PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1

2 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU PREZISTA 100 mg/ml perorální suspenze 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden ml perorální suspenze obsahuje darunavirum 100 mg (jako darunaviri ethanolas). Pomocná látka se známým účinkem: sodná sůl methylparabenu (E219) 3,43 mg/ml Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Perorální suspenze Bílá až téměř bílá neprůhledná suspenze 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek PREZISTA podávaný současně s nízkou dávkou ritonaviru je určen v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské imunodeficience (HIV-1) u dospělých a pediatrických pacientů od 3 let a s tělesnou hmotností alespoň 15 kg (viz bod 4.2). Přípravek PREZISTA podávaný současně s kobicistatem je určen v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské imunodeficience (HIV-1) u dospělých pacientů (viz bod 4.2). Při rozhodování o zahájení léčby přípravkem PREZISTA současně s kobicistatem nebo nízkou dávkou ritonaviru má být pečlivě posouzen dosavadní způsob léčby jednotlivých pacientů a schéma mutací souvisejících s různými látkami. K nasazení přípravku PREZISTA mají vést genotypové a fenotypové testy (jsou-li k dostupné) a anamnéza. 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba má být zahájena ošetřujícím lékařem, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce. Po zahájení léčby přípravkem PREZISTA je nutno pacienty upozornit, aby neměnili dávkování, lékovou formu nebo neukončovali léčbu bez porady s ošetřujícím lékařem. Profil interakcí darunaviru závisí na tom, zda se ritonavir nebo kobicistat používá ke zlepšení farmakokinetiky. Darunavir proto může mít různé kontraindikace a doporučení pro kombinaci s dalšími léčivými přípravky závisí na tom, zda je účinek látky zvýšen ritonavirem nebo kobicistatem (viz body 4.3, 4.4 a 4.5). Dávkování Přípravek PREZISTA musí být vždy podáván perorálně s kobicistatem nebo nízkou dávkou ritonaviru za účelem zvýšení farmakokinetického účinku a v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky. Z tohoto důvodu musí být vždy před zahájením léčby přípravkem PREZISTA přihlédnuto k údajům uvedeným v Souhrnu údajů o přípravku kobicistatu nebo ritonaviru. Kobicistat není indikován v dávkovacím režimu dvakrát denně ani k užití u pediatrické populace. 2

3 Dospělí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky Doporučené dávkování je 800 mg jednou denně se 150 mg kobicistatu jednou denně nebo 100 mg ritonaviru jednou denně spolu s jídlem. Dospělí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky Doporučené dávkování je 600 mg dvakrát denně současně se 100 mg ritonaviru dvakrát denně spolu s jídlem. Dávkovací režim 800 mg jednou denně současně se 150 mg kobicistatu jednou denně nebo se 100 mg ritonaviru jednou denně, podávaných spolu s jídlem lze použít u pacientů s předchozí expozicí antiretrovirotikům, ale u kterých nejsou přítomny mutace spojené s rezistencí k darunaviru (DRV-RAMs)* a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < kopií/ml a počet CD4+ buněk 100 buněk x 10 6 /l. * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V Není-li dostupné testování genotypu HIV-1, je doporučené dávkování přípravku PREZISTA 600 mg dvakrát denně se 100 mg ritonaviru dvakrát denně spolu s jídlem. Pediatričtí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky (od 3 do 17 let s tělesnou hmotností alespoň 15 kilogramů.) Doporučené dávkování přípravku PREZISTA a ritonaviru v závislosti na hmotnosti u pediatrických pacientů je uvedeno v tabulce níže. Dávka kobicistatu podávaná spolu s přípravkem PREZISTA u dětí mladších než 18 let věku nebyla stanovena. Doporučené dávky pro dosud neléčené pediatrické pacienty přípravku PREZISTA a ritonaviru a Tělesná hmotnost (kg) Dávka (jednou denně s jídlem) 15 kg až < 30 kg 600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonaviru jednou denně 30 kg až < 40 kg 675 mg (6,8 ml) b PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonaviru jednou denně 40 kg 800 mg (8 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonaviru jednou denně a b s perorálním roztokem ritonaviru: 80 mg/ml zaokrouhleno směrem nahoru pro vhodnější dávkování suspenze Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky (3 až 17 let věku a s tělesnou hmotností alespoň 15 kilogramů) Je doporučeno užívat přípravek PREZISTA dvakrát denně současně s ritonavirem. Je doporučeno užívat přípravek PREZISTA jednou denně současně s ritonavirem, podávaný spolu s jídlem u pacientů s předchozí expozicí antiretrovirotikům, bez mutace spojené s rezistencí k darunaviru (DRV-RAMs)*, a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < kopií/ml a počet CD4+ buněk 100 buněk x 10 6 /l. * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V Dávkování přípravku PREZISTA a ritonaviru závislé na tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů je uvedeno v tabulce níže. Doporučená dávka přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru nesmí přesáhnout doporučenou dávku pro dospělé (600/100 mg dvakrát denně nebo 800/100 mg jednou denně). Dávka kobicistatu, která má být užívána společně s přípravkem PREZISTA u dětí mladších 18 let nebyla stanovena. Doporučená dávka přípravku PREZISTA a ritonaviru a pro již dříve léčené pediatrické pacienty Tělesná hmotnost Dávka (jednou denně s jídlem) Dávka (dvakrát denně s jídlem) (kg) 15 kg až < 30 kg 600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonaviru jednou denně 380 mg (3,8 ml) PREZISTA/50 mg (0,6 ml) ritonaviru dvakrát denně 30 kg až < 40 kg 675 mg (6,8 ml) b PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonaviru jednou denně 460 mg (4,6 ml) PREZISTA/60 mg (0,8 ml) ritonaviru dvakrát denně 3

4 40 kg a b 800 mg (8 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonavir once daily s ritonavirem perorálním roztokem: 80 mg/ml zaokrouhleno směrem nahoru pro vhodnější dávkování suspenze 600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonavir twice daily U již dříve léčených pediatrických pacientů je doporučeno testování genotypu HIV. Nicméně pokud není možné testování genotypu, je u dosud neléčených HIV pediatrických pacientů doporučen dávkovací režim přípravku PREZISTA/ritonavir jednou denně a u HIV pacientů již dříve léčených inhibitory proteázy je doporučen dávkovací režim dvakrát denně. Perorální suspenzi PREZISTA mohou užívat pacienti, kteří nejsou schopni polykat tablety PREZISTA. PREZISTA je také dostupná jako 75mg, 150mg, 300mg, 400mg, 600mg a 800mg potahované tablety. Doporučení při vynechání dávky Následující doporučení je založeno na poločasu darunaviru v přítomnosti kobicistatu nebo ritonaviru a na doporučeném přibližně 12hodinovém intervalu dávkování (při režimu dvakrát denně) nebo přibližně 24hodinovém intervalu (při režimu jednou denně). Užívá-li se dávkovací režim dvakrát denně: v případě vynechání dávky přípravku PREZISTA a/nebo ritonaviru do 6 hodin od doby obvyklého užívání má být pacient poučen, aby užil předepsanou dávku přípravku PREZISTA a ritonaviru spolu s jídlem co nejdříve. Pokud si vynechání uvědomí za dobu delší než 6 hodin od obvyklého užívání, nemá již zapomenutou dávku užívat, ale má pokračovat v obvyklém dávkovacím režimu. Užívá-li se dávkovací režim jednou denně: v případě vynechání dávky přípravku PREZISTA a/nebo kobicistatu nebo ritonaviru do 12 hodin od doby obvyklého užívání má být pacient poučen, aby užil předepsanou dávku přípravku PREZISTA a kobicistatu nebo ritonaviru spolu s jídlem co nejdříve. Pokud si vynechání uvědomí za dobu delší než 12 hodin od obvyklého užívání, nemá již zapomenutou dávku užívat, ale má pokračovat v obvyklém dávkovacím režimu. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti Zkušenosti s podáváním v této populaci jsou omezené, proto má být přípravek PREZISTA v této skupině užíván s opatrností (viz body 4.4 a 5.2). Poškození funkce jater Darunavir je metabolizován játry. U pacientů s mírným (Child-Pugh třída A) nebo středně závažným (Child-Pugh třída B) poškozením jater není doporučena úprava dávkování, přípravek PREZISTA je však u těchto pacientů nutno používat s opatrností. Pro pacienty se závažným poškozením jater nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Závažné jaterní poškození by mohlo vést ke zvýšení expozice darunaviru a zhoršení bezpečnostního profilu. Přípravek PREZISTA se proto nesmí používat u pacientů se závažným jaterním poškozením (Child-Pugh třída C) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). Poškození funkce ledvin U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování darunaviru/ritonaviru (viz body 4.4 a 5.2). Kobicistat nebyl studován u pacientů léčených dialýzou, a proto nejsou žádná doporučení pro užívání darunaviru/kobicistatu u těchto pacientů. Kobicistat inhibuje tubulární sekreci kreatininu a může způsobit mírné zvýšení sérového kreatininu a mírný pokles clearance kreatininu. Z tohoto důvodu může být zavádějící použití clearance kreatininu jako odhad renální eliminace. Kobicistat pro zlepšení farmakokinetiky darunaviru by proto neměl být zahájen u pacientů s clearance kreatininu nižší než 70 ml/min jestliže jakákoli souběžná medikace vyžaduje úpravu dávky na základě clearance kreatininu : např. emtricitabin, lamivudin, tenofovirdisoproxyl-fumarát nebo adefovir dipovoxil. 4

