Tabulka 1: Diagnostická kritéria SMA stanovená European Neuromuscular Center

Transkript

1 Spinální svalové atrofie Nováková L., Havlová M.., Böhm J. Neurologická klinika 1.LF a VFN, UK Praha Klíčová slova spinální svalová atrofie, přední rohy míšní, survival motor neuron gen, elektromyografie, symtomatická terapie Úvod Spinální svalové atrofie (SMA) patří mezi vrozené neuromuskulární choroby s progresivním průběhem. Po Duchennově svalové dystrofii (DMD) jsou druhým nejčastějším nervosvalovým onemocněním začínajícím v dětském věku. Jde o skupinu klinicky i geneticky velmi heterogenních chorob vázaných na dlouhé raménko 5. chromosomu. Charakterizuje je apoptosa alfa motoneuronů předních rohů míšních. Projevují se narůstající periferní kvadruparesou s následnými deformitami skeletu při svalové dysfunkci a mnohdy i ventilační insuficiencí. Klinický obraz i průběh nemoci může mít u individuálních pacientů variabilní průběh, neboť závisí na mnoha faktorech. Proto mezinárodní dělení prodělalo v souvislosti se stále novými poznatky již celou řadu změn, ale v zásadě pro klinickou praxi rozlišujeme 4 hlavní skupiny nemoci infantilní (SMA I.), intermediální (SMA II.), juvenilní (SMA III.) a adultní (SMA IV.). Tabulka 1: Diagnostická kritéria SMA stanovená European Neuromuscular Center Typ onemocnění SMA I. typu SMA II. typu SMA III. typu Kritérium - pacienti nejsou schopni sedu bez opory - pacienti sedí bez opory - pacienti nikdy nechodí ani nestojí zcela bez opory - pacienti chodí bez opory

2 Incidence a prevalence Spinální svalová atrofie je relativně vzácná nemoc, nicméně se jedná o nejčastější fatální nervosvalové onemocnění kojeneckého věku, a je třetím nejčastějším neuromuskulárním postižením diagnostikovaným u dětí do 18 let. Incidence SMA je 1 : a má frekvenci nosičů od 1:34 do 1:60. (1) SMA I. typu má nejvyšší incidenci, neboť děti s touto formou obvykle nepřežijí 2 roky života, SMA II. a III. typu mají vyšší prevalenci. Etiologie V roce 1990 byl objeven lokus genu pro všechny typy SMA mapovaný do oblasti 5q11.2- q13.3. Hledání tohoto genu bylo velmi komplikované díky nestabilitě této oblasti, způsobené výskytem mnoha repetitivních sekvencí, velkých inverzních duplikací a některých tříd expresních pseudogenů. Dědičnost u základních tří typů SMA je autozomálně recesivní (AR), ale můžeme se setkat, spíše ve vyšším věku, s dalšími formami nemoci s dědičností autosomálně dominantní (AD) či pohlavně vázanou na X chromozom, a ovšem také s mutací de novo. V roce 1995 byly nalezeny první kandidátské geny pro SMA. Jedním z nich je NAIP - Neuronal Apoptosis Inhibitory Protein gen. Jeho kódující oblast představuje 16 exonů. Kromě jedné kopie NAIP genu se v SMA oblasti nachází i variabilní počet deletovaných pseudogenů (nefunkčních kopií genu). Na základě screeningu v SMA rodinách se zjistilo, že asi 45% SMA I. typu a 18 % SMA II typu mají homozygotní deleci v exonech 5 a 6 NAIP genu (2). Hlavním genem je SMN Survival Motor Neuron gen. Ten má 9 exonů a v 5q oblasti se nachází ve dvou kopiích, telomerické a centromerické (SMN tel-smn1 a SMN cen-smn2). Tyto dvě kopie se liší pouze v 5 bp, přičemž ale pro tělo potřebný plnohodnotný úplný protein SMN produkuje především SMN1 gen. SMN genový produkt má 294 AMK a podílí se na formaci spliceosomálních partikulí v cytoplasmě a na regeneraci spliceosomů v jádře, což řadí SMA do skupiny nemocí s poruchou metabolismu RNA, kam patří např. také syndrom fragilního chromozomu X, myotonická dystrofie a dal. (3) Klasické formy SMA jsou způsobeny v 95% delecí SMN genu, a to mutací telomerické části SMN1. Za 3-5% případů odpovídá jiný gen. Delece SMN1 genu postihuje především exon 7, někdy i 8. Produkt genu SMN1, protein SMN, se podílí na různých buněčných procesech.

