Diabetes mellitus. Homeostáza glukózy Diagnostická kritéria podle WHO (1999) Regulace glykémie

Transkript

1 Homeostáza glukózy Diabetes mellitus U zdravých osob se koncentrace glukózy v plazmě udržuje v úzkém rozmezí Důležité pro řadu orgánů (CNS, erytrocyty a dřeň ledvin) glukóza je základním zdrojem energie Dlouhodobě zvýšené koncentrace glukózy v plazmě (hyperglykémie) negativně ovlivňují funkce orgánů (viz dále) Diagnostická kritéria podle WHO (1999) Glukóza na lačno > 7.0 mmol/l (126 mg/dl) Nález glykémie > 11.1 mmol/l (200 mg/dl) Pro diagnózu stačí jedna abnormální hodnota, pokud je pacient symptomatický; u asymptomatických (bez dalších příznaků svědčících pro diabetes) jsou pro diagnózu diabetu dostačující až dvakrát prokázané obě abnormální hodnoty. Regulace glykémie Při lačnění glukóza se tvoří v játrech (ze 75% glykogenolýzou, z 25% glukoneogenezí), v menší míře v kůře ledviny a vyplavuje se do krevního oběhu (asi 2 mg glukózy/min/kg hmotnosti) Po jídle (postprandiálně) přicházejí do krevního oběhu sacharidy ve formě monosacharidů (glukóza, fruktóza, galaktóza) - jídlo stimuluje sekreci inzulinu, který jaterní produkci glukózy tlumí a stimuluje inzulindependentní odsun glukózy (játra, svaly) Příjem potravy stimuluje sekreci inzulinu

2 Glykogen rezerva glukozy JÁTRA Žluč pro trávení potravy Krevní oběh Inzulin umožňuje buňkám přeměnu glukozy na energii SLINIVKA Glukagon protiváha inzulinu Vyrovnává výkyvy glukozy Trypsin enzym pro trávení bílkovin Lipaza enzym pro trávení tuků Amalýza ( Diastáza ) trávení (štěpení) cukrů Endokrinní funkce pankreatu Langerhansovy ostrůvky: β buňky (B-buňky): inzulin (proinzulin), amylin a GABA α buňky (A-buňky): glukagon, glukagonu podobné peptidy (GLP-1 a GLP-2) δ buňky (D-buňky): somatostatin, VIP žaludek d v a n á c t n í k tenké střevo Buňky typu F: pankreatický polypeptid (PP) Glukagon: Regulace glykémie Při lačnění stimuluje tvorbu glukózy v játrech (zvyšuje odbourávání jaterního glykogenu glykogenolýzu a přeměnu AK, laktátu a pyruvátu na glukózu glukoneogenezi) Inzulin: Postprandiálně potlačuje jaterní produkci glukózy (inhibicí glykogenolýzy a glukoneogeneze) a zvyšuje příjem glukózy periferními tkáněmi, svaly a tukovou tkání. Hormonální a) Hlavní : - inzulin - glukagon b) Vedlejší: - adrenalin - glukokortikoidy - růstový hormon Neuronální Vegetativní nervový systém (sympatikus a parasympatikus)

3 Inzulin Syntéza inzulinu Sekrece inzulinu

4 Inzulinový receptor Z hlediska působení inzulinu rozeznáváme tkáně: inzulindependentní svalová a tuková tkáň integrace GLUT4 do cytoplazmatické membrány facilitovaná difuze glukózy a následná tvorba zásob játra stimulace glykogenolýzy inhibice glukoneogeneze non-inzulindependentní všechny tkáně (vč. svalů, tuku a jater) transport glukózy závisí na koncentračním spádu hustotě transportérů (GLUT1, 2, 3, 5, ) intenzitě glykolýzy Působení inzulinu na inzulin-dependentní tkáně Diabetes mellitus - geneticky heterogenní skupina nemocí s hyperglykémií způsobenou deficiencí účinku inzulinu (absolutní x relativní) - postiženo 5-10% populace (u starších až 20%) Typy diabetu: 1. DM 1. typu (dříve IDDM) 2. DM 2. typu (dříve NIDDM) 3. gestační diabetes 4. NDDG (= diabetes secondary to other medical condition)

