SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU TIMOPTOL 0,25% MSD TIMOPTOL 0,5% MSD Oční kapky, roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden ml přípravku Timoptol 0,25% MSD obsahuje timololum 2,5 mg (timololi maleas 3,4 mg). Jeden ml přípravku Timoptol 0,5% MSD obsahuje timololum 5,0 mg (timololi maleas 6,8 mg). Pomocné látky se známým účinkem: benzalkonium chlorid Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Oční kapky, roztok Popis přípravku: čirý, bezbarvý až slabě žlutý roztok slabého charakteristického pachu 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Timoptol je indikován ke snížení zvýšeného nitroočního tlaku. V klinických hodnoceních vykazoval účinky na snížení nitroočního tlaku u: pacientů s oční hypertenzí pacientů s chronickým glaukomem s otevřeným úhlem pacientů s afakií a glaukomem pacientů se sekundárním glaukomem (v některých případech) pacientů s úzkými úhly a s anamnézou spontánního nebo iatrogenně vyvolaného uzávěru úzkého úhlu druhého oka, u kterých je nutné snížení nitroočního tlaku. U těchto pacientů je nutno Timoptol používat spolu s miotikem a ne samotný, protože Timoptol má malý nebo žádný účinek na zornici a nepodporuje tedy opětovné otevření úhlu (viz bod 4.4). 4.2 Dávkování a způsob podání Obvyklá počáteční dávka je jedna kapka 0,25% přípravku Timoptol do postiženého oka (postižených očí) dvakrát denně. Jestliže není klinická odpověď dostatečná, dávka se může změnit na 1 kapku 0,5% roztoku do postiženého oka (postižených očí) dvakrát denně. Je-li to zapotřebí, mohou se spolu s přípravkem Timoptol současně podávat jiné prostředky pro snížení nitroočního tlaku. Současné používání dvou lokálních betaadrenergních blokátorů se nedoporučuje (viz bod 4.4). 1 / 11

2 Protože u některých nemocných může trvat několik týdnů, než se účinek přípravku Timoptol na snížení nitroočního tlaku stabilizuje, mělo by vyšetření nemocných zahrnovat i měření nitroočního tlaku asi po 4 týdnech léčení přípravkem Timoptol. Jestliže se nitrooční tlak udržuje na vyhovujících hodnotách, může být řada nemocných převedena na podávání léku jednou denně. Systémovou absorbci lze snížit použitím nasolakrimální okluze nebo zavřením víček po aplikaci po dobu 2 minut. Toto opatření vede ke snížení systémových nežádoucích účinků a ke zvýšení místního účinku léčiva. Jak převést nemocné z jiného způsobu léčení Když převádíme pacienta z jiného lokálního očního betaadrenergního blokátoru, měl by se tento betablokátor jednoho dne po podání plné dávky vysadit a terapie přípravkem Timoptol se má zahájit následujícího dne podáním kapky 0,25% přípravku Timoptol do postiženého oka dvakrát denně. Dávku je možno zvýšit na jednu kapku 0,5% přípravku Timoptol dvakrát denně, není-li klinická odpověď dostatečná. Je-li pacient převáděn z monoterapie jiným antiglaukomatikem, než lokálním očním betablokátorem, pokračuje se v podávání užívaného léku a přidá se jedna kapka 0,25% přípravku Timoptol do každého postiženého oka dvakrát denně. Následující den se zcela vynechá dříve užívaný antiglaukomatózní lék a pokračuje se v podávání přípravku Timoptol. Jestliže je vyžadována vyšší dávka přípravku Timoptol, nahradí se jedna kapka 0,25% roztoku aplikací 1 kapky 0,5% roztoku do každého postiženého oka dvakrát denně. Pediatrická populace Kvůli omezeným údajům lze timolol doporučit pouze při primárním vrozeném a primárním juvenilním glaukomu na přechodnou dobu, než bude rozhodnuto o chirurgickém řešení, a v případě neúspěšné operaceběhem čekání na další možnosti. Dávkování Lékaři musí při zvažování léčby pediatrických pacientů přípravkem Timoptol přísně vyhodnotit rizika a přínosy. Podání