3 Produkt genu SMN1, protein SMN, má několik splicingových izoforem, 90% všech transkriptů je úplných, jen v 10% chybí 7.exon. V menší míře je protein produktem SMN2, který je pseudogenem genu SMN1. U proteinu SMN, který je produktem genu SMN2 však převažuje splicingová izoforma bez 7. exonu. Na buněčné úrovni je důsledkem snížené exprese úplného proteinu SMN apoptotický zánik alfa motoneuronů v předních rozích míšních s následným rozvojem periferní parézy. Tíže onemocnění závisí na počtu přítomných kopií pseudogenu SMN2, které jsou při výpadku genu SMN1 jediným zdrojem funkčního proteinu SMN. Fluorescenční hybridizací in situ lze stanovit množství kopií genů u SMA. Získaná data ukázala, že děti s SMA I mají jeden, většinou dva, maximálně tři SMN2 geny. Zdá se, že přítomnost alespoň 2 genů je potřebná pro očekávanou délku života několika měsíců. Více kopií SMN2 genu znamená lepší prognosu. U pacientů patřící do intermediální skupiny, typ II SMA, se obvykle nacházejí 3 kopie SMN2 genu. Velmi lehký fenotyp a relativné dobrá prognosa je spojena s výskytem čtyř a více těchto genů. (4) Přímá molekulární diagnostika využívá odlišností mezi genem SMN1 a jeho pseudogenem SMN2 ve dvou nukleotidech, v exonu 7 a 8. Důležité je, že lze dnes tuto genovou diagnostiku provádět i prenatálně, což významně rozšířilo možnosti genetického poradenství. Klinické formy SMA I. typu (Morbus Werdnig-Hoffmann I., akutní infantilní forma) První popisy progresivní spinální svalové atrofie jsou od G. Werdniga (1891) a J.Hoffmanna (1893), podle nichž byla pak progresivní infantilní forma pojmenována. Wernig-Hoffmannova forma spinální svalové atrofie má většinou akutní charakter s fulminantním průběhem. Projevuje se obvykle v průběhu prvních 4-6 měsíců věku opožďováním motorického vývoje, ale již hned po narození bývá patrná výrazná svalová hypotonie a chudost pohybu. Dítě leží v charakteristické žabí poloze, dolní končetiny jsou v abdukci a flexi v kyčelních a kolenních kloubech, laterální strany stehen se opírají o podložku. U některých novorozenců se během poporodní adaptace v souvislosti se svalovou hypotonií mohou objevit polykací a dýchací obtíže. Převážná většina dětí po porodu ale dýchá spontánně a je plně při vědomí. Pláč bývá mnohdy nápadně tichý. Slabost interkostálních svalů je viditelná jako vpadávající

4 mezižeberní prostory zejména při pláči dítěte. Při posazování dítě obtížně drží hlavičku, přepadává dopředu na obličej, je patrna kyfotická páteř. Při držení v axilách má tendenci vyšetřujícímu proklouzávat. I rodiče si mnohdy všimnou rozdílu v pohybu horních a dolních končetin již dříve něž se i na HK objeví jasné paretické příznaky. Šlacho-okosticové reflexy zpravidla nejsou vybavitelné už na počátku onemocnění, eventuelně se jako první ztrácí reflexy L2-L4, rr L5-S2 mohou někdy déle přetrvávat. Více postižené děti si nejsou schopny odkopat v postýlce peřinku. Hybnost tváře a pohyby očních bulbů jsou při generalizované svalové slabosti zachovány v normálním rozsahu. Na jazyku bývají fascikulace (n.xii), málokdy jsou přítomné na končetinách. Někdy nacházíme různé ortopedické deformity na akrech končetin, většinou však jako projevy arthrogryposy ve spojení SMA. Dítě se nikdy nenaučí sedět ani stát, přitom jeho mentální vývoj je zcela normální. Pokud denervace neuronů začne probíhat již intrauterinně, matka zpětně anamnesticky udává snížené pohyby plodu. Děti s tzv. 0 formou spinální svalové atrofie tj. forma s nástupem in utero, mají znatelně menší dechové objemy i vitální kapacitu plic, něž děti s pozdějším nástupem nemoci, což podporuje teorii, že jednou z podmínek vývoje plic u plodu jsou pohyby hrudníku. Záhy po porodu se u nich objevují známky ventilační insuficience, také sání a pití se stává obtížným, hrozí aspirace s následnou bronchopneumonií. A tak se často nezbytnou stává tracheostomie s řízeným dýcháním. Tyto děti se obvykle dožívají věku 6-12 měsíců. V diferenciální diagnostice je třeba myslet na možnost kongenitální dystrofické myotonie kongenitální myastenie gravis, ale je třeba vyloučit i řadu dalších vrozených metabolických či mitochondriálních poruch. SMA II. typu (M.Werdnig Hoffmann II., chronická infantilní nebo intermediální formaj) Příznaky tohoto typu nemoci se začínají objevovat mezi 6. až 24. měsícem, ale může to být i dříve. Je-li to dříve, není možné předem předpovědět, zda se bude jednat o akutní nebo chronickou formu onemocnění, zejména jsou li známky léze n.xi, XII. U chronické formy je svalová slabost obvykle symetrická, postihuje převážně proximální svaly horních a dolních končetin. Dříve dominuje slabost svalů pánevních než svalů ramenního pletence. Distální svaly jsou postiženy málo nebo vůbec. Šlacho-okosticové reflexy jsou velmi nízké nebo nevýbavné. Bývá pozorován jemný tremor prstů. Postižené dítě se zpravidla naučí sedět,

5 někdy dokáže samo i stát a udělat v roce pár prvních krůčků, ale samostatné chůze není nikdy schopno. A záhy po té dochází k regresi dosaženého motorického vývoje, ke ztrátě vzpřimovacích schopností, stoje i lezení. U některých dětí může být potom progrese i po několik let velmi pomalá, jindy tomu bývá naopak a záhy se již v předškolním či v časném školním věku objevují svalové kontraktury s deformitami nohou (pedes equinovari) a později těžká kyfoskoliosa, obvykle daleko větší než u pacientů s progresivní Duchennovou svalovou dystrofií. Ke zlepšení stavu prakticky nedochází. Postižené děti mají normální intelekt, učí se obvykle výborně a často rychle vynaleznou náhradní způsoby provádění pohybů, aby aspoň částečně obešly svoji svalovou slabost. Díky dlouho přetrvávající slušné hybnosti horních končetin distálně, mohou ovládat elektrický vozík (povolen od 10 let věku), a tak se relativně samostatně pohybovat, což je pro ně z psychického hlediska nesmírně významné. Jsou však velice náchylné na respirační infekty a příčinou jejich úmrtí bývá nezvládnutá respirační insuficience. Průměrná délka života pacientů s SMA II.typu je let, ovšem předpokladem je trvalá kvalitní zdravotní i psychosociální péče. SMA III. typu (M. Kugelberg-Welanderové, juvenilní forma) Juvenilní forma SMA, nazývaná také nemocí Wohlfart-Kugelberg-Welanderové, začíná obvykle v předškolním či školním věku. Prvním příznakem bývá porucha chůze vyvolaná narůstající slabostí a atrofiemi pletencového svalstva dolních končetin. Děti nemohou běhat, skákat, činí jim potíže chůze do schodů, do kopce, později i vstávání ze země, podobně jako myopatům. Na rozdíl od nich však jsou kontraktury m.triceps surae s chůzí po špičkách velmi vzácné. Progrese periferní paresy je obvykle pomalá, někdy stupňovitá, může se i zastavovat. Postupně se horší i hybnost horních končetin s predilekcí proximálně, klesá síla trupového svalstva a mezi rokem se pacienti stávají imobilními.ovšem někdy to bývá i daleko dříve. Díky dlouhodobé schopnosti chůze nemívají však tito pacienti tak výraznou skoliosu ani osteoporózu jako formy předchozí. V některých rodinách se vyskytují slabší dolní končetiny, zatímco u jiných dominuje slabost horních. Děti s větším postižením HK mohou mít i slabší mimické svaly. Z hlavových nervů bývají postiženy pouze n. accessorius a n. hypoglossus. Můžeme vidět atrofie a fascikulace na jazyku a zjistíme někdy i slabší svalovou sílu m. sternocleidomastoideus. Myotatické reflexy jsou nízké až nevýbavné. Idiomuskulární dráždivost (IMD) je však na rozdíl od

6 primárních svalových onemocnění vždy normálně výbavná. Ze svalů má tendenci k brzké atrofii m. quadriceps femoris, časně se mohou objevit i atrofie pletenců ramenních včetně scapulae alate. Na předloktí jsou slabší flexorové skupiny svalů. Tento typ nejvíce připomíná myopatický syndrom a také i dnes ještě bývá s ním někdy zaměněn. SMA IV. typu (adultní forma) U adultní formy SMA se první paretické příznaky zpravidla objevují až po 35. roce života. Progrese může být rychlá, takže je nutno myslet i na amyotrofickou laterální sklerosu (ALS), ale obvykle bývá velmi pomalá. Lze rozlišit několik typů podle predilekce obtíží. Distální spinální svalová atrofie se hlásí symetrickou distální slabostí horních nebo dolních končetin, takže je nutno diferenciálně diagnosticky zvažovat i možnost hereditární motoricko-senzitivní neuropatie (HMSN 1,2). Segmentální spinální atrofie bývá často asymetrická s predilekcí postižení buď proximální nebo distální (peroneální typ SMA). Bulbární postižení chybí. Kennedyho nemoc (bulbo-spinální muskulární atrofie) Jedná se o vzácnou chorobu recesivně dědičnou s vazbou na X chromozom. Projevuje se u mužů, ženy jsou asymptomatické přenašečky, incidence je 1 : tisíc mužů. Porucha je způsobena mutací genu pro androgenový receptor, který je lokalizován na dlouhém raménku X chromozomu (Xp12-21). Vzniklá mutace je příčinou expanze CAG tripletů. K manifestaci prvních obtíží dochází ve středním věku (3.-5.dekáda). Zpočátku jde o zvýšenou únavu a křeče, později se objeví slabost kořenového svalstva. S postupem onemocnění proximální slabost se svalovými atrofiemi prograduje, objeví se generalizované fascikulace, především na jazyku a kolem úst, tremor rukou, narůstá bulbární symptomatologie, vázne polykání i řeč (dysartrie, nasolalie). Kromě známek postižení motorického neuronu se projevují příznaky androgenového deficitu - gynekomastie a někdy i atrofie varlat. Laboratorně je přítomna zvýšená hladina estradiolu, často i kreatinkinásy (CK). Průběh onemocnění je variabilní, ale (5) (6) většinou se jedná o velmi pomalu progresivní chorobu, rozvíjí se léta až desetiletí.

7 Respirační obtíže u pacientů s SMA Jednou z vážných a častých komplikací některých nervosvalových onemocnění je respirační insuficience, která může být až příčinou smrti. Na hrozící respirační insuficienci nás upozorní zapojení pomocných dýchacích svalů (mm. scaleni a m. sternocleidomastoideus) a paradoxní dýchání. Zapojení těchto svalů zpravidla předchází paradoxní respiraci. Při paradoxním dýchání při inspiriu dochází ke zvedání hrudníku a vtahování břicha, v expiriu je pohyb opačný. Oba tyto příznaky výrazně zvyšují námahu vynaloženou na dýchání a hrozí riziko výrazné hypoventilace. Dalšími příznaky jsou námahová dušnost, dyspnoe vleže, tachypnoe, cyanosa. Avšak obvykle již dlouho před tím se objevují poruchy spánku, zvýšená ranní únava a cefalgie, tachykardie, poruchy koncentrace, nadměrná denní spavost, dyspeptické obtíže, kterých je nutno včas si všímat! Pacient je tedy ohrožen pozvolným plíživým selháváním anebo dochází k náhlému zhoršení při interkurentních infekčních onemocněních, které postihují bronchy nebo bronchiální parenchym. (7) U spinálních svalových atrofií se jedná o kombinaci restriktivní poruchy a obstrukční kongestivní poruchy. Tíže restriktivní poruchy je velmi variabilní, ale zdá se, že je přímá úměra mezi tíží respirační insuficience a tíží průběhu choroby. U restriktivní poruchy dochází typicky ke snížení vitální kapacity (VC), což je dáno morfologickými změnami hrudníku a skoliose páteře. Často se restriktivní porucha zmenší po operačním řešení skoliosy. Druhá porucha je broncho-pulmonální kongestivní s obstrukcí i zde je velmi variabilní frekvence i tíže výskytu. Její vznik se vysvětluje absencí efektivního kašle. U infantilní formy SMA I, u které je často záhy i pectus excavatum s těžkým restriktivním syndromem se 24 hodinová ventilační závislost může objevit již velmi časně, u SMA II je symptomatická hypoventilace mnohdy zaznamenána již před 10. rokem života, ale může to být i podstatně později a u SMA III.typu je to individulní, ve 2., ale i až 4.deceniu. U SMA I a II se navzdory protetické a mnohdy i chirurgické intervenci většinou vyvine těžká skoliosa, což spolu se slabostí dýchacího svalstva včetně bránice vede k výše zmíněné chronické alveolární hypoventilaci a porušenému mukociliárnímu clerance, posléze pak k závažným plicním komplikacím (opakované pneumonie, městnání hlenů) až smrti. Proto je nezbytné u těchto pacientů průběžně sledovat dýchací funkce a včas myslet i na indikaci neinvazivní (nasální) domácí podpůrné plicní ventilace!

8 Diagnostika Pro správné stanovení diagnózy SMA je vedle pečlivého posouzení klinického nálezu a anamnézy především nutné elektromyografické vyšetření (EMG) a genová analýza DNA. Biochemická vyšetření U spinálních svalových atrofií na rozdíl od progresivních svalových dystrofií nacházíme svalové enzymy (CK,CK-MB, LD) včetně jaterních transamináz a myoglobinu obvykle v normě. Zvýšená hladina kreatinkinázy (CK) v krvi svědčí vždy pro aktivní svalový proces, je ukazatelem míry a rychlosti rozpadu svalových vláken, což je typické především pro některé myopatie. Jde však o příznak nespecifický, který se objevuje také někdy u neurogenních lézí v případě rychle narůstajících svalových atrofií nebo u i některých jedinců po nadměrné fyzické zátěži. Takže i u SMA můžeme někdy zvýšení CK najít, zejména u SMA I., vzácně i II.typu. Zvýšení ovšem nikdy nepřesahuje trojnásobek normální hladiny. Elektromyografie Elektromyografie (EMG) je pomocná elektrofysiologická metoda, která má nezastupitelnou úlohu v diagnostice SMA. Jejím základním úkolem sice není přímo etiologická diagnostika SMA, ale potvrzení periferní neurogenní léze na úrovni předních rohů míšních, a to jak u klinicky postižených, tak i klinicky nepostižených svalových skupin. Její hlavní úlohou je vyloučení jiných periferních neurogenních lézí než jsou čistá postižení motoneuronů předních rohů míšních (např. polyneuropatií) a dále i myogenních lézí. Základními EMG vyšetřovacími metodami jsou neurografie a vyšetření jehlovou elektrodou. V neurografii nacházíme intaktní senzitivní neurogram. Výjimku představují některé tzv. atypické SMA I.typu, u kterých se může objevit senzitivní neuropatie s mírným zpomalením rychlosti vedení senzitivními vlákny (8). V motorickém neurogramu je také normální rychlost vedení, v případě výrazně snížené amplitudy CMAPs (Compound Muscle Action Potentials) v důsledku atrofie cílového svalu je patrno mírné zpomalení rychlosti vedení motorickými vlákny, což se vysvětluje selektivním postižením rychle vedoucích axonů (9).

9 Dominantním vyšetřením je vyšetření jehlovou elektrodou. Zde je důležitý i správný výběr stupně klinicky postiženého svalu (např. nejsou vhodné zcela paralytické atrofické svaly) a dále i skupiny svalů, reprezentující difuzní postižení (kořenové, akrální, trupové svalstvo). Bulbární oblast je postižena relativně méně často. Změny odpovídají redukci počtu činných motorických jednotek (MU; motor units) dané zánikem alfa-motoneuronů předních rohů míšních a simultánně probíhající reinervací s rozšířením arey MU. Nacházíme v různé míře kombinaci denervací a chronických neurogenních změn (reinervací). Denervace reprezentují fibrilace, fascikulace a pozitivní ostré vlny (POV), prokazatelné v různé četnosti difuzně v končetinových svalech a svalstvu trupu. Řada různých autorů se snaží o procentuální vyjádření různých denervací u jednotlivých typů SMA a srovnání jejich četnosti s dalšími MND (Motor Neuron Disease), hlavně ALS (amyotrofická laterální sklerosa). Redukce počtu MU a chronické neurogenní změny mají odraz jednak v rarefikaci (prořídnutí) interferenční křivky a časové sumaci, projevující se rychlejší frekvencí pálicích motorických jednotek. Zvětšení arey motorické jednotky při reinervaci se projevuje ve vyšší amplitudě interferenční křivky. Velmi často jsou popisovány také komplexní repetitivní výboje, které na rozdíl od fascikulací mají pravidelnou, časově ohraničenou výbojovou frekvenci, náhle nastupující a končící (10). Samotné MUPs (Muscle Unit Potencials) jsou ve vyšším počtu nestabilní. Typická je jejich vysoká amplituda, často přesahující 10 mv, což vedlo ve starší EMG nomenklatuře k jejich pojmenování jako gigantické, obří akční potenciály. Závěrem shrnuto, EMG vyšetření u SMA reprezentují v podstatě normální neurografické studie (s výjimkou v úvodu uvedených odchylek). Dominantní je vyšetření jehlovou elektrodou, kde nacházíme v různém stupni a kombinaci denervace i chronické neurogenní změny (reinervace) v končetinových svalech (s většinou proximální dominancí), v trupovém svalstvu a relativně vzácně i v bulbární oblasti. Přestože se většinou EMG nálezy v diferenciální diagnóze vyhraňují proti ALS, ve skutečnosti jsou nejčastější klinické záměny SMA s neuropatiemi typu multifokální motorická neuropatie (MMN) a i primárním myogenním postižením. Proto je nutno hodnotit EMG nálezy vždy v kontextu s klinickým obrazem onemocnění a vést v patrnosti možné odchylky EMG vyšetření u tzv. atypických forem SMA.

10 Molekulární genetické vyšetření V období před izolací kandidátských genů se prenatální diagnostika v rodinách s rizikem rekurentního výskytu SMA prováděla nepřímo za pomoci genealogického rozboru a analýzy dalších polymorfních markerů, které byly ve vazbě s SMA. V současnosti se používá jak pro potvrzení diagnosy, tak v rámci prenatální diagnostiky detekce delecí SMNtel genu. Jedná se o stanovení homozygotní delece 7. a 8. exonu SMN1 genu pomocí PCR (Polymerase Chain Reaction) nebo MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification), event.dalších metod jako SMN region test KIT a dal. Nepřítomnost delece diagnosu SMA nevylučuje, neboť až 10% případů může nést místo delece bodovou mutaci. Bodové mutace jsou častější u SMA typu II a III, u typu I se vyskytují zřídka. Potvrzením nemoci je i prokázaná delece 5.exonu NAIP genu. Existuje korelace mezi klinickým stavem pacienta a rozsahem nalezené delece. U dětí s SMA I.typu je zjišťována delece zahrnující gen SMN1 spolu s genem NAIP až v 68%, u SMA II. a III. typu je to jen asi u 5% případů. Pozitivní výsledky vyšetření mají vždy vysokou výpovědní hodnotu, pokud nedošlo ke kontaminaci, k mozaicistu nebo k rekombinaci. Svalová biopsie Vzhledem k současné možnosti genové analýzy DNA, není přínos biopsie pro diagnózu spinální svalové atrofie s charakteristickým nálezem neurogenní atrofie již tak významný. Svalová biopsie je dnes indikována pouze při diagnostických rozpacích zejména u Kugelberg-Welanderové formy SMA. Materiál pro biopsii je třeba odebírat z postiženého svalu, ale nikoli s příliš pokročilou atrofií. Metabolické vyšetření Podrobná metabolická vyšetření ukázala, že někteří pacienti se SMA mají odchylky v oxidaci mastných kyselin. U typu I byly popsány lehce zvýšené organické kyseliny se středními řetězci a u typu II kyseliny s krátkým a středním řetězcem. Poměr celkového a volného karnitinu v séru ukazuje v prvních 24 měsících na zvýšení esterifikované frakce ve 35-58% u pacientů se SMA I. a II. typu. Často nacházíme snížení celkového (total carnitine, TC) i

11 volného (free carnitine, FC) karnitinu. Tyto všechny nálezy jsou pravděpodobně sekundární, nicméně významné pro event. podpůrnou symptomatickou léčbu nebo dietní opatření. Kardiologické vyšetření Kardiologické studie pacientů s SMA typu I a II ve věku do tří let odhalily známky přetížení pravé komory na EKG u 37,3% jedinců. Nutno je proto tyto pacienty průběžně sledovat, zejména pokud mají těžkou skoliosu s následným cor kyfoscolioticum. Nemívají však klasický obraz kardiomyopatie jako řada myopatů. Vyšetření dechových funkcí Základním diagnostickým vodítkem je FVC (usilovná vitální kapacita), dále měříme FEV1 (forsírovaný expirační objem za 1 sek), poměr FEV1 / FVC, frekvenci dýchání, Vt (dechový objem), MV (minutový objem), PI max (maximální inspirační tlak). Spirometrické vyšetření ukazuje zejména u SMA I.a II. typu již záhy restriktivní plicní poruchu, v některých případech později navíc i poruchu obstrukční (těžké deformity hrudníku, páteře a bronchů, recidivující plicní infekty s hypersekrecí a obtížnou expektorací, atelektáza ). Nezbytné je, zejména u pokročilejší dechové insuficience také sledování hodnot krevních plynů. Laboratorní nálezy hypoxie a hyperkapnie jsou však považovány za poměrně pozdní příznaky, bývají obvykle dlouho kompenzovány, částečně také díky minimální pohybnosti nemocného. Celonoční spánková polysomnografie (CPGS) U pacientů s DMD i SMA se narůstající slabost inspiračních svalů včetně bránice projevuje především v horizontální poloze a ve spánku. Zejména v REM spánku lze pozorovat hypopnoe až apnoické pauzy i poklesy saturace hemoglobinu pod 90%. Později se objevují i v NREM spánku, narůstají probouzecí reakce a horší se celková kvalita spánku. CPGS je optimální vyšetřovací metoda, která umožní dokumentovat všechna spánková stadia včetně probouzecích reakcí (monitorace EEG, EMG z m.mentalis a mm.tibiales), EOG), dále sledovat EKG, frekvenci dechu, tepu a za pomoci pulzní oxymetrie i saturaci hemoglobinu

12 kyslíkem (norma je 95-98%). Významné pro pacienty je vyhodnocení počtu apnoí / hodinu spánku apnoe index (AI), hypopnoí hypopnoe index (HI) a desaturací. Za patologický je považován index apopnoe/hypopnoe (AHI) 5 a více, počet desaturací pak více než je zvolená hranice 3-4%. (11) Léčba SMA I. - Kauzální medikamentózní léčba tohoto hereditárně daného onemocnění zatím neexistuje. Přesto však lze průběh nemoci do určité míry ovlivňovat symptomaticky. Existují práce referující o určitém zlepšení či zpomalení progrese při podávání L-karnitinu (v případě jeho nižších hladin), kreatinu, inhibitoru cholinesterázy pyridostigminu (Mestinon), vitaminů skupiny B, C, E i dalších antioxidancií (koenzym Q 10, selen, atd.). V souvislosti s novými poznatky molekulární genetiky DNA se perspektivním léčebným postupem u SMA jeví úsilí o zvýšení hladiny SMA proteinu, který za normálních okolností chrání alfa motoneurony předních rohů míšních před neurodegenerací, avšak s rozvojem nemoci klesá. SMN protein je hlavně produktem SMN 1 a z 10% i SMN2 genu. Znalost homogenity obou kopií SMN genu a fakt, že větší počet transkripcí, byť neplnohodnotného SMN2 genu, příznivě ovlivňuje průběh postižení v případě delece exonu 7 SMN1, se stává nadějí do budoucna neboť se ukázalo, že zvýšení SMN2 proteinu významně podporují inhibitory histon deacylasy (HDCA). Mezi inhibitory HCDA patří např. hydroxyurea, fenylbutyrát a kyselina valproová. Studie na tkáňových kulturách z kožních fibroblastů postižených pacientů ukázaly nepochybný vzestup SMN proteinu po léčbě valproátem. (12) Na základě toho byly zahájeny mezinárodní studie léčby valproátem (20-30 mg/kg/den) a fenylbutarátem (v ČR zatím nedostupným), jejichž výsledky se jeví zejména u dětí v předškolním věku, velmi příznivě. Důležité je přitom samozřejmě sledování hladin v krvi, KO, jaterních testů, ale i respiračních funkcí. (13) Podobné pozitivní zkušenosti máme, byťna malém souboru nemocných, i my. Nutno ovšem přitom myslet také na to, že dlouhodobější užívání valproátu snižuje hladiny karnitinu, a proto někteří autoři doporučují jeho včasnou substituci.

13 II. - U pacientů se známkami incipientní respirační insuficience je nutno včas myslet na neinvazivní podpůrnou plicní ventilaci, která může významně zlepšit obtíže pacienta i částečně zpomalit progresi jeho základního onemocnění. Ústup příznaků chronické hypoxie organizmu, pokles recidivujících infektů horních i dolních cest dýchacích výrazně zlepšuje kvalitu jeho života a je prevencí event.akutní respirační insuficience s nutností invazivní ventilace s trachostomií. Pomocí je intermitentní ventilace pozitivním tlakem přes nasální gelovou masku. V současné době se nejlépe osvědčují malé ventilační přístroje zajišťující dvouúrovňový přetlak v dýchacích cestách Bilevel Positive Airway Pressure (BiPaP) se zvlhčovačem, které výborně tolerují i malé děti. III. - Rehabilitace Vhodná terapie s cílenou rehabilitací u pacientů s chronickými formami SMA preventivně snižuje míru postižení, zpomaluje progresi, prodlužuje délku života a zlepšuje i jeho kvalitu. Z fyzioterapeutických technik se obvykle používají metodiky indikované pro rehabilitaci periferních paréz (dle Kabata, Brüggra, ), je nutno myslet přitom i na posilování a stimulaci dosud nepostižených svalových skupin. U malých dětí, ale i u dospělých významně pomáhá Vojtova metoda reflexní lokomoce. Důležité jsou rovněž různé techniky pro podporu dýchacího svalstva vzhledem ke klesající vitální kapacitě a hromadění sekretu (tracheobronchiální péče s dechovou gymnastikou, polohové drenáže zesílené kašlem, míčkování, atd.). Svůj význam má i elektroléčba, ale významnější efekt má pro pacienta vodoléčba (plavání s možností snazšího vlastního pohybu, protažením kloubů, chůze ve vodě, podvodní masáže, ). Takto komplexní rehabilitaci může ovšem obvykle poskytnout pouze lázeňská léčba nebo ojediněle i některé rehabilitační kliniky a rehabilitační ústavy. Pravidelné docházení na ambulantní rehabilitaci bývá již někdy značně problematické, zejména je-li pacient na vozíku. Přitom je nezbytné cvičit denně. Proto je nejlepší provést u SMA I i II hned na počátku nemoci rehabilitační zácvik všech schopných rodinných příslušníků. Hlavním cílem je co nejdelší udržení hybnosti a dle možnosti i vertikalizace pacienta (i za pomoci stavěcího stolu, dynamického parapodia, podpůrných ortéz, apod.), což je navíc nejlepší prevencí proti vzniku skoliózy a osteoporózy! A také prevencí dýchacích a zažívacích obtíží. Důležité je dbát také na udržení optimální tělesné hmotnosti, neboť každá nadváha vede k dalšímu omezení pohybových schopností.

14 Prvním důležitým cílem při rehabilitaci je prevence narůstajících flekčních svalových kontraktur s následnými kloubními deformitami nohou (pedes equinovari), a to za pomoci každodenního protahování a polohování končetin, nejlépe po předchozím prohřátí, např.parafinem. Důležité je i včasné preventivní používání ortopedické obuvi nebo korekčních ortéz (varosní držení nohy, ulnární dukce ruky). Dále je nutno u sedícího pacienta myslet včas na prevenci skoliosy a deformity hrudníku. Důležitá je pravidelná rehabilitace, nejlépe podle Klappa či Schrotha, dechová gymnastika, vedle toho ale i pevná a správně tvarovaná zádová opěrka a sedačka vozíku, na což se často vůbec nemyslí. Deformity páteře u progresivních nervosvalových onemocnění vedou k problémům se vzpřímeným sedem, špatnou rovnováhou v sedu, k bolestem páteře včetně interkostální neuralgie. Dále zvyšují riziko potencionálních exacerbací respiračních obtíží. Těžká skoliosa a zešikmená pánev vylučují vzpřímený sed ve vozíku. (14) Velikost Cobbova úhlu 20 stupňů je indikací pro trupovou ortézu. Během růstu však i navzdory korsetu obvykle dochází k progresi skoliosy. Stabilizace trupu pevnou ortézou či pomocí Harringtonova instrumenmtária není u našich pacientů vzhledem k jejich hybnému postižení a nebezpečí dalších svalových atrofií vhodná. Proto je v poslední době u SMA doporučováno operační řešení, zejména u stabilizovaných forem II a III. Optimální věk pro operaci je 10 a více let, kdy už dítě dosáhlo dostatečného růstu. Indikací pro stabilizační fúzi páteře jsou křivky větší než 40 stupňů, stále se ale vyskytují i názory, že by neměla být provedena, jestliže je Cobbův úhel menší než 80 stupňů. Studie souborů pacientů s SMA II.typu ukazují průměrný nárůst křivky 8 stupňů dle Cobba za rok, jiné prameny uvádějí dokonce až 13 stupňů a předvídaný úhel v 6 letech je 50 stupňů, ve 12 letech 98 stupňů a 145 stupňů v 18 letech. Studie 11 chodících pacientů s SMA III.typu ukázala zvyšování Cobbova úhlu jen o 0,6 stupňů za rok. Průměrná tíže skoliosy u této skupiny vyšetřovaných byla 21 stupňů - v 6 letech, 25 stupňů ve 12 letech, 28 stupňů v 18 letech. Nechodící skupinu pacientů s SMA III.typu tvořilo 13 jedinců ve věku let, z nichž většina byla už 10 let upoutána na invalidní vozík. Navzdory ortotické stabilizaci páteře pomocí korzetů se tíže jejich skoliosy také zvyšovala, i když méně než u pacientů s SMA II. typu. Průměrně se zvětšil Cobbův úhel o 3 stupně za rok. Předpokládaní hodnota v 18 letech je 100 stupňů dle Cobba. Takže dlouhé odkládání operace nelze doporučit, ovšem vždy je nutno její indikaci velice pečlivě z více konkrétních hledisek zvážit.

15 Respirační fyzioterapie (RF) je u SMA nesmírně důležitá jak z preventivního, tak léčebného hlediska, představuje způsob určité fyziologické léčby, která není podmíněna podáváním léků. Odstraněním hlenu z dýchacích cest noninvazivními dechovými technikami předejdeme hypoventilaci plic. Pomoc inspiračním svalům spočívá v použití IPPV (intermitent positive pressure ventilation), expiračním svalům pomáhá autogenní drenáž a metoda asistovaného kašle. Respirační svalový trénink ukázal zlepšení parametrů jako Pi max. (maximální inspirační tlak) a Pe max (maximální exspirační tlak). Nárůst expirační svalové síly je sice rychle ztracen, ale i přesto se objevuje dlouhodobé zlepšení v souvislosti s respiračním svalovým tréninkem a snižuje výskyt respiračních poruch. Měřením krevní saturace pomocí pulzního oxymetru lze zjistit expektorační efekt respirační fyzioterapie. Součástí rehabilitačního úsilí by měla být zejména u dětí ergoterapie, kdy zábavnou formou a hrou jsou stále cíleně procvičovány paretické svaly včetně jemné motoriky HK (kreslení, modelování, navlékání korálků, psaní na počítači, míčové hry ), podporovány dechové funkce (zpěv, hra na flétnu, harmoniku, trubku, nafukování balonků, hra s bublifukem ), apod. Každé chronické nervosvalové postižení s sebou nese nejen řadu zdravotních, ale i psychosociálních problémů, týkajících se jak pacienta, tak celé jeho rodiny. V rámci ucelené rehabilitace je nutno u těchto pacientů od začátku usilovat o zajištění optimální kvality života. Předpokladem je dobrá školní integrace, později samozřejmě i pracovní a společenská. Děti s SMA nejsou omezeni žádným mentálním defektem, ovšem vzhledem k pohybovému deficitu značně vzdálenostmi a architektonickými bariérami, a to často už na základní škole. Řešení spočívá vždy na osvíceném přístupu, pochopení a pomoci okolí. Ideální pro každé postižené dítě (výchovné ale i pro jeho spolužáky) je, podaří-li se integrace mezi vrstevníky v rámci normální školy v místě bydliště. Podle zahraničních studií mají děti a mladiství s chronickou SMA normální úroveň inteligence i kognitivních funkcí. Nebyly prokázány ani rozdíly mezi jednotlivými typy SMA. Do doby dospívání je inteligence dětí s SMA a zdravých dětí srovnatelná, v době dospívání dokonce děti s SMA o něco předstihují zdravé děti v oblasti poznávacích schopností a získávání znalostí (15). Vzhledem k tomu, že nelze u těchto jedinců do budoucna předpokládat manuální činnost, je nutno usilovat o dosažení co nejvyššího stupně vzdělání. Pak lze také snáze získat zaměstnání, event.vykonávat některé práce doma (práce na počítači,

16 programování, překlady odborné i zábavné literatury, korektury, účetnictví, daňové poradenství, atd.). K usnadnění života s SMA slouží dnes četné protetické pomůcky jako je zvedák, polohovací a zdvihací postel, upravené příbory nebo lžíce a především elektrický vozík, který dává pacientovi relativně velkou míru samostatného pohybu i psychické nezávislosti s možností studovat, eventuelně pracovat, a zúčastňovat se i různých kulturních a společenských akcí. Doporučujeme však vybírat protetické pomůcky vždy ve spolupráci se zkušeným lékařem, nejlépe pak se vzdělaným ergoterapeutem, který může provést cílené ergodiagnostické šetření i v domácích podmínkách pacienta nebo v jeho zaměstnání, což přináší optimální výsledky. Pomocí jsou i určité mimořádné sociální výhody - ve vztahu ke stupni zdravotního postižení (průkazka ZTP/P, příspěvek na benzin, na bezbariérovou úpravu bytu, na bezmocnost, na asistenční službu, atd ), o které je možno na základě lékařského doporučení zažádat na sociálním odboru místního úřadu v místě bydliště. Důležité je informovat pacienty nebo jejich rodiče i o existenci svépomocného občanského sdružení Asociace muskulárních dystrofiků v ČR. Existuje již více než dvacet let, sdružuje dvě skupiny podobných si onemocnění, a to progresivní svalové dystrofie a spinální svalové atrofie. Spolupracuje s Evropskou asociací muskulárních dystrofiků (EAMDA). Sdružení vydává i svůj časopis Zpravodaj AMD, který své členy informuje o různých rehabilitačních nebo rekondičních akcích u nás i v zahraničí, o novinkách ve výzkumu a léčbě, o sociálních výhodách apod. ( amd@md-cz.org, telef ). Použitá literatura: 1 Ogino S., Wilson RB., Gold B. New insights on the evolution of the SMN1 and SMN2 region: simulation and meta-analysis for allele and haplotype frequency calculations. Eur J Hum Genet 2004; 12, p Roy N., Mahadevan MS., McLean M., et al. The gene for neuronal apoptosis inhibitory proteinis partially deleted in individuals with spinal muscular atrophy. Cell 1995, 80: p Jblonka S., Rossoll W., Schrank B., et al. The Role of SMN in spinal muscular atrophy. J Neurology 2000, Mar.,247 Suppl 1: p Brahe Ch. Copies of survival motor neuron in spinal muscular atrophy : the more, the better. Neuromuscular disorders 10(2000), p Mayer M., Kojecký Z., Urbánek J., Bartoušek J., Vlachová J.: Kennedyho choroba méně obvyklá forma spinální svalové atrofie, Čes. a Slov. Neurol. Neurochir., 58/91, 1995, No. 4, p Ridzoň P. Bulbospinální svalová atrofie (Kennedyho nemoc). Neurologie pro praxi, 2006, 1, s Bednařík J., et al: Nemoci kosterního svalsva. Triton, 2001, 1.vyd., str Kraus J., Hedvičáková P: Spinální svalové atrofie v dětském věku, Neurologie pro praxi, 2006,1:7:16-7

17 9 Kadaňka Z., Bednařík J., Voháňka S. Praktická elektromyografie. Institut pro další vzdělávání pracovníků ve zdravotnictví, Brno, 1994, Brown W. F.,Bolton Ch. F. et al: Clinical Electromyography. Butterworth-Heinemann,1992, Šonka, K., et al. Apnoe a další poruchy dýchání ve spánku, 1.vydání, Praha: Grada 12 Sumner JCH., Huynh NT., Markowitz AJ., et al: Valproic Acid Increases SMN Levels in Spinal Muscular Atrophy, Ann Neurol, 2003, 54, p Mercuri, E., Bertini, E., Messina S., et al. Pilot trial of phenylbutyrate in spinal muscular atrophy. Neuromuscular Disorders, 2004, 14, p Hart D.A., McDonald C.M.. Spinal deformity in neuromuscular disorders. Phys Med Rehabil Clin North Am, 1998,9(1): Von Gontard, A.. Intelligence and cognitive function in children and adolescents with spinal muscular atrophy. Neuromuscular Disorders 12 (2002):