenziva Kombinace s jinými antihypertenzivy, jako jsou například betablokátory, methyldopa, antagonisté kalcia a diuretika, mohou zvyšovat antihypertenzivní účinky. Souběžné užívání s glycerol-trinitrátem a jinými nitráty či jinými vasodilatátory může dále snížit krevní tlak. 6/13

7 Tricyklická antidepresiva / antipsychotika / anestetika Souběžné používání některých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik s inhibitory ACE může dále snížit krevní tlak (viz bod 4.4). Sympatomimetika Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzní účinek inhibitorů ACE. Antidiabetika Epidemiologické studie naznačují, že souběžné podávání inhibitorů ACE a antidiabetik (inzulíny, perorální antidiabetika) může zvýraznit efekt snížení hladiny krevní glukózy a způsobit riziko hypoglykémie. Tento účinek se zdá být pravděpodobnější během prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů s renálním poškozením. Kyselina acetylsalicylová, trombolytika, betablokátory, nitráty Fosinopril sodný může být používán souběžně s kyselinou acetylsalicylovou (v kardiologických dávkách), trombolytiky, betablokátory a/nebo nitráty. Imunosupresiva, cytostatika, systémové kortikosteroidy nebo prokainarnid, alopurinol Fosinopril sodný by v kombinaci s imunosupresivy a/nebo léky, které mohou způsobit leukopenii, neměl být podáván. Alkohol Alkohol zesiluje hypotenzní účinek fosinoprilu sodného. Antacida Antacida (například hydroxid hlinitý, hydroxid hořečnatý, simetikon) mohou narušit absorpci fosinoprilu sodného, takže mezi podáním přípravků by měly uplynout nejméně dvě hodiny. Interakce s laboratorními vyšetřeními Fosinopril sodný může způsobovat falešně nízké stanovení sérové hladiny digoxinu při testech, které pro toto stanovení používají absorpci na aktivní uhlí (Kit RIA Digi-Tab pro digoxin). Před vyšetřením příštitných tělísek se doporučuje léčbu fosinoprilem sodným na několik dnů přerušit. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství: Podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4). Podávání ACE inhibitorů v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3, 4.4). Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba ACE inhibitory pro pacientku nezbytná, měly by být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou. Jsou-li ACE inhibitory podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalémii). (Viz bod 5.3) Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství ACE inhibitory, musí být sledovány pro možnou hypotenzi (viz bod 4.3, 4.4). Kojení: Podávání přípravku Fosinogen 20 mg během kojení se nedoporučuje, protože nejsou dostupné žádné údaje. Je vhodnější používat jinou léčbu, která má lépe doložený bezpečnostní profil během kojení, obzvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti. 7/13

8 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Fosinogen 20 mg má zanedbatelný/malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Ačkoli se nepředpokládá, že by měl fosinopril sodný přímé účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje, jeho nežádoucí účinky jako například hypotenze, závratě nebo vertigo mohou ovlivňovat řízení nebo obsluhu strojů. Může k tomu docházet v závislosti na vnímavosti pacienta zejména na začátku léčby, při zvýšení dávky, při přechodu z jiných přípravků a při souběžném užívání alkoholu. 4.8 Nežádoucí účinky Následující nežádoucí účinky byly pozorovány při léčbě fosinoprilem sodným nebo jinými ACE inhibitory. Nežádoucí účinky byly obecně mírné a přechodné. Velmi časté: 1/10 Časté: 1/100 až < 1/10 Méně časté: 1/1000 až < 1/100 Vzácné: 1/ až < 1/1 000 Velmi vzácné: < 1/ Neznámé (nemohou být odhadnuty na základě dostupných údajů) Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: přechodný pokles hemoglobinu, pokles hematokritu Vzácné: přechodná anémie, eosinofilie, leukopenie, lymfadenopatie, neutropenie, trombocytopenie Velmi vzácné: agranulocytóza Poruchy metabolismu a výživy Méně časté: snížení chuti k jídlu, dna, hyperkalémie Psychiatrické poruchy Méně časté: deprese, zmatenost Poruchy nervového systému Časté: závratě, bolesti hlavy Méně časté: cévní mozková příhoda, parestezie, somnolence, mrtvice, synkopa, poruchy chuti, tremor, poruchy spánku Vzácné: dysfázie, poruchy paměti, dezorientace Oční poruchy Méně časté: poruchy vidění Ušní poruchy Méně časté: bolesti ucha, tinitus, vertigo Srdeční poruchy Časté: Tachykardie Méně časté: angina pectoris, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda, palpitace, srdeční zástava, poruchy rytmu, poruchy vedení Cévní poruchy Časté: hypotenze, ortostatická hypotenze Méně časté: hypertenze, šok, přechodná ischémie Vzácné: zarudnutí, krvácení, periferní cévní onemocnění Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: Kašel Méně časté: dyspnoe, rhinitida, sinusitida, tracheobronchitida Vzácné: bronchospasmus, epistaxe, laryngitida / chrapot, pneumonie, plicní otok 8/13