5 Pro informace o kobicistatu nahlédněte k údajům uvedeným v jeho Souhrnu údajů o přípravku. Pediatričtí pacienti PREZISTA se namá používat u pediatrických pacientů mladších 3 let z důvodu bezpečnosti (viz body 4.4 a 5.3), nebo s tělesnou hmotností nižší než 15 kg, protože u této populace nebyla stanovena dávka na základě dostatečného počtu pacientů (viz bod 5.1). Podávání přípravku PREZISTA 800 mg jednou denně s nízkou dávkou ritonaviru v léčbě dospívajících pacientů od 12 do 17 let dříve neléčených antiretrovirotiky s tělesnou hmotností alespoň 40 kg vede k expozici darunavirem v terapeutickém rozmezí, které bylo stanoveno u dospělých léčených stejným dávkovacím režimem. Protože je PREZISTA 800 mg registrována pro použití u pacientů, kteří mají zkušenost s léčbou bez mutace spojené s rezistencí k darunaviru (DRV-RAMs)*, a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < kopií/ml a počet CD4+ buněk 100 buněk x 10 6 /l, stejná indikace přípravku PREZISTA 800 mg jednou denně může být aplikována dospívajícím pacientům od 3 do 17 let se zkušeností s léčbou a tělesnou hmotností alespoň 15 kg. * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V Způsob podání Pacienty je nutno poučit, že mají přípravek PREZISTA užívat s kobicistatem nebo s nízkou dávkou ritonaviru během 30 minut po dojedení. Druh jídla nemá vliv na expozici darunaviru (viz body 4.4, 4.5 a 5.2). PREZISTA suspenze se podává perorálně. Před každou dávkou je třeba lahvičku důkladně protřepat. Dodávaná dávkovací pipeta se nemá používat pro jakýkoli jiný léčivý přípravek. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Užívání u pacientů se závažným (Child-Pugh třída C) jaterním poškozením. Souběžná léčba s některým z následujících léčivých přípravků je kontraindikována vzhledem k očekávanému poklesu plazmatických koncentrací darunaviru, ritonaviru a cobicistatu a potenciálu pro ztrátu terapeutického účinku (viz bod 4.4 a 4.5). Týká se darunaviru zesíleného účinkem buď ritonaviru, nebo kobicistatu: - Současné podávání s kombinovanými přípravky s obsahem lopinaviru/ritonaviru (viz bod 4.5). - Současné podávání se silnými induktory CYP3A např.: rifampicin a s rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum). Současným užíváním je očekáváno snížení plazmatických koncentrací darunaviru, ritonaviru a kobicistatu, které může vést ke ztrátě terapeutického účinku a rozvoje rezistence (viz body 4.4. a 4.5). Týká se darunaviru zesíleného účinkem kobicistatu, pokud není zesílen ritonavirem: - Darunavir zesílený kobicistatem je více citlivý k induktorům CYP3A než darunavir zesílený ritonavirem. Souběžné užívání se silnými induktory CYP3A je kontraindikováno, vzhledem k možnému snížení expozice kobicistatu a darunaviru, která vede ke ztrátě terapeutického účinku. Silnými induktory CYP3A jsou např. karbamazepin, fenobarbital a fenytoin ( viz body 4.4 a 4.5). Darunavir zesílený účinkem buď ritonaviru nebo kobicistatu inhibuje eliminaci léčivých látek, které jsou silně závislé na metabolismu přes CYP3A, což vede ke zvýšení expozice těchto souběžně užívaných přípravků. Z tohoto důvodu je souběžné užívání takových léčivých přípravků, u nichž jsou zvýšené koncentrace v plazmě spojeny se závažnými a/nebo život ohrožujícími příhodami, 5

6 kontraindikováno (týká se darunaviru zesíleným buď ritonavirem nebo kobicistatem). K těmto léčivým látkám patří např.: - alfuzosin (antagonista alfa1-adrenoreceptoru) - amiodaron, bepridil, dronedaron, chinidin, ranolazin, systémový lidokain (antiarytmika/antianginózní přípravky) - astemizol, terfenadin (antihistaminika) - kolchicin pokud je užívaný u pacientů s poškozenou renální nebo jaterní funkcí (přípravky proti dně) (viz bod 4.5) - námelové alkaloidy (např. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin) - cisaprid (látky působící na střevní motilitu) - pimozid, kvetiapin, sertindol (antipsychotika/neuroleptika) (viz bod 4.5) - triazolam, midazolam podávaný perorálně (sedativa/hypnotika), (upozornění na midazolam podávaný parenterálně viz bod 4.5) - sildenafil, pokud je užit k léčbě plicní arteriální hypertenze, avanafil (inhibitory PDE-5) - simvastatin a lovastatin (inhibitory HMG-CoA reduktázy) (viz bod 4.5) - ticagrelor (antiagregační přípravky) (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními. Doporučuje se pravidelné hodnocení virologické odpovědi. V případě nedostečné virologické odpovědi nebo její ztráty je nutno provést testování rezistence. Přípravek PREZISTA má být vždy užíván perorálně s kobicistatem nebo s nízkou dávkou ritonaviru pro zvýšení farmakokinetického účinku a v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky (viz bod 5.2). Je tudíž vhodné před zahájením léčby přípravkem PREZISTA nahlédnout do Souhrnu údajů o přípravku kobicistatu nebo ritonaviru. Zvýšení dávky ritonaviru nad doporučenou dávku v bodu 4.2 již významně neovlivnilo koncentrace darunaviru. Nedoporučuje se měnit dávkování kobicistatu nebo ritonavitu. Darunavir se váže především na 1 -kyselý glykoprotein. Tato proteinová vazba je závislá na koncentraci, která indikuje saturaci vazby. Proto nelze vyloučit vytěsnění léčivých přípravků vysoce vázaných na 1 -kyselý glykoprotein (viz bod 4.5). Již dříve léčení pacienti dávkování jednou denně U již dříve léčených pacientů se přípravek PREZISTA užívaný v kombinaci s kobicistatem nebo nízkou dávkou ritonaviru jednou denně nesmí podávat v případě, že pacienti vykazují jednu nebo více než jednu mutaci spojenou s rezistencí k darunaviru (DRV-RAM) nebo při HIV-1 RNA v plazmě kopií/ml nebo počtu CD4+ buněk < 100 buněk x 10 6 /l (viz bod 4.2). Kombinace s optimalizovaným základním režimem (OBR) jiným než 2 NRTI nebyla u této populace hodnocena. Omezené údaje jsou dostupné pro pacienty s jinými podtypy HIV-1 než B (viz bod 5.1). Pediatrická populace Užívání přípravku PREZISTA se nedoporučuje u pediatrické populace mladší než 3 roky nebo s tělesnou hmotností menší než 15 kg (viz body 4.2 a 5.3). Starší populace O užívání přípravku PREZISTA pacienty ve věku 65 let a staršími jsou k dispozici pouze omezené informace. Starším pacientům, kteří užívají přípravek PREZISTA, má být věnována zvýšená pozornost vzhledem k vyšší frekvenci snížené funkce jater a probíhajících onemocnění nebo k jiné léčbě (viz body 4.2 a 5.2). 6

