Jak a dle čeho posuzovat HPV vakcíny v klinické praxi? Prim. MUDr. Jiří Štěpán, CSc. SANUS, Hradec Králové

Transkript

1 Jak a dle čeho posuzovat HPV vakcíny v klinické praxi? Prim. MUDr. Jiří Štěpán, CSc. SANUS, Hradec Králové

2 Diskutovaná temata Měření odezvy na vakcinaci Význam klinické účinnosti Účinnostní data SPC

3 HPV se podílí na stále větším počtu onemocnění Orofaryngeální karcinom* RRP* Cervikální karcinom Vulvo/vaginální karcinom Karcinom penisu* Anální karcinom* Nízkostupňové dysplazie Kondylomata *GARDASIL není indikován v těchto situacích. RRP = recidivující respirační papilomatóza. World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Volume 90. Human Papillomaviruses Přístupné na: Staženo 10. července

4 Zátěž onemocnění spojených s HPV typy 6, 11, 16 a 18 Typ HPV Karcinomy a vysokostupňové prekancerózní léze 70% cervikální karcinom 80% adenokarcinom in situ (AIS) 45-70% CIN2/3, 25% CIN1 70% vulvální karcinom (VIN 2/3) 70% vaginální karcinom (VaIN 2/3) anální karcinom* (AIN 2/3) karcinom penisu* (PIN 2/3) orofaryngeální karcinom* Typ HPV % genitální kondylomata 10%nízkostupňové cervikální léze RRP* nízkostupňové vulvární léze Silgard není indikován. CIN = cervikální intraepiteliální neoplazie; AIS = adenokarcinom in situ; VIN = vulvární intraepiteliální neoplazie; VaIN = vaginální intraepiteliální neoplazie; AIN = anální intraepiteliální neoplazie; PIN = penilní intraepiteliální neoplazie; RRP = recidivující respirační papilomatóza World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Volume 90. Human Papillomaviruses Přístupné na: Staženo 10. července Srodon M et al. Am J Surg Pathol. 2006;30: SPC Silgard,

5 Měření odezvy vakcinace Imunogenita (protilátková odpověď) Jeden z úvodních kroků při vývoji vakcín 1 Sérologické metody používá k změření sérokonverze a titrů protilátek vůči antigenům vakcín 2 Účinnost a bezpečnost Klinicky významná měřítka odpovědi na vakcínu Prevence onemocnění je základním cílem vakcinace proti jakémukoli patogenu 5 Imunitní paměť (anamnestická odpověď) Schopnost spustit specifickou a rychlejší imunitní odpověď při následném setkání s antigenem 3 Imunitní paměť ukazuje, že vakcína chrání proti specifickému patogenu po delší časové období 4 Dlouhodobá ochrana proti nemoci Cíl vakcinace proti patogenům, které způsobují dlouhodobé riziko infekce a onemocnění Měřeno díky dlouhodobému sledování kohort vakcinovaných osob* * Za nepřítomnosti imunitního korelátu dlouhodobé ochrany 1. Farrington CP et al. Mol Biotechnol. 2001;17: Clemens J et al. JAMA. 1996;275: Janeway C et al. New York, NY: Garland Science Publishing; Crotty S et al. J Immunol. 2003;171: Gourley TS et al. Semin Immunol. 2004;16:

6 Pro HPV vakcíny neexistuje korelát mezi měřenými titry protilátek a ochranou proti nemoci Vakcíny HPV L1 VLP jsou velmi imunogenní - vyvolávají vysoké titry protilátek U žádného typu VLP viru HPV nebyl prokázán sérologický korelát krátkodobé nebo dlouhodobé ochrany 1 Proto není známa minimální koncentrace protilátek proti HPV, která zajišťuje ochranu proti HPV 2 Titry protilátek ani sérologický status neprokázaly schopnost předpovídat účinnost vakcíny nebo trvání její ochrany Neexistuje klinická významnost 1. World Health Organization Expert Committee on Biological Standardization. Guidelines to Assure the Quality, Safety, and Efficacy of Recombinant Human Papillomavirus Virus-Like Particle Vaccines. Geneva, Switzerland: World Health Organization; Stanley M et al. Vaccine. 2006;24(Suppl 3):S106 S113. 6