přípravku Timoptol musí předcházet odebrání podrobné pediatrické anamnézy a vyšetření s cílem zjistit přítomnost systémových abnormalit. Nelze poskytnout žádná specifická doporučení týkající se dávkování, protože jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje (viz také bod 5.1). Pokud však přínos převažuje nad rizikem, doporučuje se podávat nejnižší dostupnou koncentraci léčivé látky jednou denně. Pokud tato dávka nevede k dostatečné kontrole nitroočního tlaku, je nutno zvážit opatrnou titraci dávky na maximálně dvě kapky denně do postiženého oka (očí). Pokud se aplikuje dvakrát denně, je nutno upřednostnit 12hodinový interval. Dále je nutno pacienty, zejména novorozence, v ordinaci po první dávce pečlivě sledovat po dobu jedné až dvou hodin a bedlivě monitorovat kvůli výskytu očních a systémových účinků až do provedení operačního výkonu. Pokud jde o pediatrické použití, může stačit již 0,1% koncentrace léčivé látky. Způsob podání Aby se omezily nežádoucí účinky, je nutno při jednom podání vkápnout pouze jednu kapku. Systémovou absorpci topicky podávaných betablokátorů lze snížit nasolakrimální okluzí a tím, že oči budou po nakapání kapek co nejdéle zavřené (např. na 3 až 5 minut). Viz také body 4.4, / 11

3 Trvání léčby K přechodné léčbě pediatrické populace (viz také bod 4.2 Pediatrická populace ). 4.3 Kontraindikace Timoptol je kontraindikován u pacientů s/se: hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli z pomocných látek. reaktivním onemocněním dýchacích cest včetně asthma bronchiale nebo asthma bronchiale v anamnéze nebo těžkou formou chronické obstrukční plicní nemoci. sinusovou bradykardií, sick sinus syndromem, sinoatrialní blokádou, AV blokem 2. nebo 3. stupně, jež není kontrolován kardiostimulátorem, klinicky zjevným srdečním selháním, kardiogenním šokem. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Stejně jako ostatní lokálně aplikované látky používané v oftalmologii, i timolol je absorbován systémově. Vzhledem k betaadrenergnímu účinku timololu se mohou vyskytnout stejné typy kardiovaskulárních, plicních a ostatních nežádoucích účinků jako u systémových betablokátorů. Incidence systémových nežádoucích účinků v souvislosti s lokálním očním podáním je nižší než u systémového podání. Opatření ke snížení systémové absorpce, viz (bod 4.2). Srdeční poruchy U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním (např. koronární onemocnění srdce, Prinzmetalova angina a srdeční selhání) a s antihypertenzní terapií systémovými betablokátory má být kriticky posouzena nutnost léčby očními betablokátory a má být zvážena terapie jinou léčivou látkou. U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním mají být sledovány projevy zhoršení onemocnění a výskyt nežádoucích účinků. Kvůli nežádoucímu vlivu betablokátorů na převodní čas se pacientům s AV blokem 1.stupně mají podávat betablokátory vždy s opatrností. Cévní poruchy Pacienti s těžkou periferní cirkulační poruchou/nemocí (např. těžká forma Raynaudovy nemoci anebo Raynaudova syndromu) mají být léčeni s opatrností. Respirační poruchy U pacientů s astmatem byly v souvislosti s používáním některých očních betablokátorů hlášeny respirační nežádoucí účinky včetně úmrtí při bronchospasmu. U pacientů s mírnou nebo středně těžkou formou chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) má být přípravek Timoptol používán s opatrností a pouze v případě, že potenciální prospěšnost léčby převyšuje její možná rizika. Anafylaktické reakce Pacienti s atopií v anamnéze nebo těžkou formou anafylaktické reakce na různé alergeny v anamnéze, kterým byly podány betablokátory, mohou být zvýšeně reaktivní při opakovaném vystavení působení těchto alergenů a nemusí odpovídat na obvyklou léčbu anafylaktické reakce adrenalinem. Hypoglykemie/diabetes mellitus Pacientům se spontánní hypoglykemií nebo pacientům s labilním diabetem mají být podávány oční betablokátory s opatrností, protože mohou maskovat příznaky a známky akutní hypoglykemie. 3 / 11