9 Gastrointestinální poruchy Časté: nevolnost, zvracení, průjem Méně časté: zácpa, sucho v ústech, flatulence Vzácné: léze v ústech, pankreatitida, otok jazyka, distenze břicha, dysfagie Velmi vzácné: angioedém střev, (sub)ileus Hepatobiliární poruchy Vzácné: Hepatitida Velmi vzácné: jaterní selhání Poruchy kůže a podkoží Časté: vyrážka, angioedém, dermatitida Méně časté: nadměrné pocení, pruritus, kopřivka Vzácné: ekchymóza Byl hlášen komplex symptomů, které mohou zahrnovat jeden nebo více z následujících příznaků: horečka, vaskulitida, myalgie, artralgie/artritida, pozitivní antinukleární protilátky (ANA), zvýšená krevní sedimentace (FW), eosinofilie a leukocytóza, vyrážka, fotosenzitivita nebo jiné dermatologické projevy, které se mohou vyskytnout. Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Méně časté: myalgie Vzácné: artritida Poruchy ledvin a močových cest Méně časté: renální selhání, proteinurie Vzácné: poruchy prostaty Velmi vzácné: akutní renální selhání Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů Méně časté: sexuální dysfunkce Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Časté: bolesti na hrudníku (nekardiální), slabost Méně časté: horečka, periferní edém, náhlá smrt, bolest na hrudi Vzácné: slabost v jedné končetině Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde Časté: zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení bilirubinu, zvýšení LDH, zvýšení transamináz Méně časté: váhový přírůstek, zvýšení krevní urey, zvýšení sérového kreatininu, hyperkalemie Vzácné: mírné zvýšení hemoglobinu, hyponatrémie V klinických studiích s fosinoprilem se incidence nežádoucích účinků u starších (více než 65 let) a mladších pacientů nelišila. Data o bezpečnosti v dětské populaci přijímající fosinopril jsou stále omezená, byla hodnocena pouze krátkodobá expozice. V randomizované klinické studii 253 dětí a dospívajících ve věku 6-16 let, se vyskytly během 4 týdenní dvojitě zaslepené fáze následující nežádoucí účinky: bolesti hlavy (13,9%), hypotenze (4,8%), kašel (3,6%) a hyperkalemie (3,6 %), zvýšení hladin sérového kreatininu (9,2%) a zvýšení sérových hladin kreatinkinázy (2,9%). Odlišné od dospělých, jsou zvýšené CK uvedené v této studii (i přechodné a bez klinických příznaků). Dlouhodobé účinky fosinoprilu na růst, pubertu a obecný vývoj nebyly studovány. 9/13