7 Séropozitivita a účinnost přípravku SILGARD proti CIN 2/3 nebo AIS souvisejících s HPV 18 u žen ve věku let % % 71% 100% 100% 100% 68% 60% Séropozitivita* Účinnost proti CIN 2/3 nebo AIS souvisejících s HPV měsíců 2 roky 3 roky 4 roky *Séropozitivita neutralizačních protilátek proti HPV 18 u jednoho neutralizačního epitopu měřeného testem clia Joura, EA et al. HPV antibody levels and clinical efficacy following administration of a prophylactic quadrivalent HPV vaccine. Vaccine 26 (2008)

8 Vakcíny proti HPV: klinická účinnost

9 Účinnost vakcíny proti HPV: klinicky významné měření ochrany vakcínou Nedostatečný sérologický korelát ochrany 1 Imunitní odpověď není klinicky významné měřítko Prokázaná účinnost proti výsledným ukazatelům onemocnění 2 Nejpřímější a klinicky významné měření ochrany proti onemocnění Shoda mezi FDA a WHO 3,4 Vakcíny proti HPV musí prokazovat profylaktickou účinnost proti onemocněním způsobeným HPV 1. Stanley M et al. Vaccine. 2006;24(Suppl 3):S106 S Clemens J et al. JAMA. 1996;275: World Health Organization Expert Committee on Biological Standardization. Guidelines to Assure the Quality, Safety, and Efficacy of Recombinant Human Papillomavirus Virus-Like Particle Vaccines. Ženeva, Švýcarsko: World Health Organization; Pagliusi SR et al. Vaccine. 2004;23:

10 Vysoká účinnost = jediný klinicky významný ukazatel ochrany Vakcína SILGARD prokázala vysokou účinnost při prevenci onemocnění způsobené typy HPV 6,11,16 a 18 Cervikální karcinom CIN 2/3 CIN 3 a AIS Vulvární a vaginální karcinom VIN 2/3 VaIN 2/3 Genitální kondylomata Cervikální, vulvární a vaginální dysplazie 10

11 Vakcína SILGARD - vysoce účinná při prevenci CIN 2/3 nebo AIS (HPV typy 16 nebo 18) Konečné výsledky studie účinnost dle protokolu u žen ve věku let sledovaných po dobu 3 4 let SILGARD Placebo Související případy % účinnost (94, 100) 98% účinnost (92, 100) 2* 2* n = n = % účinnost (87,100) HPV 16/18 HPV 16 HPV n = n = n = n = *V jednom případě se jednalo o současnou infekci s HPV 52, v dalším o současnou infekci s HPV 51 a 56. AIS = adenokarcinom in situ; CIN = cervikální intraepiteliální neoplazie Ferris D; za studijní skupinu FUTURE I a II Study Group. Předneseno na: 2008 Biennial Meeting of the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology; března 2008; Orlando, Florida. 11

12 Vakcína SILGARD - vysoce účinná při prevenci CIN 3 a AIS (HPV 16 nebo 18) 1 : bezprostřední prekurzory invazivního karcinomu Konečné výsledky studie účinnost dle protokolu u žen ve věku let sledovaných po dobu 3 až 4 let SILGARD Placebo 10 Související případy % účinnost (88, 100) CIN 3 souvisící s HPV 16/18 Související případy % účinnost (31, 100) 0 0 AIS souvisící s HPV 16/18 7 n = n = n = n = AIS = adenokarcinom in situ; CIN = cervikální intraepiteliální neoplazie Údaje o profylaktické účinnosti přípravku Cervarix proti HPV 16/18 AIS nebyly zveřejněny. Ferris D; za výzkumnou skupinu FUTURE I a II Study Group. Předneseno na: 2008 Biennial Meeting of the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology; března 2008; Orlando, Florida. 12