4 Maskování příznaků hyperthyreoidismu Betablokátory mohou rovněž maskovat příznaky hyperthyroidismu (např. tachykardii). Léčba pacientů, u kterých je riziko rozvoje thyreotoxikózy, musí být vedena opatrně, aby se zabránilo náhlému vysazení betablokátorů, které může uspíšit thyreotoxickou krizi. Korneální poruchy Oční betablokátory mohou vyvolat suchost očí. Pacienti s korneálním onemocněním mají být léčeni s opatrností. Chirurgická anestezie Oční betablokátory mohou blokovat systémový účinek betaagonistů (např. adrenalinu). Anesteziolog má být informován, jestli pacient používá timolol. Další betablokátory Vliv na nitrooční tlak nebo známé účinky na systémovou betablokádu mohou být zesíleny v případě, že se timolol podá pacientům, kteří již užívají systémové betablokátory. Klinická odpověď u těchto pacientů má být důkladně podrobně sledována. Používání 2 topických betablokátorů současně se nedoporučuje (viz bod 4.5). Glaukom s uzavřeným úhlem U pacientů trpících glaukomem s uzavřeným úhlem je bezprostředním cílem terapie úhel znovu otevřít, což vyžaduje zúžení zornice miotikem. Timoptol má na zornici malý nebo žádný účinek. Jestliže se užije Timoptol ke snížení zvýšeného nitroočního tlaku u glaukomu s uzavřeným úhlem, musí se použít spolu s miotikem a nikoli samostatně. Odchlípení chorioidey Bylo hlášeno odchlípení chorioidey po filtračním zákroku při současném podání léků potlačujících tvorbu komorové tekutiny (např.timolol a acetazolamid). Používání kontaktních čoček Přípravek Timoptol obsahuje konzervační látku benzalkonium chlorid, která se může usazovat v měkkých kontaktních čočkách. Proto by neměl být přípravek Timoptol používán při nošení těchto čoček. Kontaktní čočky by měly být odstraněny z oka před aplikací očních kapek a neměly by být nasazovány dříve, než za 15 minut po použití kapek. Pediatrická populace Roztoky přípravku Timoptol se u mladších pacientů s glaukomem obecně musí používat opatrně (viz také bod 5.2). Rodiče je nutno poučit o potenciálních nežádoucích účincích (např. kašel a sípání), aby mohli okamžitě léčbu vysadit (viz bod 4.8). Kvůli možnosti výskytu apnoe a Cheyne-Stokesova dýchání se u novorozenců, kojenců a mladších dětí musí lék používat s mimořádnou opatrností. U novorozenců léčených timololem může být také užitečný přenosný monitor dechu. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Žádné specifické klinické studie zaměřené na interakce s léčivou látkou nebyly provedeny. 4 / 11

5 Přestože timolol používaný samostatně nemá účinek na velikost zornice, příležitostně byly hlášeny případy mydriázy, když byly oční betablokátory (např. Timoptol) používány spolu s adrenalinem. Byla hlášena zesílená betablokáda (tj. snížená tepová frekvence, myokardiální deprese) při současné léčbě CYP2D6 inhibitory (tj. chinidinem, fluoxetinem, paroxetinem) a timololem. Existuje možnost vzniku aditivního účinku vedoucího k hypotenzi a/nebo k výrazné bradykardii v případě současného podávání očních betablokátorů a perorálních blokátorů kalciových kanálů, látek vyvolávajících depleci katecholaminů, betablokátorů, antiarytmik (včetně amiodaronu), digitalisových glykosidů, parasympatomimetik, guanethidinu. Perorální betaadrenergní blokátory mohou zhoršit rebound hypertenzi, která může následovat po vysazení klonidinu. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Nejsou k dispozici dostatečné údaje o podávání timololu těhotným ženám. Timolol nemá být podáván v těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Opatření ke snížení systémové absorpce, viz bod 4.2. Epidemiologické studie s perorálně podávanými betablokátory neprokázaly malformativní účinky, ale bylo pozorováno riziko zpomalení intrauterinního růstu v případě perorálního podání betablokátorů. Navíc byly symptomy systémové blokády (tj. bradykardie, hypotenze, respirační tíseň, hypoglykemie) pozorovány u novorozenců, když byly betablokátory podávány matce až do doby porodu. Pokud je timolol podáván matce až do doby porodu, novorozenci mají být první den po narození pečlivě monitorováni. Kojení Betablokátory se vylučují do mateřského mléka. Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků přípravku Timoptol u dětí by se mělo rozhodnout, zda přerušit kojení nebo podávání přípravku Timoptol, přitom je třeba vzít v úvahu význam užívání léku pro matku. Avšak, při terapeutických dávkách timololu v očních kapkách je nepravděpodobné, že by bylo v mateřském mléce přítomno takové množství léčivé látky, aby vyvolalo klinické projevy systémové betablokády u kojence. Opatření ke snížení systémové absorpce, viz bod Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Možné nežádoucí účinky, jako je závrať a poruchy zraku, mohou u některých pacientů ovlivnit schopnost řídit motorové vozidlo nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Timoptol je obecně velmi dobře snášen. Při aplikaci tohoto nebo jiných přípravků, obsahujících timolol-maleinát, do oka, ať již v klinických studiích nebo od doby uvedení přípravku na trh, byly popsány následující nežádoucí účinky. Stejně jako ostatní lokálně aplikované látky používané v oftalmologii i timolol je absorbován do systémového oběhu. Proto může působit podobné nežádoucí účinky, jako byly zaznamenány u systémových betablokátorů. Incidence systémových nežádoucích účinků v souvislosti s lokálním 5 / 11

6 očním podáním je nižší než u systémového podání. Mezi očekávané nežádoucí účinky patří nežádoucí účinky pozorované u celé třídy očních betablokátorů. [Velmi časté: ( 1/10), časté: ( 1/100 až < 1/10), méně časté: ( 1/1 000 až < 1/100) a vzácné: ( 1/ až < 1/1 000, není známo: z dostupných údajů nelze určit)] Třída orgánových systémů (MedDRA) Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Poruchy oka Poruchy ucha a lybrintu Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo bolest hlavy příznaky a známky podráždění oka včetně pálení a píchání, blefaritida keratitida, snížená citlivost rohovky a pocit suchého oka deprese závratě, synkopa poruchy zraku, včetně změn lomu světla (v některých případech v důsledku vysazení miotické léčby) Systémové alergické reakce, včetně angioedému, urtikarie, lokalizovaného nebo generalizovaného exantému, anafylaktické reakce nespavost, noční můry, ztráta paměti parestezie, zvýšený výskyt příznaků a známek myasthenie gravis, cerebrovaskulární příhoda, mozková ischemie ptóza, diplopie, odchlípnutí chorioidey po filtračním zákroku (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití) tinitus pruritus hypoglykemie svědění, slzení, zarudnutí, neostré vidění, eroze rohovky 6 / 11