5 Patogeneze DM 1. typu Genetika HLA DR3/4 Prostředí Virová infekce?? Autoimunitní inzulitis Pt proti β buňkám/inzulinu Destrukce β buněk DM 1. typu (IDDM) Deficience inzulinu Patogeneze DM 2. typu Genetika Defekt β buněk Obezita/ Životní styl?? Abnormální sekrece Inzulínová rezistence DM 1. typu (IDDM) Vyčerpání β buněk Relativní deficience inzulinu DM 2. typu (NIDDM)

6 Dvojí porucha: Diabetes typu II Porucha funkce inzulinu - inzulinová rezistence Porucha funkce β-buněk pankreatu - funkční defekty sekrece inzulinu Diabetes typu II Porucha funkce β-buněk pankreatu Změny sekrece inzulinu: Ztráta první fáze sekrece- opožděná sekrece inzulinu Snížená produkce s progresivní ztrátou funkce inzulinu Neadekvátní odpověď na inzulin Inzulinová rezistence stav, kdy fyziologické množství inzulinu nevyvolá adekvátní odpověď vede ke kompenzatornímu hyperinzulinismu ten dále zhoršuje situaci down-regulací inzulinových receptorů

7 Patofyziologie metabolického syndromu Primární inzulinová rezistence Hypertenze Hyperinzulinémie retence Na + ADRENERGNÍ HYPERREAKTIVITA Primární overdrive CNS Sekundární inzulinová rezistence

8 a 6 Zvyšujeseglykémie Alfa a beta buňky Langerhansonových ostrůvků slinivky břišní, začínají pracovat nepřesně. Organismus ztrácí schopnost automatické samoregulace hladiny cukru v krvi. 1 Hladina cukru v mezibuněčném prostoru se stále zvyšuje. Cukrem se začínají zanášet polopropustné stěny vlásečnic a do mezibuněčného prostoru (lymfy) stále obtížněji vstupuje kyslík a živiny. Je odstartován proces mikroangiopatie,která je diagnostikována jako hlavní nebezpečná komplikace diabetu. 5 Bludný kruh diabetu Buňky organismu odmítají přijímat živiny V důsledku zvyšující se glykémie nastává oslepnutí receptorů buněk, které pak odmítají přijímat živiny, mimo jiné také cholesterol. Buňky hladovějí i když je kolem nich relativně dostatek živin i glukózy. 2 Hladina cukru v krvi Buňky vysílají signál stavu nouze i v mezibuněčném prostoru se zvyšuje organismus uvěří bohužel tomuto signálu více Cukrem (glukózou) začínají být drážděna mimo jiné než skutečnému stavu živin pro buňky v mezibuněčném i játra, která v reakci vylučují zvýšené množství prostoru a dává pokyn pro nouzovou výrobu energie cholesterolu. Cholesterol osleplé buňky odmítají ( glukózy ) z náhradních zdrojů jako kdyby přijmout a naopak ochotně jej přijímají stěnové buňky docházelo k dlouhodobému hladovění cév - endotely. Je nastartován proces organismu. arterosklerózy. Organismus začíná vyrábět glukózu z náhradních zdrojů tj. z tuků a z bílkovin. Tato přeměna je u diabetika velice náročná, je nekvalitní a je doprovázena vznikem nežádoucích toxických odpadů na př. acetonu. Beta buňky slinivky jsou dále 4 3 a zbytečně zatěžovány. Hladina cukru v krvi se stále zvyšuje. Dochází k hyperglykémii.

9 Patofyziologie nedostatku inzulinu Akutní projevy hyperglykémie Přítomná triáda příznaků: polyurie způsobená osmotickou diurézou polydipsie v důsledku rozvoje hypovolémie ztráta tělesné hmotnosti v závislosti na depleci tekutin a v důsledku akcelerovaného štěpení tuků a svalů při nedostatku inzulínu. ketoacidóza? Akutní metabolické komplikace DM Pozdní projevy hyperglykémie Chronická hyperglykémie vede k pozdním projevům (komplikacím) postihujícím: Ledviny Nervový systém Oční sítnici Velké cévy

10 Molekulární mechanizmy poruch způsobených dlouhotrvající hyperglykémií Chronické komplikace diabetu