13 Vakcína SILGARD - vysoce účinná při prevenci externích genitální lézí (HPV typy 6, 11, 16 nebo 18) Konečné výsledky studie účinnost dle protokolu u žen ve věku let sledovaných po dobu 3 až 4 let Související případy % účinnost (97, 100) EGL souvisící s HPV 6/11/16/18 n = n = % účinnost (96, 100) 100% účinnost (86,100) Genitální kondylomata SILGARD VIN 1, VaIN 1 Placebo 100% účinnost (83,100) VIN 2/3, VaIN 2/3 EGL = externí genitální léze; VIN = vulvární intraepiteliální neoplazie; VaIN = vaginální intraepiteliální neoplazie Haupt RM. ACIP. 27. února Přístupné na: Převzato 11. července

14 Vakcíny proti HPV: dlouhodobá ochrana

15 SILGARD: setrvalá ochrana po dobu nejméně 5 let Soubor k hodnocení účinnosti podle protokolu 241 pacientek, které dostaly buď kvadruvalentní vakcínu nebo placebo v rámci klinické studie fáze II, dvouleté prodloužení protokolu 007. Související případy % snížení (84, 100) ** 0 Persistující infekce* nebo onemocnění související s HPV 6, 11, 16 nebo 18 n = 235 n = 233 SILGARD Placebo Ve skupině, která dostala SILGARD, nebyly během prodloužení studie pozorovány žádné případy způsobené slábnoucí imunitní odpovědí. *Persistující infekce = DNA stejného typu jako vakcinační HPV detekována v cervikovaginálních vzorcích odebraných během dvou nebo více po sobě jdoucích návštěv nejméně čtyři měsíce od sebe nebo DNA HPV vakcinačního typu obsaženého ve vakcíně proti HPV sérotypu detekovaná ve vzorku odebraného během poslední návštěvy před vypadnutím ze sledování. **Ve skupině, která dostala přípravek GARDASIL, došlo v jednom připadě k detekci DNA HPV 16 před vypadnutím ze sledování (36. měsíc) a v jednom případě k verifikované persistující infekci způsobené infekcí HPV 18. U této účastnice byla DNA pro HPV 18 detekována pouze ve 12. A 18. měsíci. Villa LL et al. Br J Cancer 2006;95:

16 Hodnocení dlouhodobé ochrany proti onemocnění: program sledování v registru Vakcinace přípravkem SILGARD Zprávy z klinického programu Studie fáze III Monitorování v rámci registru 4 roky 7 let 10 let Běžné užívání po registraci 1 rok Uvedení na trh 4 roky 7 let

17 Dlouhodobé sledování Registrační studie fáze III (FUTURE I,II) - byly po 3,6 letech ukončeny - po 3 letech byla prokázána jednoznačná a setrvalá klinická účinnost a bezpečnost a není etické dále držet pacientky v placebové větvi Proto nezávislá komise DSMB (Data Safety Monitoring Board) požádala z etických důvodů Merck o zastavení studie a poskytnutí vakcíny všem subjektům, zařazeným v placebové větvi Společnost Merck nadále při hodnocení dlouhodobých výsledných ukazatelů spolupracuje se skandinávskými registry onkologických onemocnění Přibližně osob zařazených do studie FUTURE II bude sledováno po dobu 14 let V těchto studiích s dlouhodobým sledováním je hodnoceno trvání ochrany, dlouhodobá účinnost a bezpečnost Dánsko Norsko Island Švédsko

18 Shrnutí I. Titry protilátek jsou bez korelace s klinickou účinností (imunitní korelátor ochrany), nemohou předpovídat ochranu Proto se nejedná o klinicky významný výsledný ukazatel Klinická účinnost je nejlepším měřítkem ochrany dosažitelné u vakcíny zaměřené proti cílovému onemocnění Měla by se stát základem pro klinické rozhodování Validní data Souhrn údajů o přípravku (SPC) 18

19 Souhrn údajů o přípravku - SPC Souhrn údajů o přípravku (SPC) Závazný registrační dokument, podléhající schválení: registračním úřadem EMEA (European Medicines Agency) následně SÚKLem (Státním ústavem pro kontorlu léčiv) centralizovaná procedura Všechna SPC přípravků registrovaných v EU, vč. ČR lze nalézt na veřejně přístupných stránkách EMEA:

20 Indikace SILGARD: Přípravek Silgard je vakcína určená k prevenci: premaligních genitálních lézí cervikálních vulválních vaginálních cervikálního karcinomu bradavic zevního genitálu (condyloma accuminata) vpříčinné souvislosti s lidským papilomavirem (HPV) typů 6, 11, 16 a 18

21 Věk SILGARD 9-45 let Prokázaná účinnost u žen 16 až 26 let NOVINKA: prokázaná účinnost u žen let Prokázaná imunogenita u 9- až 15-letých dětí a dospívajících

22 Účinnost u žen let Kombinovaná incidence persistentní infekce nebo cervikálních /vulválních/vaginálních onemocnění vyvolaných HPV typy 6/11/16/18 PPE populace Vztažené případy % snížení (P<0,001) 83% snížení (P<0,001) 4 41 N= HPV 6/11/16/18 HPV 16/18 HPV 6/11 23 Silgard N=1579 N= Placebo 100% snížení (P<0,001) 19 N=1323 Ženy ve věku 24 až 45 let 1. Worldwide Product Circular. GARDASIL [Quadrivalent human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine]; WPC-GRD-I

23 Dávkování - SILGARD Základní vakcinační řada 3 samostatné dávky -0, 2, 6měsíců Alternativní očkovací schéma 0,1,4 měsíců Všechny 3 dávky musí být podány během 1 roku Doporučuje se, aby osobám, jimž je podána první dávka přípravku Silgard, byly podány všechny tři dávky vakcinační řady přípravkem Silgard

24 Délka ochrany - SILGARD Délka ochrany není v současnosti známa Potřeba podání dávky přeočkování nebyla stanovena Trvalá účinnost ochrany - pozorována po dobu 4,5 roku po dokončení 3-dávkové série Dlouhodobější ověřovací studie probíhají

25 Laktace - SILGARD Přípravek Silgard může být podáván kojícím ženám

26 Klinické studie - SILGARD Účinnost přípravku Silgard - hodnocena ve 4 placebem kontrolovaných, dvojitě slepých randomizovaných klinických studiích fáze II a III, zahrnujících celkem až 26-letých žen, které byly zařazeny a vakcinovány bez předchozího screeningu na infekci HPV. Primární kritéria - hodnocení klinické účinnosti vulvální a vaginální léze, genitální bradavice a CIN všech stupňů vyvolané HPV typů 6, 11, 16 nebo 18 (protokol 013, FUTURE I) CIN 2/3 a AIS vyvolané HPV typu 16 nebo 18 (protokol 015, FUTURE II) přetrvávající infekce vyvolané HPV typu 6, 11, 16 nebo 18 (protokol 007) přetrvávající infekce vyvolané HPV typu 16 (protokol 005) SPC - výsledky hodnocení účinnosti z kombinované analýzy protokolů studie Cervikální intraepiteliální neoplazie (CIN) stupně 2/3 (střední až vysoký stupeň dysplazie) a adenokarcinom in situ (AIS) byly v klinických studiích použity jako zástupný klinický ukazatel pro cervikální karcinom.

27 Účinnost - SILGARD Účinnost u osob, které nepřišly do kontaktu s příslušným(i) HPV typem(typy), na které je vakcína zaměřena % účinnosti na konci studie a v kombinovaných protokolech medián 3,6 let 98,2% CIN 2/3 nebo AIS (HPV 16/18) 96,9% CIN3 (HPV 16/18) 100,0% AIS (HPV16/18) 95,9% CIN1 (6,11,16,18) 96,0% CIN (1,2,3) nebo AIS (6,11,16,18) 100,0% VIN2/3 a VaIN2/3 (6,11,16,18) 99,0% genitální bradavice (HPV 6,11,16,18)

28 Zkřížená ochrana - SILGARD Výsledky CIN 2/3 nebo AIS u subjektů bez dosavadního výskytu typově specifikovaného HPV Bez dosavadního výskytu 1 typu HPV Složené kritérium účinnosti Případy užívající Silgard Případy užívající placebo % účinnosti 95% interval spolehlivosti (HPV 31/45) ,2 % 12,1 63,9 (HPV31/33/45/52/58) ,8 % 4,6 42,5 10 typů HPV proti kterým není vakcína zaměřena ,0 % 5,1 37,7

29 Imunogenita - SILGARD Pro HPV vakcíny nebyla zjištěna žádná minimální hladina protilátek spojená s ochranou.

30 Perzistence - SILGARD Ve studiích fáze III bylo na konci studie 90 % anti HPV 6 95 % anti HPV % anti HPV % anti HPV 18 jedinců séropozitivních Jedinci, kteří byli séronegativní pro anti-hpv 6,11,16,18 dle clia, byli na konci studie stále chráněni proti klinickému onemocnění.

31 HPV vakcinace situace ve světě North America USA México Canada Mexico Caribbean & Central America 8 Aruba Aruba Bahamas Barbados Bermuda Cayman Island Costa Rica Curacao Curacao D. Republic D. Republic El Salvador El Salvador Guatemala Guatemala Honduras Jamaica Nicaragua Nicaragua Panama Panama Puerto Rico Trinidad/Tobago T/Tobago Silgard - registrován ve 112 zemích (launch v 91) Cervarix registrován v 95 zemích (launch v >50) 1 Celosvětově prodáno přes 40 milionů dávek přípravku Silgard South America 8 Brazil Brazil Argentina Argentina Peru Peru Colombia Colombia Chile Chile Ecuador Ecuador Uruguay Uruguay Bolivia Suriname 40 EU (27): Austria, Belgium, Bulgaria, Cyprus, Cz Republic, Denmark, Estonia, Finland, France, Germany, Greece, Hungary, Ireland, 13 Italy, Latvia, Lithuania, Luxembourg, Malta, Netherlands, Poland, Portugal, Romania, Slovakia, Slovenia, Spain, Sweden, UK Middle East & Africa Bahrain Bahrain Egypt Egypt Gabon Gabon Israel Israel Kenya Kenya Kuwait Kuwait Morocco Morocco Saudi Arabia Saudi Arabia S Africa S Africa Turkey Turkey UAE UAE +30 other +6 others 16 Europe EU (27) EU (27) Albania Albania Azerbaijan Belarus Belarus Bosnia/Herz Bosnia/Herz Croatia Croatia Georgia Iceland Iceland Liechtenstein Liechtenstein Moldova Norway Norway Serbia Serbia Switzerland Turkey Turkey Ukraine Ukraine Asia Pacific Australia/NZ Australia/NZ Indonesia Indonesia Hong Kong Hong Kong Singapore Simgapore Philippines Philippines Thailand Thailand Taiwan Taiwan Korea Korea Cambodia Kazakhstan Macau Macau Malaysia Malaysia Myanmar Vietnam India

32 HPV vakcinace situace v ČR Measure : Units (Absolute) Počet balení 12/06-08/09 Počet očkovaných SILGARD CERVARIX Total ČR očkováno již přes subjektů (z toho > 74% Silgardem) Silgard podíl na trhu celosvětově 78% (1Q/09) 25 zemí oficiální doporučení pro HPV očkování a zařazení do povinného očkování Dánsko, Francie preferenční doporučení pro kvadrivalentní vakcínu IMS data WW, IMS data ČR, Aug 2009

33 Děkuji za pozornost