10 4.9 Předávkování Příznaky: Mezi příznaky související s předávkováním inhibitory ACE může patřit hypotenze, oběhový šok, poruchy elektrolytů, selhání ledvin, hyperventilace, tachykardie, palpitace, bradykardie, závrať, úzkost a kašel. Léčba Doporučenou léčbou předávkování je intravenózní infúze fyziologického roztoku. Po požití nadměrné dávky by měl být pacient pod pečlivým dohledem, nejlépe na jednotce intenzívní péče. Měly by být často vyšetřovány sérové elektrolyty a kreatinin. Pokud došlo k požití léku nedávno, měla by být aplikována opatření zabraňující absorpci, jako je například gastrická laváž, podání adsorbencií a síranu sodného do 30 minut po požití léku a urychlená eliminace. Pokud dojde k hypotenzi, měl by být pacient uložen do protišokové polohy a rychle by mu měly být podány soli a doplňky na úpravu objemu. Měla by být zvážena terapie angiotenzinem II. Bradykardie nebo rozsáhlé vagové reakce by měly být léčeny podáním atropinu. Je vhodné zvážit použití pacemakeru. Fosinoprilát nelze z těla odstranit dialýzou. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory ATC kód: C09A A09 Mechanismus účinku Fosinopril sodný je esterovým prekurzorem dlouhodobě účinného inhibitoru ACE, fosinoprilátu. Po perorálním podání je fosinopril rychle a úplně metabolizován na aktivní fosinoprilát. Fosinopril sodný obsahuje fosfinovou skupinu, která se může specificky vázat na aktivní místo peptidyl dipeptidázového angiotenzin-konvertujícího enzymu, což zabraňuje konverzi dekapeptidu angiotenzinu I na oktapeptid angiotenzin II. Výsledné snížení hladiny angiotenzinu II vede ke snížení vasokonstrikce a snížení sekrece aldosteronu, které může indukovat mírné zvýšení sérového draslíku a ztrátu sodíku a tekutiny. Obvykle nedochází ke změnám krevního průtoku ledvinami nebo rychlosti glomerulární filtrace. Inhibice ACE rovněž zabraňuje odbourávání silného vasodepresoru bradykininu, čímž přispívá k antihypertenznímu účinku. Fosinopril sodný vykazuje léčebný účinek u hypertoniků s nízkými hladinami reninu. U pacientů se srdečním selháním se předpokládá, že pozitivní účinky fosinoprilu sodného jsou způsobeny převážně supresí systému renin-angiotensin-aldosteron. Inhibice ACE snižuje nároky před zátěží a po zátěži. Farmakodynamické vlastnosti Podávání fosinoprilu sodného pacientům s hypertenzí snižuje krevní tlak v poloze vleže i vestoje bez signifikantního nárůstu srdeční frekvence. Při hypertenzi fosinopril sodný snižuje krevní tlak za jednu hodinu po podání, přičemž maximální účinek byl pozorován za 3-6 hodin. Při obvyklém denním dávkování vydrží antihypertenzní účinek po dobu 24 hodin. U některých pacientů, kterým jsou podávány nízké dávky, může být účinek na konci dávkovacího intervalu snížen. Ortostatický efekt a tachykardie jsou vzácné, mohou se však objevovat u pacientů s deplecí solí nebo s hypovolémií (viz bod 4.4). U některých pacientů se může snížit krevní tlak na optimální hodnoty až za 3-4 týdny léčby. Fosinopril sodný a tiazidová diuretika mají aditivní účinek. Při srdečním selhání fosinopril sodný zlepšuje příznaky a toleranci námahy a snižuje závažnost srdečního selhání a četnost hospitalizací z tohoto důvodu. Ve studii zahrnující osm cirhotických pacientů s dávkou 20 mg fosinoprilu denně, podávanou po dobu jednoho měsíce, nezpůsoboval fosinopril změny ledvinných ani jaterních funkcí (alanin transferáza, gama-glutamyl-transpeptidáza, test galaktosové clearance a test antipyrinové clearance). 10/13