7 Třída orgánových systémů (MedDRA) Srdeční poruchy Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo bradykardie dušnost nauzea, dyspepsie bolest na hrudi, palpitace, otoky, arytmie, kongestivní srdeční selhání, srdeční zástava, srdeční blok hypotenze, klaudikace, Raynaudův fenomén, syndrom studených rukou a nohou bronchospasmus (především u pacientů s preexistující bronchospastic-kou chorobou), respirační selhání, kašel průjem, sucho v ústech alopecie, psoriaziformní exantém nebo exacerbace psoriázy systémový lupus erythematosus atrioventrikulární blok, srdeční selhání dysgeuzie, bolest břicha, zvracení kožní vyrážka myalgie Poruchy reprodukčního systému a prsu Peyronieova choroba, snížené libido sexuální dysfunkce Celkové poruchy a reakce v místě aplikace astenie / únava U pacientů s výrazně porušenou rohovkou byly v souvislosti s používáním očních kapek obsahujících fosfáty velmi vzácně hlášeny případy kalcifikace rohovky. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím Státního ústavu pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, Praha 10, webové stránky: 7 / 11

8 4.9 Předávkování Byly hlášeny případy neúmyslného předávkování přípravkem Timoptol, které měly za následek celkové účinky podobné těm, které byly pozorovány po systémových betablokátorech, jako jsou závrať, bolest hlavy, dušnost, bradykardie, bronchospasmus a srdeční zástava (viz také bod 4.8). Je nutno zvážit následující léčebná opatření: 1. Výplach žaludku: Jestliže byl lék požit. Studie prokázaly, že timolol není dobře dialyzovatelný. 2. Symptomatická bradykardie: Použití atropin-sulfátu intravenózně v dávce 0,25 až 2 mg k navození vagové blokády. Jestliže bradykardie přetrvává, je třeba podat opatrně intravenózně isoprenalinhydrochlorid. V refrakterních případech lze zvážit provedení transvenózní kardiostimulace. 3. Hypotenze: Použití sympatomimetických presorických látek, jako je dopamin, dobutamin nebo levarterenol. V refrakterních případech bylo hlášeno jako vhodné použití glukagon-hydrochloridu. 4. Bronchospasmus: Užít isoprenalin-hydrochlorid. Je možno zvážit další terapii aminofylinem. 5. Akutní srdeční selhání: Musí se okamžitě zahájit běžná terapie digitalisem, diuretiky a kyslíkem. V refrakterních případech se navrhuje použití intravenózního aminofylinu. Poté se může podat (je-li to nezbytné) glukagon-hydrochlorid, jehož použití bylo hlášeno jako užitečné. 6. Blok převodu srdečního vzruchu (druhého nebo třetího stupně): Použít isoprenalin-hydrochlorid nebo provést transvenózní kardiostimulaci. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antiglaukomatika a miotika betablokátory ATC kód: S01ED01 Timoptol snižuje zvýšený i normální nitrooční tlak, ať již spojený nebo bez souvislosti s glaukomem. Zvýšený nitrooční tlak je závažným rizikovým faktorem v patogenezi ztráty zorného pole v důsledku glaukomu. Na rozdíl od miotik snižuje Timoptol nitrooční tlak s malým nebo žádným účinkem na akomodaci nebo velikost zornice. Proto změny zrakové ostrosti v důsledku zvýšené akomodace nejsou běžné a nejasné nebo mlhavé vidění a šeroslepost, vyvolávaná miotiky, nejsou zřejmé. Mechanismus účinku Timolol-maleinát je neselektivní blokátor betaadrenergních receptorů, který nemá významnou vnitřní sympatomimetickou aktivitu, přímý depresivní účinek na myokard ani lokálně anestetický (membrány-stabilizující) účinek. Timolol-maleinát se reverzibilně spojuje s částí buněčné membrány, betaadrenergním receptorem, a inhibuje tak obvyklou biologickou odpověď, k níž by při stimulaci tohoto receptoru došlo. Tento specifický kompetitivní antagonismus blokuje stimulaci betaadrenergních receptorů katecholaminy, které mají betaadrenergní stimulující (agonistický) účinek bez ohledu na to, zda pocházejí z endogenního nebo exogenního zdroje. Zrušení blokády lze dosáhnout zvýšením hladin agonisty, čímž se obnoví obvyklá biologická odpověď. Farmakodynamické účinky Blokáda betaadrenergních receptorů snižuje u zdravých jedinců i u osob se srdečním onemocněním srdeční výdej. U nemocných s těžkým postižením funkce myokardu může betaadrenergní blokáda receptoru vést k inhibici stimulujícího účinku sympatiku, kterého je zapotřebí k zachování dostatečné funkce srdce. 8 / 11

9 Blokáda betaadrenergních receptorů v bronších a v bronchiolech má za následek zvýšenou rezistenci dýchacích cest v důsledku nepotlačované aktivity parasympatiku. Tento účinek u pacientů s astmatem nebo jinými bronchospastickými stavy je potenciálně nebezpečný. Klinické studie V kontrolovaných multicentrických studiích u pacientů s neléčeným nitroočním tlakem s hodnotou 22 mmhg a vyšší zajistila aplikace 0,25% a 0,5% přípravku Timoptol dvakrát denně větší snížení nitroočního tlaku než aplikace 1%, 2%, 3% a 4% roztoku pilokarpinu čtyřikrát denně nebo 0,5%, 1% i 2 % roztoku adrenalin-hydrochloridu dvakrát denně. V multicentrických studiích srovnávajících Timoptol s pilokarpinem došlo u 61 % pacientů léčených přípravkem Timoptol ke snížení nitroočního tlaku na hodnotu nižší než 22 mmhg, ve srovnání s 32 % pacientů léčených pilokarpinem. U pacientů, kteří dokončili tyto studie, byla střední hodnota snížení tlaku na konci studie versus období před léčbou 30,7 % u pacientů léčených přípravkem Timoptol a 21,7 % u pacientů léčených pilokarpinem. V multicentrických studiích srovnávajících Timoptol s adrenalinem bylo u 69 % pacientů léčených přípravkem Timoptol zjištěno snížení nitroočního tlaku na méně než 22 mmhg ve srovnání se 42 % pacientů léčených adrenalinem. U pacientů, kteří dokončili tyto studie, byla střední hodnota snížení tlaku na konci studie versus období před léčbou 33,2 % u pacientů léčených přípravkem Timoptol a 28,1 % u pacientů léčených adrenalinem. Pediatrická populace O používání timololu[ke1] (0,25%, 0,5% dvakrát denně jedna kapka) u pediatrické populace jsou k dispozici pouze velmi omezené údaje. Jedna malá, dvojitě zaslepená, randomizovaná, publikovaná klinická studie provedená po dobu až 12 týdnů u 105 dětí (n=71 používajících timolol) ve věku 12 dní až 5 let přináší do jisté míry důkazy o tom, že timolol je v indikaci primární vrozený a primární juvenilní glaukom při krátkodobé léčbě účinný. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Nástup účinku přípravku Timoptol je obvykle rychlý, dochází k němu asi 20 minut po místní aplikaci do oka. Maximální snížení nitroočního tlaku se projevuje za jednu až dvě hodiny. Významné snížení nitroočního tlaku se udržuje po dobu až 24 hodin s použitím 0,25% nebo 0,5% očního roztoku Timoptol. Toto prodloužené trvání účinnosti umožňuje kontrolu nitroočního tlaku déle, než je obvyklá doba spánku. Opakovaná pozorování trvající tři roky ukazují, že nitrooční tlak snižující účinek přípravku Timoptol zůstává zachován. Ve studii plazmatických koncentrací léku u šesti jedinců byla po aplikaci 0,5% roztoku přípravku Timoptol dvakrát denně stanovena systémová expozice timololu. Střední hodnota maximálních plazmatických hladin po ranní dávce byla 0,46 ng/ml a po odpolední dávce 0,35 ng/ml. Pediatrická populace Jak již bylo potvrzeno údaji u dospělých, 80 % každé kapky prochází nasolakrimálním systémem, kde se timolol může z vytékajících slz rychle vstřebat do systémového oběhu nosní sliznicí, spojivkou, sliznicí nasolakrimálního kanálku, orofaryngu a střev nebo kůží. V důsledku skutečnosti, že objem krve u dětí je nižší, než u dospělých, je nutno počítat s vyšší koncentrací léčivé látky v cirkulaci. Novorozenci mají navíc nezralé metabolické enzymatické cesty a to může vést k prodloužení eliminačního poločasu a k potenciaci nežádoucích účinků. 9 / 11

10 Omezené údaje ukazují, že hladiny timololu v plazmě u dětí po podání 0,25% roztoku výrazně přesahují hladiny dosahované u dospělých po podání 0,5% roztoku, zvláště u malých dětí, přičemž se má za to, že zvyšují riziko nežádoucích účinků, jako je bronchospasmus a bradykardie. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Hodnota LD 50 po perorálním podání léku činila mg/kg u samic myší a 900 mg/kg u samic potkanů. Po dvouletých pokusech s perorálním podáváním léčivé látky timolol-maleinátu potkanům se ukázalo statisticky signifikantní (p 0,05) zvýšení incidence adrenálního feochromocytomu u samců. Aplikovaly se dávky 300 mg/kg/den, což je 300násobek maximální dávky doporučené pro člověka. Podobné změny nebyly pozorovány u potkanů, kteří požívali 25 až 100násobek maximální dávky doporučené pro člověka. V průběhu testů na myších se statisticky významně (p 0,05) zvýšila incidence benigních i maligních tumorů plic, benigních polypů dělohy a adenokarcinomů prsu u samic při dávkách 500 mg/kg/den (500krát více než jsou maximální doporučené dávky pro člověka). Po aplikaci 5 nebo 50 mg/kg/den se tyto změny neobjevily. V následující studii na samicích myší, ve které byla postmortální vyšetřování zaměřena na dělohu a plíce, se opět objevil statisticky signifikantní nárůst počtu tumorů plic při dávkách 500 mg/kg/den. Nárůst incidence adenokarcinomu prsu je spojen se zvýšením hladiny prolaktinu v séru, což se vyskytlo u samic myší při dávkách timololu 500 mg/kg/den, tyto změny se neobjevily při dávkách 5 nebo 50 mg/kg/den. Nárůst počtu adenokarcinomů mammy u hlodavců se objevil při aplikaci léků, které zvyšovaly sérový prolaktin, u lidí se však tato souvislost neprokázala. Mimoto u žen, které byly léčeny maximálními perorálními dávkami léčivé látky timolol-maleinát až do 60 mg, doporučenými pro člověka, nedošlo ke klinicky významným změnám sérového prolaktinu. Léčivá látka, timolol-maleinát, postrádala mutagenní aktivitu, když byla hodnocena in vivo (na myších) mikronukleárním testem, cytogenetickou metodou (dávky až 800 mg/kg) a in vitro metodou transformace neoplastických buněk (až 100 µg/ml). Studie týkající se rozmnožování a fertility potkanů neukázaly žádný nepříznivý účinek na fertilitu samců či samic při dávkách až 150krát vyšších, než jsou maximální doporučené perorální dávky pro člověka. Studie teratogenity timololu na myších a králících při dávkách až 50 mg/kg/den (50krát vyšší dávky než maximální doporučené perorální dávky pro člověka) neprokázaly žádné fetální malformace. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, benzalkonium chlorid, roztok hydroxidu sodného 1 mol/l, voda na injekci. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 10 / 11

11 6.3 Doba použitelnosti 2 roky Doba použitelnosti po otevření: Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla doložena na dobu 28 dnů při 25 C. Z mikrobiologického hlediska může být přípravek po otevření uchováván maximálně po dobu 28 dnů při 25 C. Jiná doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou na odpovědnosti uživatele. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a velikost balení OCUMETER PLUS průsvitná lahvička (HDPE) s kapací koncovkou se zatavenou špičkou a pružnou drážkovanou plochou sloužící k aplikaci kapek, dvojdílné víčko sloužící k perforaci kapátka při prvním použití vnitřní část (HDPE), vnější část bílá šroubovací. Krabička. Velikost balení: 5 ml 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky na likvidaci. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg BN Haarlem Nizozemsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) TIMOPTOL 0,25% MSD: 64/115/79-A/C TIMOPTOL 0,5% MSD: 64/115/79-B/C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: Datum posledního prodloužení registrace: DATUM REVIZE TEXTU / 11