7 Závažné kožní reakce Během klinického vývojového programu darunaviru/ritonaviru (n = 3 063) byly u 0,4 % pacientů hlášeny těžké kožní reakce, které mohly být provázeny horečkou a/nebo zvýšením transamináz. Vzácně (< 0,1 %) byly hlášeny DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptom = poléková kožní vyrážka s eosinofilií a celkovými příznaky) a Stevens-Johnsonův syndrom a během post-marketingového používání byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza a akutní generalizovaná exantematózní pustulóza. Vyvinou-li se příznaky těžké kožní reakce, je nutno léčbu přípravkem PREZISTA okamžitě ukončit. Závažné kožní příznaky mohou zahrnovat těžkou vyrážku nebo vyrážku provázenou horečkou, celkovou malátnost, únavu, bolesti svalů nebo kloubů, puchýře, léze v ústech, konjunktivitidu, hepatitidu a/nebo eosinofilii, příznaky však nejsou omezeny pouze na vyjmenované. Vyrážka se vyskytovala častěji u pacientů již dříve léčených kombinací PREZISTA/ritonavir + raltegravir než u pacientů léčených pouze přípravkem PREZISTA/ritonavir bez raltegraviru nebo pouze raltegravirem (bez přípravku PREZISTA) (viz bod 4.8). Darunavir obsahuje sulfonamidovou složku. Přípravek PREZISTA by měl být používán s opatrností u pacientů se známou alergií na sulfonamidy. Hepatotoxicita U kombinace PREZISTA/ritonavir byla hlášena přípravkem vyvolaná hepatitida (např. akutní hepatitida, cytolytická hepatitida). Během klinického vývojového programu darunaviru/ritonaviru (n = 3 063) byla hepatitida hlášena u 0,5 % pacientů dostávajících kombinovanou antiretrovirovou léčbu s přípravkem PREZISTA/ritonavirem. U pacientů s existující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy B nebo C, je zvýšené riziko abnormalit jaterních funkcí včetně závažných a potenciálně fatálních nežádoucích účinků na játrech. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C se informujte v příslušných souhrnech údajů o přípravku těchto léčivých přípravků. Před zahájením léčby přípravkem PREZISTA užívaným v kombinaci s kobicistatem nebo nízkou dávkou ritonaviru je nutné provést náležitá laboratorní vyšetření a pacienty je během léčby nutno sledovat. U pacientů s chronickou hepatitidou, cirhózou nebo u pacientů, kteří měli před léčbou zvýšenou hladinu transamináz, je nutno zvážit častější sledování AST/ALT zejména během několika počátečních měsíců léčby přípravkem PREZISTA v kombinaci s kobicistatem nebo nízkou dávkou ritonaviru. Objeví-li se u pacientů užívajících kombinaci přípravku PREZISTA s kobicistatem nebo s nízkou dávkou ritonaviru zhoršení jaterních funkcí (včetně klinicky významného zvýšení jaterních enzymů a/nebo příznaky jako únava, anorexie, nauzea, žloutenka, tmavá moč, citlivost jater, hepatomegalie), je nutno okamžitě zvážit přerušení nebo ukončení léčby. Pacienti se souběžnými onemocněními Poškození jater Bezpečnost a účinnost přípravku PREZISTA nebyly stanoveny u pacientů se závažnými probíhajícími jaterními poruchami, a přípravek PREZISTA je proto kontraindikován u pacientů se závažným jaterním poškozením. Vzhledem ke zvýšeným hladinám volného darunaviru v plazmě by přípravek PREZISTA má používán s opatrností u pacientů s mírným nebo středně závažným jaterním poškozením (viz body 4.2, 4.3 a 5.2). Poškození ledvin U pacientů s ledvinovým onemocněním se nevyžaduje žádné zvláštní opatření nebo úprava dávky darunaviru/ritonaviru. Vzhledem k vysoké vazebnosti darunaviru a ritonaviru na plazmatické proteiny je nepravděpodobné, že budou významně eliminovány hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. U těchto pacientů proto nejsou nutná žádná zvláštní opatření nebo úpravy dávky (viz body 4.2 a 5.2). Kobicistat nebyl studován u pacientů léčených dialýzou, proto nejsou žádná doporučení pro užívání darunaviru/kobicistatu u těchto pacientů (viz bod 4.2). Kobicistat snižuje clearanci kreatininu v důsledku inhibice tubulární sekrece kreatininu. To je třeba vzít v úvahu, pokud je podáván darunavir s kobicistatem pacientům, u nichž je clearance kreatininu 7

8 používána k úpravě dávky souběžně podávaných léčivých přípravků (viz bod 4.2 a Souhrn údajů o přípravku kobicistatu). V současné době neexistují dostatečné údaje k určení, zda společné podávání tenofovir -disoproxyl - fumarátu a kobicistatu je spojeno s vyšším rizikem renálních nežádoucích účinků ve srovnání s režimy, které zahrnují tenofovir -disoproxyl -fumarát bez kobicistatu. Pacienti s hemofilií Byly hlášeny případy zvýšeného krvácení, včetně spontánních kožních hematomů a krvácení do kloubů u pacientů s hemofilií A a B, kteří byli léčeni PI. Některým pacientům byl navíc podáván faktor VIII. Léčba PI pokračovala nebo byla obnovena u více než poloviny hlášených případů, pokud došlo k jejímu ukončení. Třebaže mechanismus účinku nebyl objasněn, uvažovalo se o kauzální souvislosti. Pacienti s hemofilií mají být upozorněni na možnost zvýšené krvácivosti. Diabetes mellitus/hyperglykemie U pacientů léčených antiretrovirovou terapií včetně PI byl hlášen nový výskyt diabetes mellitus, hyperglykemie nebo zhoršení již existujícího diabetu. U některých z těchto pacientů byla hyperglykemie závažná a v některých případech byla rovněž doprovázena ketoacidózou. Mnoho pacientů vykazovalo komplikovaný klinický průběh, který v některých případech vyžadoval léčbu přípravky souvisejícími s rozvojem diabetes mellitus nebo hyperglykemie. Redistribuce tuku a metabolické poruchy Kombinovaná antiretrovirová léčba u pacientů s infekci HIV souvisela s redistribucí tělesného tuku (lipodystrofií). Dlouhodobé důsledky tohoto účinku nejsou v současné době známy. Znalosti mechanismu účinku jsou neúplné. Souvislost mezi viscerální lipomatózou a PI a lipoatrofií a NRTIs (ne-nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy) je hypotetická. Vyšší riziko lipodystrofie souviselo s individuálními faktory, k nimž patří vyšší věk a faktory související s léčivem, jako je např. dlouhodobá antiretrovirová terapie a související metabolické poruchy. Klinické vyšetření má zahrnovat hodnocení fyzických známek redistribuce tuku. Má být rozhodnuto o vyšetření hladiny sérových lipidů a glukózy nalačno. Poruchy lipidů mají být zvládnuty klinicky odpovídajícím způsobem (viz bod 4.8). Osteonekróza Ačkoliv je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující užívání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, závažnou imunosupresi, vysoký BMI), byly případy osteonekrózy hlášeny zvláště u pacientů s pokročilým HIV onemocněním a/nebo u pacientů s dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacientům má být doporučeno vyhledat lékaře, jestliže pociťují bolest kloubů, ztuhlost kloubů nebo obtíže při pohybu. Imunorestituční zánětlivý syndrom U HIV infikovaných pacientů se závažnou imunodeficiencí se v době zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) může dostavit zánětlivá reakce k dosud asymptomatickým nebo reziduálním oportunním patogenům a může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků. Obvykle byly takovéto reakce pozorovány v prvních týdnech nebo měsících po zahájení CART. Relevantními příklady jsou retinitida vyvolaná cytomegalovirem, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonie vyvolaná Pneumocystis jirovecii (dříve známa jako Pneumocystis carinii). Jakékoli zánětlivé projevy by měly být vyšetřeny a v případě nutnosti má být zahájena léčba. V klinických studiích s přípravkem PREZISTA v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru byla dále pozorována reaktivace herpes simplex a herpes zoster. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.8). 8

9 Interakce s léčivými přípravky Zvýšení farmakokinetického účinku a současně užívané léky Darunavir má různé profily interakce v závislosti na tom, zda je účinek léčivé látky zesílen ritonavirem nebo kobicistatem: - Darunavir zesílený kobicistatem je citlivější na indukci CYP3A: současné užívání darunaviru/kobicistatu spolu se silnými induktory CYP3A je proto kontraindikováno (viz bod 4.3) a současné užívání se slabými až středně silnými induktory CYP3A se nedoporučuje (viz bod 4.5). Současné užívání darunaviru/ritonaviru a darunaviru/kobicistatu s lopinavirem/ritonavirem, rifampicinem a rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum), je kontraindikováno (viz bod 4.5). - Na rozdíl od ritonaviru nemá kobicistat žádné indukující účinky na enzymy nebo transportní proteiny (viz bod 4.5). V případě převodu z ritonaviru na kobicistat ke zlepšení farmakokinetiky je v prvních dvou týdnech léčby darunavirem/kobicistatem vyžadována opatrnost, zejména v případě, že byla titrována nebo upravována dávka jakýchkoli současně užívaných léčivých přípravků při použití ritonavitu ke zlepšení farmakokinetiky. V těchto případech může být potřeba snížit dávky současně užívaných přípravků. Podání efavirenzu v kombinaci s přípravkem PREZISTA/ritonavirem 800/100 mg jednou denně může vést k nižším než optimálním C min. Je-li nutno podat efavirenz společně s kombinací PREZISTA/ritonavir, musí se použít režim PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně. Viz Souhrn údajů o přípravku pro tablety 75 mg, 150 mg, 300 mg nebo 600 mg (bod 4.5). U pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A a P-glykoproteinu (Pgp) byly hlášeny život ohrožující a smrtelné lékové interakce (viz body 4.3 a 4.5). PREZISTA perorální suspenze obsahuje sodnou sůl methylparabenu (E219), která může způsobit alergické reakce (pravděpodobně zpožděné). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Profil interakcí darunaviru se může lišit v závislosti na tom, zda se ritonavir nebo kobicistat používají pro zlepšení farmakokinetiky. Doporučení uvedená při současném užívání darunaviru s dalšími léčivými přípravky se může lišit v závislosti na tom, zda je darunavir zesílen ritonavirem nebo kobicistatem (viz body 4.3 a 4.4) a je také potřeba opatrnosti při zahájení léčby v případě převodu z ritonaviru na kobicistat pro zlepšení farmakokinetiky (viz bod 4.4). Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici darunaviru (ritonavir pro zlepšení farmakokinetiky) Darunavir a ritonavir jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A. U léčivých přípravků, které indukují působení CYP3A lze očekávat zvýšení clearance darunaviru a ritonaviru, což vede ke snížení plazmatických koncentrací těchto látek a v důsledku toho dochází u darunaviru ke ztrátě terapeutického účinku a možného vývoje rezistence (viz body 4.3 a 4.4). Induktory CYP3A, které jsou kontraindikovány jsou např. rifampicin, třezalka tečkovaná a lopinavir. Současné užívání darunaviru a ritonaviru s jinými léčivými přípravky, které inhibují CYP3A může snižovat clearance darunaviru a ritonaviru, což může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací darunaviru a ritonaviru. Současné podávání se silnými inhibitory CYP3A4 se nedoporučuje a je třeba zvýšené opatrnosti.tyto interakce jsou popsány v tabulce interakcí níže (např. indinavir, systémově podávané azoly jako ketokonazol a klotrimazol). Léčivé přípravky ovlivňující expozici darunaviru (kobicistat pro zlepšení farmakokinetiky) Darunavir a kobicistat jsou metabolizovány CYP3A a současné užívání s induktory CYP3A může vést k poklesu plazmatické expozice darunaviru. Darunavir zesílený kobicistatem je citlivější na indukci CYP3A než ritonavir zesílený darunavirem: současné užívání darunaviru/kobicistatu s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory CYP3A (např. třezalka tečkovaná, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital a fenytoin) je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné užívání darunaviru/kobicistatu se slabými až středně silnými induktory CYP3A (např. efavirenz, etravirin, nevirapin, boceprevir, telaprevir, flutikason a bosentan) se nedoporučuje (viz tabulka interakcí níže). 9

10 Na současné užívání se silnými inhibitory CYPA3A4 se vztahují stejná doporučení nezávisle na tom, zda je darunavir zesílený ritonovairem nebo kobicistatem (viz odstavec výše). Léčivé přípravky, které mohou být ovlivněny darunavirem zesíleným ritonavirem Darunavir a ritonavir jsou inhibitory izoenzymu CYP3A, CYP2D6 a P-gp. Současné užívání darunaviru/ ritonaviru s léčivými přípravky metabolizovanými převážně CYP3A a/nebo CYP2D6 nebo transportovanými P-gp může mít za následek zvýšenou systémovou expozici těchto přípravků, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit jejich léčebný účinek a nežádoucí účinky. Darunavir současně užívaný s nízkou dávkou ritonaviru nesmí být kombinován s léčivy, jejichž vylučování je vysoce závislé na CYP3A a u kterých je zvýšení plazmatických koncentrací doprovázeno výskytem závažných nežádoucích a život ohrožujících příhod (nízký terapeutický index) (viz bod 4.3). Celkové zvýšení farmakokinetického účinku vyvolané ritonavirem vedlo přibližně ke 14násobnému zvýšení systémové expozice darunaviru po jednorázové perorální dávce 600 mg darunaviru v kombinaci s ritonavirem 100 mg dvakrát denně. Z tohoto důvodu musí být darunavir užíván pouze v kombinaci s přípravkem, který je farmakokinetickým zesilovačem darunaviru (viz bod 5.2). Klinická studie, ve které byla použita směs léčivých přípravků metabolizovaných cytochromy CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6, prokázala zvýšení aktivity CYP2C9 a CYP2C19 a inhibici aktivity CYP2D6 v přítomnosti přípravku PREZISTA/ritonaviru, což lze přičíst přítomnosti darunaviru/ritonaviru. Společné podávání darunaviru a ritonaviru s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány CYP2D6 (jako např. flekainid, propafenon, metoprolol), může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací těchto léčivých přípravků, což může zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Společné podávání darunaviru a ritonaviru a léčivých přípravků primárně metabolizovaných CYP2C9 (jako např. warfarin) a CYP2C19 (jako např. methadon) může vést ke snížení systémové expozice těmto léčivých přípravkům, což může snížit nebo zkrátit jejich terapeutický účinek. Ačkoli účinek na CYP2C8 byl studován pouze in vitro, společné podávání darunaviru a ritonaviru a léčivých přípravků primárně metabolizovaných CYP2C8 (jako např. paklitaxel, rosiglitazon, repaglinid) může vést ke snížení systémové expozice těmto léčivých přípravkům, což může snížit nebo zkrátit jejich terapeutický účinek. Ritonavir inhibuje transportéry P-glykoproteinu, OATP1B1 a OATP1B3 a současné užívání se substráty těchto transportérů může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací těchto látek (např. dabigartan etexilát, digoxin, statiny a bosentan; viz níže uvedená tabulka interakcí). Léčivé přípravky, které mohou být ovlivněny darunavirem zesíleným kobicistatem Doporučení pro darunavir zesílený ritonavirem s ohledem na substráty CYP3A4, CYP2D6, P- glykoprotein, OATP1B1 a OATP1B3 jsou odpovídající také pro darunavir zesílený kobicistatem (viz kontraindikace a doporučení uvedené v části výše). Kobicistat 150 mg užívaný s 800 mg darunaviru jednou denně zlepšuje farmakokinetické parametry darunaviru srovnatelným způsobem jako ritonavir (viz bod 5.2). Na rozdíl od ritonaviru, kobicistat neindukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani UGT1A1. Pro další informace o kobicistatu nahlédněte do Souhrnu údajů o přípravku kobicistatu. Tabulka interakcí Studie interakcí byly provedeny jen u dospělých. Některé ze studií interakcí (v tabulce níže označené # ) byly provedeny s nižšími než doporučenými dávkami darunaviru nebo s odlišným dávkovacím režimem (viz bod 4.2 Dávkování). Účinky na současně podávané léčivé přípravky mohou být proto podhodnoceny a může být zapotřebí klinické 10

11 sledování bezpečnosti. Profil interakcí darunaviru záleží na tom, zda je ritonavir nebo kobicistat používán ke zlepšení farmakokinetiky, proto se mohou u darunaviru lišit doporučení o současně užívané medikaci v závislosti na tom, zda je látka zesílena ritonavirem nebo kobicistatem. Studie interakcí uvedené níže nebyly provedeny s darunavirem zesíleným kobicistatem. Stejná doporučení lze aplikovat i přestože nejsou specificky indikovány. Pro další informace o kobicistatu nahlédněte do Souhrnu údajů o přípravku kobicistatu. Interakce mezi darunavirem/ritonavirem a antiretrovirovými i ne-antiretrovirovými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (nebylo stanoveno ND ). Směr šipky u každého z farmakokinetických parametrů je založen na 90% intervalu spolehlivosti poměru geometrických průměrů (GMR) v rozmezí ( ) %, pod ním ( ) nebo nad ním ( ). V tabulce níže je uveden konkrétní přípravek na zlepšení farmakokinetiky, pokud se doporučení liší. V případě, že jsou doporučení stejná pro přípravek PREZISTA současně užívaný s nízkou dávkou ritonaviru nebo kobicistatu, užívá se označení zesílená PREZISTA. INTERAKCE A DOPORUČENÉ DÁVKOVÁNÍ S JINÝMI LÉČIVÝMI PŘÍPRAVKY Léčivé přípravky podle terapeutické oblasti Interakce Změna geometrického průměru (%) Doporučení týkající se současného podávání HIV ANTIRETROVIROTIKA Inhibitory přenosu řetězce integrázou Dolutegravir AUC dolutegraviru 32 % C 24h dolutegraviru 38% C max dolutegraviru 11 % dolutegravir * * použitím křížového srovnání s předešlými farmakokinetickými údaji Elvitegravir AUC elvitegraviru C min elvitegraviru C max elvitegraviru AUC darunaviru C min darunaviru 17% C max darunaviru Zesílená PREZISTA s dolutegravirem může být užívána bez úpravy dávkování. Pokud je přípravek PREZISTA, současně podáván s nízkou dávkou ritonaviru (600/100 mg dvakrát denně), užíván v kombinaci s elvitegravirem, dávka elvitegraviru má být 150 mg jednou denně. PREZISTA současně užívaná s kobicistatem by neměla být užívána v kombinaci s jinými antiretrovirotiky, které vyžadují zlepšení farmakokinetiky, protože dávkovací doporučení pro tyto kombinace nebyly stanoveny. Farmakokinetika a dávkovací doporučení pro jiné dávky darunaviru s elvitegravirem nebo kobicistatem nebyly stanoveny. Proto současné podávání přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru v dávkách jiných než 600/100 mg dvakrát denně a elvitegraviru se nedoporučuje. Současné podávání přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru a elvitegraviru spolu s kobicistatem se nedoporučuje. 11

12 Raltegravir Některá klinická hodnocení naznačují, že by raltegravir mohl způsobovat mírný pokles plazmatických koncentrací darunaviru. Nukleo(s/t)idové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) Didanosin AUC didanosinu 9 % 400 mg jednou denně C min didanosinu ND C max didanosinu 16 % AUC darunaviru C min darunaviru C max darunaviru Tenofovir disoproxilfumarát 300 mg jednou denně AUC tenofoviru 22 % C min tenofoviru 37 % C max tenofoviru 24 % # AUC darunaviru 21 % # C min darunaviru 24 % # C max darunaviru 16 % ( tenofovir vzhledem k účinku na MDR-1 transport v tubulech ledvin) V současnosti se zdá, že účinek raltegraviru na plazmatické koncentrace darunaviru není klinicky relevantní. Kombinaci přípravku zesílená PREZISTA a raltegravir lze použít bez úpravy dávkování. Kombinaci přípravku zesílená PREZISTA s didanosinem lze použít bez úpravy dávkování. Didanosin je nutno podávat na lačno, tedy 1 hodinu před nebo 2 hodiny po podání zesíleného přípravku PREZISTA s potravou. Pokud je užíván zesílený přípravek PREZISTA podávaný v kombinaci s tenofovirem, může být zapotřebí sledování ledvinových funkcí, především u pacientů se základním systémovým onemocněním, onemocněním ledvin nebo u pacientů, kteří užívají nefrotoxické látky. Abakavir Emtricitabin Lamivudin Stavudin Zidovudin Nebylo studováno. Na základě různých způsobů vylučování ostatních NRTI, zidovudinu, emtricitabinu, stavudinu, lamivudinu, které jsou primárně vylučovány ledvinami, a abakaviru, který není metabolizován CYP450, se nepředpokládají interakce těchto léčiv a zesíleného přípravku PREZISTA. PREZISTA současně užívaná s kobicistatem snižuje clearance kreatininu. Pokud je clearance kreatininu použita na úpravu dávky tenofoviru, viz bod 4.4. Zesílený přípravek PREZISTA lze použít s NRTI bez úpravy dávkování. Přípravek PREZISTA současně užívaný s kobicistatem snižuje clearance kreatininu. Pokud se clearance kreatininu používá na úpravu dávky emtrictabinu nebo lamivudinu viz bod

13 Nenukleo(s/t)idové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI) Efavirenz AUC efavirenzu 21 % 600 mg jednou denně C min efavirenzu 17 % C max efavirenzu 15 % # AUC darunaviru 13 % # C min darunaviru 31 % # C max darunaviru 15 % ( efavirenzu na základě inhibice CYP3A) ( darunaviru na základě indukce CYP3A) Při současném užívání přípravku PREZISTA podávaného současně s nízkou dávkou ritonaviru, může být v kombinaci s efavirenzem zapotřebí klinické sledování centrálního nervového systému z důvodu toxicity způsobené zvýšenou expozicí efavirenzu. Etravirin 100 mg dvakrát denně Nevirapin 200 mg dvakrát denně AUC etravirinu 37% C min etravirinu 49 % C max etravirinu 32 % AUC darunaviru 15 % C min darunaviru C max darunaviru AUC nevirapinu 27 % C min nevirapinu 47 % C max nevirapinu 18 % # darunavir: koncentrace byly konzistentní s historickými údaji ( nevirapinu na základě inhibice CYP3A) Efavirenz v kombinaci s přípravkem PREZISTA/ritonavirem 800/100 mg jednou denně může vést k nižším než optimálním C min. Je-li nutno podat efavirenz společně s kombinací PREZISTA/ritonavir, musí se použít režim PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně (viz bod 4.4). Současné užívání přípravků PREZISTA/kobicistat se nedoporučuje (viz bod 4.4). Kombinaci přípravku PREZISTA podávaného společně s nízkou dávkou ritonaviru a etravirinem 200 mg dvakrát denně lze použít bez úpravy dávkování. Současné užívání přípravků PREZISTA/kobicistat se nedoporučuje (viz bod 4.4). Kombinaci přípravku PREZISTA podávaného společně s nízkou dávkou ritonaviru a nevirapinem lze použít bez úpravy dávkování. Současné užívání přípravků PREZISTA/kobicistat se nedoporučuje (viz bod 4.4). Rilpivirin 150 mg jednou denně AUC rilpivirinu 130 % C min rilpivirinu 178 % C max rilpivirinu 79 % AUC darunaviru C min darunaviru 11 % C max darunaviru Zesílená PREZISTA a rilpivirin lze použít bez úpravy dávkování. 13

14 HIV inhibitory proteázy (PI) bez souběžného podávání nízké dávky ritonaviru Atazanavir 300 mg jednou denně Indinavir 800 mg dvakrát denně Sachinavir mg dvakrát denně AUC atazanaviru C min atazanaviru 52 % C max atazanaviru 11 % # AUC darunaviru # C min darunaviru # C max darunaviru Atazanavir: srovnání atazanaviru/ritonaviru 300/100 mg jednou denně proti atazanaviru 300 mg jednou denně v kombinaci s darunavirem/ritonavirem 400/100 mg dvakrát denně Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně proti darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně v kombinaci s atazanavirem 300 mg jednou denně AUC indinaviru 23 % C min indinaviru 125 % C max indinaviru # AUC darunaviru 24 % # C min darunaviru 44 % # C max darunaviru 11 % Indinavir: srovnání indinaviru/ritonaviru 800/100 mg dvakrát denně proti indinaviru/darunaviru/ritonaviru 800/400/100 mg dvakrát denně Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně proti darunaviru/ritonaviru 400/100 mg v kombinaci s indinavirem 800 mg dvakrát denně # AUC darunaviru 26 % # C min darunaviru 42 % # C max darunaviru 17 % AUC sachinaviru 6 % C min sachinaviru 18 % C max sachinaviru 6 % Sachinavir: srovnání sachinaviru/ritonaviru 1 000/100 mg dvakrát denně proti sachinaviru/darunaviru/ritonaviru 1 000/400/100 mg dvakrát denně Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně proti darunaviru/ritonaviru 400/100 mg v kombinaci se sachinavirem mg dvakrát denně Kombinaci přípravku PREZISTA podávaného společně s nízkou dávkou ritonaviru a atazanavirem lze použít bez úpravy dávkování. PREZISTA podávaná současně s kobicistatem se nemá používat v kombinaci s jinou antiretrovirovou látkou, která vyžaduje zlepšení farmakokinetiky prostřednictvím současného užívání inhibitoru CYP3A4 (viz bod 4.5). Pokud je indinavir užíván v kombinaci s přípravkem PREZISTA podávaným s nízkou dávkou ritonaviru, může být v případě nesnášenlivosti přípustná úprava dávky indinaviru z 800 mg dvakrát denně na 600 mg dvakrát denně. PREZISTA podávaná současně s kobicistatem se nemá používat v kombinaci s jinou antiretrovirovou látkou, která vyžaduje zlepšení farmakokinetiky prostřednictvím současného užívání ihnibitoru CYP3A4 (viz bod 4.5). Kombinace přípravku PREZISTA podávaného s nízkou dávkou ritonaviru se sachinavirem se nedoporučuje. PREZISTA podávaná současně s kobicistatem se nemá používat v kombinaci s jinou antiretrovirovou látkou, která vyžaduje zlepšení farmakokinetiky prostřednictvím současného užívání inhibitoru CYP3A4 (viz bod 4.5). 14

15 HIV inhibitory proteázy (PI) se souběžným podáváním nízkých dávek ritonaviru Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denně Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg dvakrát denně ANTAGONISTÉ CCR5 Maravirok 150 mg dvakrát denně ANESTETIKA Alfentanyl AUC lopinaviru 9 % C min lopinaviru 23 % C max lopinaviru 2 % AUC darunaviru 38% C min darunaviru 51 % C max darunaviru 21 % AUC lopinaviru C min lopinaviru 13 % C max lopinaviru 11 % AUC darunaviru 41 % C min darunaviru 55 % C max darunaviru 21 % založeno na hodnotách nenormalizovaných dávek AUC maraviroku 305 % C min maraviroku ND C max maraviroku 129 % Koncentrace darunaviru/ritonaviru byly konzistentní s historickými údaji. Nebylo studováno. Metabolismus alfentanylu je zprostředkován CYP3A a tak může být inhibován zesíleným přípravkem PREZISTA. ANTIANGINÓZNÍ PŘÍPRAVKY/ANTIARYTMIKA Disopyramid Nebylo studováno. Očekává se, že zesílený Flekainid přípravek PREZISTA zvýší plazmatickou Mexiletin koncentraci těchto antiarytmik. Propafenon (inhibice CYP3A) Vzhledem ke snížení expozice (AUC) darunaviru o 40 % nebyly odpovídající dávky pro kombinaci stanoveny. Proto je současné podávání zesíleného přípravku PREZISTA s kombinovaným přípravkem obsahujícím lopinavir/ritonavir kontraindikováno (viz bod 4.3). Dávka maraviroku při současném podávání se zesíleným přípravkem PREZISTA. Současné užívání se zesíleným přípravkem PREZISTA může vyžadovat snížení dávky alfentanylu a sledování rizika prodloužené a zpožděné respirační deprese. Je třeba opatrnosti a je doporučeno sledování terapeutických koncentrací, jsou-li k dispozici, u těchto antiarytmik, pokud jsou současně podávána se zesíleným přípravkem PREZISTA. Amiodaron Bepridil Dronedaron Lidokain (systémový) Chinidin Ranolazin Digoxin 0,4 mg jednotlivá dávka AUC digoxinu 61 % C min digoxinu ND C max digoxinu 29 % ( digoxinu pravděpodobně na základě inhibice Pgp) Zesílený přípravek PREZISTA a amiodaron, bepridil, dronedaron, systémový lidokain, chinidin, nebo ranolazin je kontraindikován (viz bod 4.3). U pacientů, kteří jsou léčeni zesíleným přípravkem PREZISTA se doporučuje, aby v případě užívání digoxinu byly na začátku předepisovány co nejnižší možné dávky digoxinu vzhledem k nízkému terapeutickému indexu digoxinu. Dávka digoxinu by měla být opatrně titrována k dosažení požadovaného klinického účinku při současném hodnocení celkového klinického stavu pacienta. 15

16 ANTIBIOTIKA Klarithromycin 500 mg dvakrát denně ANTIKOAGULANCIA Apixaban Dabigatran etexilát Rivaroxaban Warfarin ANTIKONVULZIVA Fenobarbital Fenytoin Karbamazepin 200 mg dvakrát denně ANTIDEPRESIVA AUC klarithromycinu 57 % C min klarithromycinu 174 % C max klarithromycinu 26 % # AUC darunaviru 13 % # C min darunaviru 1 % # C max darunaviru 17 % Koncentrace metabolitu 14-OH-klarithromycinu nebyly při kombinaci s přípravkem PREZISTA/ritonavirem detekovatelné. ( klarithromycinu na základě inhibice CYP3A a možné inhibice Pgp) Nebylo studováno. Současné užívání zesíleného přípravku PREZISTA s těmito antikoagulancii může zvýšit jejich koncentrace. (inhibice CYP3A a/nebo P-gp) Nebylo studováno. Koncentrace warfarinu mohou být ovlivněny při současném užívání se zesíleným přípravkem PREZISTA. Nebylo studováno. Očekává se, že fenobarbital a fenytoin snižují plazmatické koncentrace darunaviru a přípravku zlepšujícího jeho farmakokinetiku. (indukce enzymů CYP450) AUC karbamazepinu 45 % C min karbamazepinu 54 % C max karbamazepinu 43 % AUC darunaviru C min darunaviru 15 % C max darunaviru Při kombinaci klarithromycinu se zesíleným přípravkem PREZISTA je nutná opatrnost. U pacientů s poškozenou funkcí ledvin je třeba nahlédnou do Souhrnu údajů o přípravku klaritromycin pro doporučenou dávku. Použití zesíleného přípravku PREZISTA a těchto antikoagulancií se nedoporučuje. Při užívání warfarinu se zesíleným přípravkem PREZISTA by měl být sledován INR (International Normalized Ratio). PREZISTA podávaná s nízkou dávkou ritonaviru by se v kombinaci s těmito látkami neměla užívat. Kombinace PREZISTA/kobicistat je kontraindikována (viz bod 4.3). Pro přípravek PREZISTA/ritonavir se nedoporučuje úprava dávkování. Je-li nutno kombinovat přípravek PREZISTA/ritonavir a karbamazepin, je pacienty nutno monitorovat na potenciální nežádoucí účinky spojené s karbamazepinem. Je nutno monitorovat koncentrace karbamazepinu a pro adekvátní odpověď titrovat jeho dávku. Z uvedených poznatků vyplývá, že při podávání přípravku PREZISTA/ritonavir může být nutné dávku karbamazepinu snížit o 25 % - 50 %. Použití karbamazepinu s přípravkem PREZISTA a kobicistatem je kontraindikováno (viz bod 4.3). 16

17 Paroxetin 20 mg jednou denně Sertralin 50 mg jednou denně Amitriptylin Desipramin Imipramin Nortriptylin Trazodon ANTIDIABETIKA Metformin ANTIMYKOTIKA Vorikonazol Ketokonazol 200 mg dvakrát denně Flukonazol Posakonazol Itrakonazol AUC paroxetinu 39% C min paroxetinu 37% C max paroxetinu 36% AUC # darunaviru C min # darunaviru C max # darunaviru AUC sertralinu 49% C min sertralinu 49% C max sertralinu 44% AUC # darunaviru C min # darunaviru 6% C max # darunaviru V rozporu s těmito údaji PREZISTA/ritonavir, PREZISTA/cobicistat může zvýšit plazmatické koncentrace těchto antidepresiv. (inhibice CYP2D6 a/nebo CYP3A). Současné užívání zesíleného přípravku PREZISTA a těchto antidepresiv může zvýšit koncentrace antidepresiv (inhibice CYP2D6 a/nebo CYP3A) Nebylo studováno. Na základě teoretických úvah se očekává, že přípravek PREZISTA podávaný současně s kobicistatem zvýší plazmatické koncentrace metforminu. (inhibice MATE1) Nebylo studováno. Ritonavir může snižovat koncentrace vorikonazolu v plazmě. (indukce enzymů CYP450 ritonavirem) Koncentrace vorikonazolu mohou být zvýšeny nebo sníženy, pokud je přípravek PREZISTA současně podávána s kobicistatem. (inhibice enzymů CYP450) AUC ketokonazolu 212 % C min ketokonazolu 868 % C max ketokonazolu 111 % # AUC darunaviru 42 % # C min darunaviru 73 % # C max darunaviru 21 % (inhibice CYP3A) Nebylo studováno. Zesílená PREZISTA může zvýšit plazmatické koncentrace antimykotik (inhibice P-gp) a posakonazol nebo flukonazol mohou zvýšit koncentrace darunaviru. (inhibice CYP3A) Nebylo studováno. Současné systémové užívání itrakonazolu a zesíleného přípravku PREZISTA může zvýšit plazmatické koncentrace darunaviru a itrakonazolu. (inhibice CYP3A) 17 Pokud jsou antidepresiva současně podávána se zesíleným přípravkem PREZISTA, je doporučeno titrovat dávku antidepresiv na základě zhodnocení klinické odpovědi antidepresiv. Navíc pacienti, léčení stabilní dávkou těchto antidepresiv, u nichž byla zahájena léčba zesíleným přípravkem PREZISTA mají být sledováni pro adekvátní terapeutickou odpověď antidepresiv. Je doporučeno klinické sledování, pokud se současně podává zesílený přípravek PREZISTA s těmito antidepresivy a může být třeba úprava dávkování antidepresiv. Je doporučeno pečlivé sledování pacienta a úprava dávkování metforminu u pacientů, kteří užívají přípravek PREZISTA s kobicistatem. (neplatí pro přípravek PREZISTA podávaný současně s ritonavirem) Vorikonazol by neměl být kombinován současně se zesíleným přípravkem PREZISTA, dokud nebude posouzen poměr prospěch/riziko pro užívání vorikonazolu. Doporučuje se opatrnost a klinické sledování, pokud se kombinuje se zesíleným přípravkem PREZISTA. Pokud je zapotřebí současné užívání, neměla by denní dávka ketokonazolu překročit 200 mg. Je zapotřebí opatrnosti a je doporučeno klinické sledování. Doporučuje se opatrnost a klinické sledování, pokud se kombinuje se zesílným přípravkem PREZISTA. Pokud je zapotřebí současné užívání, neměla by denní dávka intrakonazolu překročit 200 mg.

18 Klotrimazol PŘÍPRAVKY NA LÉČBU DNY Kolchicin ANTIMALARIKA Artemether/lumefantrin 80/480 mg, 6 dávek v 0., 8., 24., 36., 48. a 60. hodině ANTITUBERKULOTIKA Rifampicin Rifapentin Nebylo studováno. Současné systémové užívání klotrimazolu a zesíleného přípravku PREZISTA může zvýšit plazmatické koncentrace darunaviru a/nebo klotrimazolu. AUC 24h darunaviru 33 % (na základě farmakokinetického populačního modelu) Nebylo studováno. Současné užívání kolchicinu a zesíleného přípravku PREZISTA může zvýšit expozici kolchicinu. (inhibice CYP3A a/nebo P-gp) AUC artemetheru 16 % C min artemetheru C max artemetheru 18 % AUC dihydroartemisininu 18 % C min dihydroartemisininu C max dihydroartemisininu 18 % AUC lumefantrinu 175 % C min lumefantrinu 126 % C max lumefantrinu 65 % AUC darunaviru C min darunaviru 13 % C max darunaviru Nebylo studováno. Rifapentin a rifampicin jsou silnými induktory CYP3A a bylo prokázáno, že způsobují hluboké poklesy v koncentracích jiných proteázových inhibitorů, což může vést ke ztrátě virologické odpovědi a rozvoji rezistence (indukce enzymu CYP450). Během pokusů překonat sníženou expozici zvýšením dávky jiných proteázových inhibitorů s nízkou dávkou ritonaviru byla zjištěna vysoká frekvence jaterních reakcí s rifampicinem. Při nutnosti užívat současně klotrimazol se doporučuje opatrnost a klinické sledování. U pacientů s normální funkcí ledvin nebo jater, pokud je nutná léčba zesíleným přípravkem PREZISTA se doporučuje snížit dávku kolchicinu nebo přerušit jeho podávání. U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater je použití zesíleného přípravku PREZISTA s kolchicinem kontraindikováno (viz bod 4.3). Kombinaci zesíleného přípravku PREZISTA a artemetheru/lumefantrinu lze použít bez úpravy dávkování; vzhledem ke zvýšené expozici lumefantrinu je však nutno kombinaci používat s opatrností. Kombinace rifapentinu a zesíleného přípravku PREZISTA se nedoporučuje. Kombinace rifampicinu a zesíleného přípravku PREZISTA je kontraindikováno (viz bod 4.3). 18

19 Rifabutin 150 mg obden ANTINEOPLASTIKA Dasatinib Nilotinib Vinblastin Vincristin AUC ** rifabutinu 55 % C min ** rifabutinu ND C max ** rifabutinu AUC darunaviru 53 % C min darunaviru 68 % C max darunaviru 39 % ** součet aktivních složek rifabutinu (mateřské léčivo + 25-O-desacetyl metabolit) Studie interakcí ukázala srovnatelnou denní systémovou expozici rifabutinu při léčbě 300 mg jednou denně a léčbě 150 mg obden společně s kombinací PREZISTA/ritonavir (600/100 mg dvakrát denně) s přibližně 10násobným zvýšením denní expozice aktivnímu metabolitu 25-O-desacetylrifabutinu. AUC pro součet aktivních složek rifabutinu (mateřské léčivo + 25-O-desacetylrifabutin metabolit) byla zvýšena 1,6násobně, zatímco C max zůstávala srovnatelná. Údaje o srovnání se 150 mg jednou denně chybějí. (Rifabutin je induktorem a substrátem CYP3A). Při podání přípravku PREZISTA se 100 mg ritonaviru spolu s rifabutinem (150 mg obden) bylo pozorováno zvýšení systémové expozice darunaviru. Nebylo studováno. Očekává se, že zesílený přípravek PREZISTA zvyšuje plazmatické koncentrace těchto antineoplastik. (inhibice CYP3A) U pacientů léčených kombinací přípravku PREZISTA spolu s ritonavirem je vhodné snížit obvyklou dávku rifabutinu 300 mg/den o 75 % (tj. rifabutin 150 mg obden) a zvýšit sledování nežádoucích účinků spojených s rifabutinem. V případě problému s bezpečností je nutno zvážit další prodloužení intervalu mezi dávkami rifabutinu a/nebo monitorování hladin rifabutinu. Pozornost je nutno věnovat doporučeným postupům pro léčbu tuberkulózy u pacientů infikovaných HIV. Na základě bezpečnostního profilu kombinace PREZISTA/ritonavir není tento vzestup expozice darunaviru v přítomnosti rifabutinu důvodem pro úpravu dávky kombinace PREZISTA/ritonavir. Na základě farmakokinetického modelu je vhodné snížení dávky o 75 % také u pacientů léčených jinými dávkami rifabutinu než 300 mg/den. Současné podávání přípravku PREZISTA s kobicistatem a rifabutinem se nedoporučuje. Koncentrace těchto léčivých přípravků může být zvýšena, pokud jsou podávány současně se zesíleným přípravkem PREZISTA, což vede ke zvýšení nežádoucích účinků obvykle spojovaných s těmito látkami. Opatrnosti je zapotřebí při kombinaci některého z těchto antineoplastik se zesíleným přípravkem PREZISTA. Everolimus ANTIAGREGAČNÍ PŘÍPRAVKY Tikagrelor Nebylo studováno. Současné podání se zesíleným přípravkem PREZISTA může vést k významnénu zvýšení expozice tikagreloru. Současné použití everolimu a zesíleného přípravku PREZISTA se nedoporučuje. Současné podávání zesíleného přípravku PREZISTA s tikagrelorem je kontraindikováno. Je doporučeno použití jiných antiagregačních přípravků, které nejsou ovlivněny inhibici nebo indukci CYP (např. prasugrel). 19

20 ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA Kvetiapin Nebylo studováno. Očekává se, že zesílený přípravek PREZISTA zvyšuje plazmatické koncentrace těcto antipsychotik. (inhibice CYP3A) Perfenazin Risperidon Thioridazin Nebylo studováno. Očekává se, že zesílený přípravek PREZISTA zvýší plazmatické koncentrace těchto antipsychotik. (inhibice CYP2D6 a/nebo P-gp) Souběžné podávání zesíleného přípravku PREZISTA a kvetiapinu je kontraindikováno, protože by to mohlo zvýšit toxicitu související s kvetiapinem. Zvýšená koncentrace kvetiapinu může vést ke komatu. Může být třeba snížit dávku těchto léčivých přípravků, pokud jsou podávány spolu se zesíleným přípravkem PREZISTA. Pimozid Sertindol BETABLOKÁTORY Karvedilol Metoprolol Timolol BLOKÁTORY KALCIOVÝCH KANÁLŮ Amlodipin Diltiatzem Felodipin Nikardipin Nifedipin Verapamil KORTIKOSTEROIDY Flutikason Budesonid Dexamethason (systémový) Nebylo studováno. Očekává se, že zesílený přípravek PREZISTA zvýší plazmatické koncentrace těchto betablokátorů. (inhibice CYP2D6) Nebylo studováno. Při podávání zesíleného přípravku PREZISTAje možné očekávat zvýšení plazmatických koncentrací antagonistů kalciových kanálů. (inhibice CYP3A a/nebo CYP2D6) V klinické studii, kdy byly tobolky ritonaviru 100 mg podávány dvakrát denně současně s 50 µg flutikason-propionátu (4x denně) intranazálně po 7 dní zdravým subjektům, se významně zvýšily plazmatické hladiny flutikason-propionátu, zatímco hladiny endogenního kortizolu poklesly přibližně o 86 % (při 90% intervalu spolehlivosti %). Vyšší účinky lze očekávat, pokud je flutikason inhalován. Systémové kortikosteroidní účinky včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese byly hlášeny u pacientů, kteří byli léčeni ritonavirem a inhalovali nebo si aplikovali intranazálně flutikason; totéž může nastat rovněž u dalších kortikosteroidů metabolizovaných prostřednictvím systému P4503A, např. budesonidu. Účinky vysoké systémové expozice flutikasonu na plazmatické hladiny ritonaviru nejsou dosud známy. Nebylo studováno. Dexamethason může snižovat koncentrace darunaviru v plazmě. (indukce CYP3A) Souběžné podávání zesíleného přípravku PREZISTA a pimozidu nebo sertindolu je kontraindikováno. Při současném podávání zesíleného přípravku PREZSITA s betablokátory je doporučeno klinické sledování. Je třeba zvážit snížení dávky betablokátoru. Pokud jsou tato léčiva podávána současně se zesíleným přípravkem PREZISTA, doporučuje se klinické sledování léčebných a nežádoucích účinků. Současné užívání zesíleného přípravku PREZISTA se nedoporučuje, pokud potencionální prospěch léčby nepřevýší riziko systémových účinků kortikosteroidů. Mělo by být posouzeno snížení dávky glukokortikoidů s pečlivým sledováním místních a systémových účinků nebo záměna za glukokortikoid, který není substrátem CYP3A (např. beklometason). V případě vysazení glukokortikoidů však musí být progresivní snižování dávky prováděno po delší dobu. Systémově podaný dexamethason by měl být v kombinaci se zesíleným přípravkem PREZISTA užíván s opatrností. 20