11 Snížení krevního tlaku s nízkými (0,1 mg / kg), středními (0,3 mg / kg) a vysokými (0,6 mg / kg) cílovými dávkami fosinoprilu jednou denně bylo hodnoceno v randomizované dvojitě-slepé studii 252 dětí a dospívajících ve věku 6 do 16 let s hypertenzí nebo vysokým až normálním krevním tlakem. Na konci čtyř týdnů léčby, průměrný pokles oproti výchozí hodnotě spodního systolického krevního tlaku byl podobný u dětí léčených nízkými, středními a vysokými dávkami fosinoprilu. Žádná na dávce závislá odpověď nebyla prokázána mezi těmito třemi dávkami. Optimální dávka nebyla stanovena u žádného věku dětí. Vhodná síla dávky není k dispozici pro děti s hmotností méně než 50 kg. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po perorálním podání je průměrný rozsah absorpce fosinoprilu 30 % až 40 %. Absorpce fosinoprilu není ovlivněna přítomností potravy v trávicí soustavě, rychlost absorpce však může být snížena. Rychlá a úplná hydrolýza na aktivní fosinoprilát probíhá v gastrointestinální sliznici a v játrech. Čas do dosažení Cmax nezávisí na dávce, maximální koncentrace je dosaženo přibližně za tři hodiny a odpovídá vrcholu inhibice odpovědi na angiotensin I, který lze zjistit za 3 až 6 hodin po podání. Po podání několika dávek nebo jedné dávky jsou farmakokinetické parametry (Cmax, AUC) přímo úměrné použité dávce fosinoprilu. Distribuce Fosinoprilát se vyznačuje vysokou vazbou na proteiny (>95 %), má relativně malý distribuční objem a zanedbatelnou vazbu na buněčné komponenty krve. Metabolismus Za jednu hodinu po perorálním podání fosinoprilu sodného zůstává v plasmě nezměněno méně než 1% fosinoprilu; 75 % je přítomno jako aktivní fosinoprilát, % jako glukuronid fosinoprilátu (neaktivní) a zbytek (~5 %) jako 4-hydroxy metabolit fosinoprilátu (aktivní). Eliminace Po intravenózním podání je fosinopril je eliminován ledvinami i játry. U pacientů s hypertenzí a s normální funkcí ledvin a jater, kterým byly podávány opakované dávky fosinoprilu, byl průměrný efektivní poločas akumulace fosinoprilátu T 1/2 11,5 hodiny. U pacientů se srdečním selháním byl efektivní T 1/2 14 hodin. Fosinopril je eliminován ledvinami i játry. Zvláštní skupiny pacientů U pacientů s renálním selháním (kreatininová clearance <80 ml/min/1,73 m 2 ) činila celková tělesná clearance fosinoprilátu přibližně polovinu hodnoty pozorované u pacientů s normální renální funkcí, zatímco v absorpci, biologické dostupnosti a vazbě na plasmatické proteiny nebyly pozorovány žádné signifikantní změny. Clearance fosinoprilátu se neliší podle stupně renálního selhání, snížení renální eliminace je kompenzováno zvýšením hepatobiliární eliminace. U pacientů s těžkým stupněm renálního selhání, včetně jeho terminálního stádia (kreatininová clearance <10 ml/min/1,73 m 2 ), bylo pozorováno mírné zvýšení hodnot AUC (méně než dvojnásobek normálních hodnot). U pacientů s jaterním selháním (alkoholismus nebo biliární cirhóza) není hydrolýza fosinoprilu sodného signifikantně snížena, přestože může být snížena rychlost hydrolýzy. Celková clearance fosinoprilátu je téměř poloviční oproti clearance u pacientů s normální funkcí jater. Omezené farmakokinetické údaje u dětí a dospívajících byly poskytnuty jednodávkovou farmakokinetickou studii u 19 hypertenzních pacientů od 6 do 16 let věku, kteří obdrželi 0,3 mg / kg roztoku fosinoprilu. Musí být prokázáno, zda jsou AUC a Cmax hodnoty fosinoprilatu (aktivní forma fosinoprilu) u dětí od 6 do 16 let srovnatelné s těmi, které se vyskytovali u dospělých léčených 20 mg fosinoprilu v roztoku. Terminální eliminační poločas pro fosinoprilát byl hodin a podobný ve všech studovaných fázích. 11/13

12 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje získané z konvenčních studií hodnotících farmakologickou bezpečnost, toxicitu při opakované dávce, genotoxicitu a karcinogenní potenciál neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka Studie reprodukční toxicity naznačují, že fosinopril nemá negativní účinky na fertilitu a reprodukci u potkanů a není teratogenní. Pokud jsou ACE inhibitory podávány v druhém nebo třetím trimestru gravidity, vyvolávají nežádoucí účinky postihující pozdní vývoj plodu, což má za následek úmrtí plodu a vrozené defekty postihující zvláště lebku. Byly také zaznamenány fetotoxicita, intrauterinní retardace růstu a otevřený ductus arteriosus. Tyto vývojové abnormality pravděpodobně částečně souvisí s přímým účinkem ACE inhibitorů na fetální renin-angiotensin-aldosteronový systém a částečně s ischémií vyvolanou hypotenzí matky a snížením feto-placentárního krevního průtoku a snížením zásobení plodu kyslíkem/živinami. V studii, ve které byl samičkám potkanů podáván fosinopril před pářením až do gestace došlo ke zvýšení úmrtí novorozených potkanů během laktace. Bylo prokázáno, že látka přechází do placenty a je vylučována do mateřského mléka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Předbobtnalý škrob Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Hyprolosa Krospovidon Glycerol-tribehenát 6.2 Inkompatibility Neuplatňují se 6.3 Doba použitelnosti 18 měsíců. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C 6.5 Druh obalu a velikost balení Blistr (PVC/ACLAR/Al) v balení obsahující 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 a 100 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Speciální upozornění pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 12/13

13 Generics UK Ltd. Potters Bar Hertfordshire Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 58/217/07-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /13