Souhrn údajů o přípravku

Transkript

1 Souhrn údajů o přípravku 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU FLUCONAZOL Ardez 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivá látka : Fluconazolum 2 mg/ml ve fyziologickém roztoku k intravenózní aplikaci. 3. LÉKOVÁ FORMA Roztok pro infúzi Popis přípravku: čirý bezbarvý roztok 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Léčbu je možné začít ještě před obdržením výsledků kultivačního nebo jiného laboratorního vyšetření, ale jakmile jsou výsledky těchto vyšetření dostupné, je třeba podle nich antiinfekční léčbu upravit. 1. Kryptokokóza, včetně kryptokokózové meningitidy a jiných forem infekce (např. plicní, kožní). K léčbě nemocných bez imunitního deficitu i pacientů s AIDS, po orgánové transplantaci či jinak imunosuprimovaných. Flukonazol Ardez lze použít pro udržovací léčbu k zabránění relapsu kryptokokového onemocnění u pacientů s AIDS. 2. Systémová kandidóza, včetně kandidémie, diseminovaná kandidóza a další formy invázní kandidové infekce, mezi něž patří infekce peritoneální, postižení endokardu, oka, plic a močového traktu. Léčba je indikována u pacientů s maligním onemocněním, léčených na jednotkách intensivní péče, kteří dostávají cytotoxickou nebo imunosupresivní terapii, anebo jsou vlivem jiných faktorů predisponováni ke kandidové infekci. 3. Slizniční kandidózy, k nimž patří orofaryngeální, jícnová a neinvazivní bronchopulmonální infekce, kandidurie, mukokutánní a chronická orální kandidóza (záněty vzniklé pod umělým chrupem). Léčit je možné jak nemocné imunologicky oslabené, tak i osoby bez imunologické zátěže. Prevence relapsu orofaryngeální kandidózy u pacientů s AIDS. 4. Kandidóza genitálu. Vaginální kandidóza, akutní či recidivující, dále jako profylaxe ke snížení výskytu rekurentní vaginální kandidózy (3 nebo více epizod ročně). Kandidová balanitida. 5. Prevence mykóz u pacientů s malignitami, u nichž je zvýšené riziko těchto infekcí důsledkem cytotoxické chemoterapie nebo radioterapie. 6. Dermatomykózy tj. tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor, tine unguinum (onychomykóza) a kožní kandidové infekce. 7. Systémové endemické mykózy u imunokompetentních nemocných, jako jsou kokcidiomykóza, parakokcidiomykóza, sporotrichóza a histoplazmóza DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ Denní dávku flukazonolu volíme podle druhu a závažnosti fungální infekce. Ve většině případů vaginální kandidózy je dostatečná jednorázová dávka. Pokud charakter infekce vyžaduje opakované dávkování, pak musí léčba pokračovat až do vymizení klinických a laboratorních známek aktivity choroby. Při předčasném ukončení léčby může dojít k relapsu infekce. U pacientů s AIDS, s kryptokokovou meningitidou nebo recidivující orofaryngeální je třeba k zabránění relapsu obvykle nutné pokračovat udržovací terapii. 1

2 Dospělí 1. U kryptokokové meningitidy ale i v jiných lokalizacích kryptokokové infekce je obvyklá dávka 400 mg první den a dále mg denně v 1 denní dávce. U život ohrožujících infekcí způsobených Cryptococcus neoformans může být dávka zvýšena až na 800 mg 1 krát denně. Trvání léčby kryptokokvých infekcí závisí na klinické a mykologické odezvě, ale u kryptokokové meningitidy trvá alespoň 6 8 týdnů. K prevenci relapsu kryptokokové meningitidy je u pacientů s AIDS po dokončení úvodní útočné terapie vhodné trvale podávat flukonazol v denní dávce 200 mg. 2. U kandidémie, diseminované kandidózy a ostatních invazívních kandidových infekcí se obvykle první den podává 400 mg a dále 200 mg denně. V závislosti na klinické odpovědi může být denní dávka zvýšena na 400 mg. U život ohrožujících infekcí způsobených rodem Candida může být dávka zvýšena až na 800 mg 1krát denně. Na klinické odezvě závisí i délka léčby. 3. V případě oryfaryngeální kandidózy se obvykle podává mg v 1 denní dávce po dobu 7 14 dnů. U pacientů s těžkým poškozením imunity lze v případě potřeby pokračovat v terapii po delší dobu. U atrofické orální kandidózy vzniklé ve spojitosti s umělým chrupem se obvykle podává 50 mg 1 krát denně po dobu 14 dnů. Zubní náhradu současně dezinfikujeme lokálními antiseptiky. U ostatních kandidových slizničních infekcí (s výjimkou kandidózy genitálu viz níže) např. ezofagitida, neinvazivních bronchopulmonálních infekcí, kandidurie, mukokutánních kandidóz atd. je obvykle účinná denní dávka mg podávána dnů. U nemocných s AIDS je možné po dokončení útočné fáze léčby zabránit relapsu orofaryngeální kandidózy dávkou 150 mg 1 krát týdně. 4. Při léčbě vaginální kandidózy podáváme 150 mg flukonazolu v 1 perorální dávce. Ke snížení výskytu rekurentní vaginální kandidózy je možné podávat 150 mg 1krát měsíčně. Délka léčby je individuální, pohybuje se v rozmezí 4 12 měsíců. U některých pacientek je třeba doporučit častější dávkování. Jednorázovou dávku 150 mg používáme i pro léčbu kandidové balanitidy. 5. Pro prevenci kandidózy se doporučené dávkování pohybuje v závislosti na individuálním riziku vzniku mykotické infekce, a to od mg denně. Pacientům s vysokým rizikem systémové infekce, např. těm, u kterých lze předpokládat hlubokou či dlouhodobou neutropenii, doporučujeme podávat 400 mg denně v 1 dávce. Flukonazol je lépe začít podávat několik dnů před očekávaným nástupem neutropenie a v terapii pokračovat ještě dalších 7 dní potom, co počet neutrofilů dosáhl 1000/mm3. 6. Pro kožní infekce, včetně tinea pedis, corporis, cruris a infekce kandidové je doporučené dávkování 150 mg týdně nebo 50 mg denně. Léčba obvykle trvá 2 4 týdny, ale tinea pedis může vyžadovat až 6ti týdenní léčbu. U tinea versicolor je doporučená dávka 300 mg 1krát týdně po dobu 2 týdnů. U některých nemocných je někdy nutná ještě dávka 300 mg i ve 3 týdnu, zatímco u jiných může stačit jen jednorázové podání dávky mg. Je také možné použít alternativní dávkování 50 mg 1 krát denně po dobu 2 4 týdnů. Doporučená dávka k léčbě tinea unguium je 150 mg 1 krát týdně. Léčba by měla pokračovat až do doby, kdy je nehet poškozený infekcí nahrazen novým. To obvykle trvá 3 6 měsíců, a u nehtů palců 6 12 měsíců. Růst nehtů je velmi individuální a záleží i na věku pacienta. I po úspěšné léčbě chronické infekce nehtu může někdy přetrvávat jeho defigurace. 7. U systémových endemických mykóz je nutná dávka mg denně podávaná až po dobu 2 let. Délka léčby je individuální průměrně měsíců 2

3 u kokcidiomykózy, 2 17 měsíců u parakokcidiomykózy, 1 16 měsíců u sporotrichózy a 3 17 měsíců u histopazmózy. Děti Trvání léčby, tak jako u obdobných infekcí u dospělých, závisí na klinické a mykologické odezvě. Maximální denní dávky pro dospělé by neměly být u dětí překročeny. Flukonazol Ardez se podává v l dávce každý den. Doporučené dávkování flukonazolu u slizničních kandidóz je 3 mg/kg/den. První den léčby je vhodné podat nasycovací dávku 6 mg/kg, čímž se rychleji dosáhne ustálené hladiny. Léčba systémové kandidózy a kryptokokových infekcí vyžaduje dávku 6 12 mg/kg/den, v závislosti na celkové závažnosti onemocnění. U imunitně oslabených pacientů s rizikem neutropénie po chemoterapii nebo po radiační léčbě je jako prevenci fungálních infekcí vhodné podávat 3 2 mg/kg denně., podle hloubky a délky trvání indukované neutropenie (viz dávkování u dospělých) (děti s poruchou renálních funkcí viz dávkování u pacientů s poškozením ledvin). Děti do 4 týdnů U novorozenců probíhá vylučování flukonazolu pomalu. V prvních 2 týdnech života je dávkování léku v mg/kg shodné jako u ostatních dětí, avšak dávky podáváme každých 72 hodin. V průběhu týdne života podáváme stejnou dávku každých 48 hodin. Podávání pacientům ve vyšším věku Nejsou-li známky poškození ledvin, platí běžný způsob dávkování. U pacientů s renální poruchou (clearance kreatininu < 50 ml/min)dávkovací schéma upravujeme. Pacienti s poškozením ledvin Flukonazol se v nezměněné formě vylučuje převážně močí. Dávku při jednorázové léčbě není třeba upravovat. Pacientům (včetně dětí) s poruchou renálních funkcí léčených opakovanými dávkami podáváme počáteční nasycovací dávku mg a poté denní dávku (v závislosti na indikaci) upravíme podle následující tabulky: Clearance kreatininu ml/sec Procento doporučené (ml/min) dávky > 50 < = 50 (bez dialýzy) Pravidelná dialýza > 0,8 0,2 0,8 100% 50% 100% po každé dialýze Způsob podání Flukonazol lze podávat buď perorálně nebo formo intravenózní infúze nejvýše rychlostí 10 ml/min. Cesta podání závisí na klinickém stavu pacienta. Po přechodu od intravenózního k perorálnímu podání ( a pak naopak) se denní dávkování nemusí měnit. Infúze flukonazolu je připravena v 0,9% roztoku chloridu sodného. Na 200 mg (100 ml lahvička) připadá po 15 mmol Na + a Cl -. Vzhledem k tomu, že se flukonazol dodává ve fyziologickém roztoku, je třeba u pacientů vyžadujících omezení příjmu sodíku či tekutin věnovat pozornost jejich celkově podávanému množství Kontraindikace Flukonazol Ardez nepodáváme u pacientů s hypersenzivitou k tomuto léku či příbuzným azolovým látkám. U nemocných, kteří užívají opakované dávky flukonazolu 400 mg/den a vyší je kontraindikováno současné podávání terfenadinu. 3

4 Současné užívání cisapridu je kontraindikováno u pacientů, kteří užívají flukonazol (viz 4.5.) 4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Při léčbě přípravkem Flukonazol Ardez může vzácně dojít k závažnému toxickému poškození jater s možným letálním zakončením. V případech flukonazolem navozené hepatoxicity nebyla nalezena závislost na velikosti denní dávky, délce terapie, pohlaví nebo věku. Po vysazení terapie je hepatoxicita flukonazolu obvykle reversibilní. Nemocní, u nichž se během léčby flukonazolem objeví patologické hodnoty jaterních testů, by vzhledem k možnému prohloubení hepatoxicity měli pečlivě sledovat. Pokud by byl flukonazol považován za příčinu klinických projevů spojených s jaterním poškozením, je třeba terapii tímto přípravkem přerušit. Zřídka se během léčby flukozanolem mohou objevit exfoliativní kožní reakce, jako je Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. K závažným kožním reakcím na mnohá léčiva jsou náchylnější pacienti s AIDS. Pokud se u pacientů s povrchní kožní mykózou objeví exantém, jehož příčinou může být flukozanol, měla by být terapie tímto přípravkem přerušena. Jestliže se u pacientů s invázní nebo systémovou mykózou objeví mnohočetná vyrážka, je třeba je pečlivě sledovat a terapii flukonazolem přerušit, pokud se objeví bulózní léze nebo erythema multiforme. Současné podávání flukonazolu v dávce 400 mg spolu s terfenadinem je třeba pečlivě monotirovat (Viz Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Stejně jako u jiných azolových přípravků se vzácně vyskytly případy anafylaxe Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Antikoagulantia: př studiu lékových interakcí zvyšoval flukonazol u zdravých mužů protrombinový čas (12 %) při podávání warfarinu. Stejně jako u ostatních azolových antimykotik, byly hlášeny krvácivé příhody (podlitiny, apistáze, krvácení do gastrointestinálního traktu, hematurie a melena). Tyto nežádoucí účinky byly důsledkem prodloužení protrombinového času u pacientů užívaných warfarin současně s flukozanolem. Protrombinový čas u pacientů užívajících antikoagulancia kumarinového typu by měl být pečlivě monitorován. Krátkodobě působící benzodiazepany: po perorálním podání midazolamu flukonazol způsoboval jeho významné zvýšení koncentrace s následnými psychomotorickými účinky. Tento účinek flukonazolu na midazolam se zdá být zřetelnější po perorálním podání flukozanolu než po jeho intravenózním podání. Jestliže u pacientů léčených flukonazolem je nutná souběžná léčba benzodiezapány, mělo by se uvažovat o možném snížení jejich dávek, a pacienti by měli být monitorováni s ohledem na tuto skutečnost. Látky obsahující sulfonylmočovinu: Flukonazol u zdravých osob prodlužoval sérový poločas současně podávaných perorálních sloučenin sulfonylmočoviny (chlorpropamid, glipizid, atolbutamid). Flukonazol a perorální látky obsahující sulfonylmočovinu lze u diabetiků podávat souběžně, je však třeba mít trvale na paměti možnost hypoglykemického stavu a proto častěji kontrolovat glykémii. Hydrochlorothiazid:souběžné podávání mnohočetných dávek hydrochlorthiazidu zdravým jedincům užívajícím flukozanol způsobuje zvýšení plazmatické koncentrace flukozanolu o 40 %. tento fakt není důvodem pro změnu dávkovacího režimu flukozanolu u osob souběžně užívajících diuretika, ale ordinující lékař by si toho měl být vědom. Fenytoin: souběžné podávaní flukonazolu a fenytoinu může klinicky významným způsobem zvýšit hladinu fenytoinu. Při souběžném podávání obou léků je nutné 4

5 sledovat hladiny fenytoinu a příslušnou dávku fenytoinu upravovat podle rozmezí terapeutických hladin. Perorální antikoncepce: Při současném podávání flukazonolu v dávce 50 mg a perorálních kontraceptiv nedochází k významnější změně sérové hladiny u ethynilestradiolu a levonorgestrolu, avšak při dávce 200 mg denně je plocha pod křivkou sérové koncentrace ethinylestradiolu i o 40 % zvýšena a levonorgestrolu o 24 %. Je tedy nepravděpodobné, že by opakované podávání flukonazolu v těchto dávkách ovlivňovalo účinnost podávaných perorálních kontraceptiv. Rifampicin: souběžné podávání flukozanolu a rifampicinu mělo za následek 25% snížení plochy pod křivkou flukozanolu a zkrácení jeh poločasu o 20 %. Pokud dostává pacient souběžně oba léky, je třeba zvážit zvýšení dávek flukonazolu. Cyklosporin: Klinické studie u pacientů po renální transplantaci potvrdila, že 200 mg flukonazolu denně zvolna zvyšuje koncentrace cyklosporinu. Ovšem v jiné studii, při které bylo opakovaně podáváno 100 mg flukozanolu denně, nedošlo u pacientů po transplantaci kostní dřeně ke změnám v hladinách cyklosporinu. Doporučuje se monitorovat plazmatické koncentrace cyklosporinu u pacientů souběžně užívajících flukonazol. Theofylin: v placebem kontrolované studii vzájemných interakcí vedlo podání 200 mg flukonazolu po 14 dnech k 18% poklesu střední plazmtické clearance theofylinu. U pacientů, kterým jsou podávány vysoké dávky theofylinu či kteří jsou z jiné příčiny zvýšeně ohroženi jeho toxicitou, je třeba při souběžné léčbě flukonazolem pátrat po známkách thefylinové toxicity a příslušně upravit jeho dávku, pokud k takovým projevům dojde. Terfenadin: protože byl popsán výskyt závažných dysrytmií následujících po prodloužení Qtc intervalu u pacientů, kteří užívali azolová antimykotika spolu s terfenadrinem, byly provedeny studie interakcí také u flukanozolu. Při podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně se neprokázaly žádné změny v Qtc intervalu. Pokud je flukonazol užíván v dávce 400 mg nebo 800 mg denně souběžně s terfenadinem, dochází k signifikantnímu vzestupu sérových hladin terfenadinu. Užívání flukonazolu v dávce 400 mg/den a vyšší v kombinaci s terfenadinem je tedy kontraindikováno (viz 4.3. Kontraindikace). Při současném podávání flukonazolu v dávce 400 mg/den v kombinaci s terfenadinem je třeba nemocného pečlivě sledovat. Cisaprid: vyskytly se zprávy o srdečních příhodách včetně poruch komorového rytmu torsade de pointes u nemocných, kteří užívali souběžně flukonazol a cisaprid. Současné užívání cisapridu je kontraindikováno u pacientů, kteří užívají flukonazol. Rifabutin: vyskytly se zprávy o možné interakci při souběžném užívání rifabutinu a flukonazolu, kdy může dojít ke zvýšení sérových hladin rifabutinu. Objevily se zprávy o výskytu uveitivy u nemocných, kteří souběžně užívali flukozanol a rifabutin. Proto při souběžném podávání flukazonolu s rifambutinu je třeba nemocné pečlivě monitorovat. Tacrolimus: vyskytly se zprávy o možné interakci při souběžném podávání tacrolimu a flukonazolu, kdy může dojít ke zvýšení sérových hladin tacrolimu. Objevily se zprávy o výskytu nefrotoxicity u nemocných, kteří souběžně užívali flukonazol a tacrolimus. Proto při souběžném podávání flukonazolu a tacrolimu je třeba nemocné pečlivě monitorovat. Zidovudin:ve dvou klinických studiích byla pozorována zvýšená hladina zidovudinu způsobená sníženou konverzí zidovudinu na jeho hlvní metabolit. Při první studii byla studována hladina zidovudinu u pacientů s AIDS nebo ARC před a po podání 200 mg flukonazolu po dobu 15 dnů. Došlo k podstatnému zvýšení AUC (plochy pod křivkou plazmatické koncentrace) zidovudinu (20 %). Ve druhé, randomizované dvoufazově dvojitě zkřížené studii, byly zjišťovány hladiny zidovudinu u pacientů 5

6 s HIV. Ve dvou případech, s odstupem 21 dnů pacienti dostávali zidovudin 200 mg každých 8 hodin, a to buď samostatně nebo s flukonazolem v dávce 400 mg denně po dobu 7 dnů. Během současného podání s flukonazolem došlo k podstatnému zvýšení AUC zidovudinu (74%). Pacienti, kteří užívají tuto kombinaci by měli být monitorováni s ohledem na možnost rozvoje nežádoucích reakcí spojených s vyšší hladinou zidovudinu. Současné užívání flukonazolu s astemizolem nebo jinými léky metabolyzovanými systémem cytochromu P-450 může být spojeno se vzestupem sérových hladin těchtoléků. Než budou učiněny definitivní závěry, je třeba při souběžném podávání těchto léků s flukonazolem postupovat opatrně a nemocné pečlivě monitorovat. Interakční studie dále prokázaly, že orální vstřebávání flukonazolu se významně nezhoršuje při současném podávání spolu s jídlem, cimetidinem a antacidy a ani po celotělovém ozáření při transplataci kostní dřeně. Lékaři si musí být vědomi faktu, že studie interakcí s jinými léky nebyly dosud provedeny, ale že se stěmito interakcemi mohou setkat Těhotenství a kojení Podávání v době těhotenství: nebyly provedeny žádné kontrolované studie u těhotných žen, které užívaly flukonazol.vyskytly se zprávy o mnohočetných vrozených poruchách u novorozenců jejichž matky byly léčeny pro kokcidioidomykózu po 3 a více měsíců vysokými dávkami flukonazolu ( mg/den). Vztah mezi užíváním flukonazolu a těmito příhodami není jasný. U zvířat docházelo k nežádoucím účinkům na plod jen při podání vysokých dávek toxických pro matku. Nebyly popsány žádné účinky na plod při dávkách 5 nebo 10 mg/kg; zvýšená četnost anatomických zvláštností u plodu (nadpočetná žebra, dilatace ledvinné pánvičky) a opožděná osifikace byly pozorovány při dávkách 25 a 50 mg/kg a vyšších. Při dávkách v rozmezí od 80 mg/kg (průměrně vyšší než je doporučovaná dávka pro dospělé) do 320 mg/kg byla popisována zvýšená embryolethalita plodů potkanů, včetně abnormalit plodu zahrnující mimo jiné zvlněná žebra, rozštěp patra a abnormální kranio-faciální osifikace. Tyto účinky jsou shodné s inhibici syntézy estrogenu u potkanů, a mohou být výsledkem známých účinků sníženého množství estrogenu v těhotenství, při organogenezi a při porodu. Flukonazol se nedoporučuje podávat těhotným; ovšem s výjimkou pacientek s těžkými, život ohrožujícími fungálními infekcemi, u nichž očekávaný přínos léčby vyváží možné ohrožení plodu. Podávání během laktace Flukonazol proniká do mateřského mléka v koncentracích obdobných plazmatickým, proto je nevhodné ho podávat kojícím matkám Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Zkušenosti ukazují, že léčba flukonazolem pravděpodobně neovlivňuje schopnost řízení vozidla či obsluhy stroje Nežádoucí účinky Flukonazol Ardez je všeobecně dobře tolerován. Nejčastějšími nežádoucími účinky spojenými s užíváním flukonazolu jsou: Centrální a periferní nervový systém: bolesti hlavy. Dermatologické: vyrážka. Pokud u pacientů léčených pro povrchové mykotické infekce dojde k rozvoji rashe, 6

7 jehož vznik předpokládáme v souvislosti s podáváním flukonazolu, pak by měla být léčba přerušena. Pokud dojde k rozvoji rashe u pacientů léčených pro invazivní nebo systémovou mykózu, je třeba je pečlivě sledovat a pokud dojde k rozvoji bulózní dermatitídy, léčbu ihned přerušit. Gastrointestinální: nevolnost, bolesti v břiše, průjem a flatulence. U některých nemocných, obvykle s vážnou základní nemocí, zejména AIDS a maligními nádory, došlo v průběhu léčby flukonazolem nebo srovnatelnými přípravky ke změnám v renálních funkcích, hematologických výsledcích a k odchylkám v jaterních testech (viz Speciální upozornění), ale klinický význam všech těchto nálezů je sporný a jejich souvislost s léčbou nejistá. Jaterní/žlučové: jaterní toxicita včetně vzácných případů úmrtí, zvýšená hladina alkalické fosfatázy, zvýšená hladina bilirubinu, zvýšení AST, ALT. Další následující nežádoucí účinky se objevily v průběhu postmarketingového sledování: Centrální a priferni nervový systém: závratě, křeče. Dermatologické: alopecie, exfoliativní kožní poruchy včetně Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy. Gastrointestinální: despepsie, zvracení. Hematopoetického a lymfatického systému: leukopenie včetně neutropenie a agranulocytózy, trombocytopenie. Imunologické: anafylaxe (včetně angioedemu, otoku tváře, svěděni). Jaterní/žlučové: jaterní selhání, hepatitida, hepatocelulární nekróza, žloutenka. Metabolické/nutriční: hypercholesterolemie, hypertriglycehdemie, hypokalemie. Ostatní: odchylky v chuťovém vnímání Předávkování Byly hlášeny případy předávkování flukonazolem, a v jednom případě u 42letého může, postiženého infekcí AIDS, po požití dávky 8200 mg flukonazolu došlo k rozvoji halucinací a paranoidního stavu. Pacient byl přijat do nemocnice a jeho stav se upravil během 48 hodin. Při předávkování je indikována symptomatická léčba (s eventuálními podpůrnými opatřeními a výplachem žaludku). Flukonazol je výrazně vylučován močí. Jeho eliminaci lze zřejmě urychlit forsírovanou volumovou diurézou. Tříhodinová hemodialýza sníží plazmatické hladiny přibližně o 50 %. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Indikační skupina: antimykotikum. ATC skupina: J02AC01 7

8 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Flukonazol, který patří do nové skupiny triazolových antifungálních přípravků, je silným, specifickým inhibitorem sterolové syntézy v houbách. Perorálně i intravenózně podaný flukonazol byl účinný v řadě fungálních infekcí na zvířecích modelech. Účinnost byla prokázána u oportunních mykóz způsobených druhy Candida spp., včetně systémové kandidózy imunokompromitovaných zvířat; dále u Cryptococcus neoformans, včetně intrakraniálních infekcí, u Microsporum spp. a u Trichophyton spp. Flukonazol byl účinný i u zvířecích modelů endemických mykóz, jako jsou infekce způsobené Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis, včetně intrakraniálních infekcí, Histoplasma capsulatum u normálních i imunosuprimovaných zvířat. Byly hlášeny případy superinfekce způsobené druhy Candidas jinými než Candida albicans, které nejsou většinou přirozeně citlivé k flukonazolu (např. Candida crusei). Takové případy mohou vyžadovat alternativní antimykotickou léčbu. Flukonazol vykazuje vysokou specifičnost vůči enzymům fungálních cytochromů P-450. V dávce 50 mg denně podávaný po 28 dní neovlivňoval plazmatické koncentrace testosteronu u mužů ani koncentrace steroidních hormonů u žen ve fertilním věku. Flukonazol mg denně neměl klinicky významný účinek na hladiny endogenních steroidů a hormonální odpověď po stimulaci ACTH u zdravých dobrovolníků. Interakční studie s antipyrinem ukázaly, že jedna ani více 50 mg dávek flukonazolu neovlivňuje metabolismus této látky Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetické vlastnosti flukonazolu jsou obdobné při intravenózním i perorálním podání. Perorálně podaný flukonazol se dobře vstřebává; plazmatické hladiny (a systémová biologická dostupnost) dosahují 90 % hladin po intravenózní aplikaci. Současné podání s jídlem perorální absorpci neovlivní. Po podání na lačno se vrchol plazmatické koncentrace objeví za minut a poločas eliminace z plazmy je přibližně 30 hodin. Plazmatické koncentrace jsou úměrné podané dávce. Devadesátiprocentního ustáleného stavu koncentrace v plazmě po opakovaném podání jedné denní dávky je dosaženo za 4 5 dnů. Podání iniciální dávky (první den léčby) ve výši dvojnásobku obvyklé denní dávky umožní dosáhnout 90ti procentního rovnovážného stavu již do druhého dne léčby. Distribuční objem léku se blíží celkové tělesné vodě. Vazba na bílkoviny plazmy je slabá (11 12 %). Flukonazol dobře proniká do všech tělesných tekutin. Ve slinách a sputu jsou koncentrace flukonazolu obdobné plazmatickým, v mozkomíšním moku dosahují u pacientů s mykotickou meningitidou přibližně 80% odpovídajících hladin v plazmě. Vysokých koncentrací v kůži, vyšších než v séru, dosahuje flukonazol ve stratům corneum, epidermis a dermis a ve vylučovaném potu. Akumuluje se ve stratům corneum. Při 1 denní dávce 50 mg byla koncentrace flukonazolu po 12 dnech 73 mikrogramů/g tkáně a 7 dní od ukončení léčby byla koncentrace stále ještě 5,8 mikrogramů/g tkáně. Při dávce 150 mg 1 týdně byla sedmý den koncentrace flukonazolu ve stratům corneum 23,4 mikrogramů/g tkáně a 7 dní po druhé dávce 7,1 mikrogramů/g tkáně. 8

9 Koncentrace flukonazolu v nehtech po 4 měsících užívání dávky 150 mg 1krát týdně byla 4,05 mikrogramů/g ve zdravých nehtech a 1,8 mikrogramů/g v postižených nehtech. Hladina flukonazolu byla v nehtech měřitelná ještě 6 měsíců po ukončení léčby. Nejvýznamnější exkreční cestou jsou ledviny; asi 80 % podané dávky se vylučuje do moči v nezměněné podobě. Clearance flukonazolu je přímo úměrná clearance kreatininu. Cirkulující metabolity nebyly prokázány. Dlouhý poločas eliminace z plazmy umožňuje léčbu jedinou dávkou používanou u vaginální kandidózy a dávkování 1 denně a 1 týdně u jiných indikací. Byla provedena studie srovnávající koncentrace ve slinách a v plazmě při jednotlivé dávce flukonazolu 100 mg podané buď v suspenzi, která byla 2 minuty ponechána v ústech a poté spolknuta nebo podané v tobolkách. Při užití suspenze byla nejvyšší koncentrace flukonazolu ve slinách pozorována 5 minut po požití a byla 182krát vyšší než nejvyšší koncentrace dosažená ve slinách 4 hodiny po požití tobolek. Zhruba po 4 hodinách byly v obou případech koncentrace flukonazolu ve slinách shodné. Nejvyšší AUC (0 96) ve slinách byly signifikantně vyšší u suspenze při srovnání s tobolkami. Nebyly pozorovány žádné rozdíly při eliminaci ze slin nebo v plazmatických farmakokinetických parametrech u obou lékových forem Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Karcinogeneze Nebyl prokázán karcinogenní potenciál flukonazolu u myší a potkanů, léčených perorálně po 24 měsíců dávkami 2, 2,5, 5 nebo 10 mg/kg/den (přibližně 2 7krát vyššími dávkami než jsou doporučené pro člověka). U samců potkanů, léčených dávkami 5 a 10 mg/kg/den, byla zaznamenána zvýšená incidence hepatocelulárního adenomu. Mutageneze Flukonazol, následně po metabolické aktivaci, ale i bez ní, vykazoval negativní výsledky testu mutagenicity u 4 kmenů S. typhimurium a v systému myšího lymfomu L5178Y. Cytogenetické studie jak in vivo (buňky kostní dřeně myši po perorálním podání flukonazolu), tak in vitro (lidské lymfocyty vystavené dávce flukonazolu 1000 mikrogramů/ml) nepřinesly žádné známky chromozomálních mutací. Poruchy fertility Flukonazol neovlivňoval fertilitu samců a samic krys, léčených perorálními denními dávkami 5, 10 nebo 20 mg/kg nebo parenterálními dávkami 5, 25 nebo 75 mg/kg, ačkoli začátek porodu se při perorálních dávkách 20 mg/kg mírně opožďoval. Při perinatální studii na krysách při dávce léku 5, 20 a 40 mg/kg podaného intravenózně došlo u několika samic k funkčním poruchám děložních kontrakcí a prodloužení porodu. Postižené samice dostávaly 20 mg/kg (asi 5-15 násobek dávky doporučené u člověka) a 40 mg/kg. K ovlivnění porodu nedošlo při podávání dávky 5 mg/kg. Porodní poruchy způsobily zvýšený počet mrtvě narozených mláďat a zvýšily novorozeneckou úmrtnost při odpovídajícím dávkování. Ovlivnění porodu krys souvisí s druhově specifickým snížením estrogenů, jako následku vysokých dávek flukonazolu. Obdobné hormonální změny u žen užívajících flukonazol nenacházíme. (Viz. Farmakodynamické vlastnosti). 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 9

10 6.1.Seznam pomocných látek Intravenózní infúze Chlorid sodný, voda na injekci. Intravenózní infúze flukonazolu je isoosmotický, sterilní vodný roztok Inkompatibility Intravenózní injekce flukonazolu je kompatibilní s následujícími roztoky: a) 20% glukóza b) Ringerův roztok c) Hartmannův roztok d) chlorid draselný v glukóze e) 4,2%'bikarbonát sodný f) aminofusin g) fyziologický roztok. Flukonazol se podává zavedenou kanylou naředěný v jednom z výše uvedených roztoků. Ačkoli nebyla popsána žádná specifická inkompatibilita, nedoporučuje se před infúzí mísit flukonazol s jinými léky Doba použitelnosti 2 roky 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávat při teplotě do 30 C, chraňte před mrazem Druh obalu a velikost balení Intravenózní infúze Silnostěnná lahvička z bezbarvého, čirého skla s propichovací zátkou, pertlovacím uzávěrem a víčkem, příbalová informace v jazyce českém, papírová skládačka. Velikost balení: inf.sol. 2 mg/ml Návod k použití přípravku, zacházením s ním a k jeho likvidaci Fluconazol Ardez je určen k intravenózní infúzi po naředění. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Ardez Pharma s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A) 26/242/05-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ DATUM REVIZE TEXTU