Angiogeneze a nádorová onemocnûní
|
|
- Alena Beranová
- před 6 lety
- Počet zobrazení:
Transkript
1 Editorial Angiogeneze a nádorová onemocnûní Prof. MUDr. Pavel Klener, DrSc. I. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha Souhrn Klener P. Angiogeneze a nádorová onemocnûní. Remedia 2002;12:2 8. Novotvorba cév je v znamn m faktorem, kter se podílí na rûstu nádoru a metastazování. Je podán pfiehled mechanismû angiogeneze a v ãet angiogenních a antiangiogenních faktorû. U mnoha nádorov ch onemocnûní (vãetnû hematologick ch malignit) je zv ená angiogeneze povaïována za negativní prognostick faktor, kter znamená zv enou agresivitu nádoru a riziko metastáz. Proto omezení angiogeneze pfiedstavuje atraktivní pfiístup v protinádorové léãbû. Na základû dne ních znalostí je moïné pouïít nejménû tfii rûzné zpûsoby antiangiogenní léãby. Základními pfiístupy jsou inhibice angiogenních faktorû, inhibice endotelové proliferace a stabilizace bazální membrány. Je podán pfiehled angiogenních inhibitorû provûfiovan ch v klinick ch studiích a je zmínûn mechanismus jejich úãinku. Klíãová slova: angiogeneze nádorov rûst antiangiogenní léãba nádorû nové angiogenní inhibitory. Summary Klener P. Angiogenesis and cancer. Remedia 2002;12:2 8. Angiogenesis have shown a major role in tumor growth and metastasis formation. The most important angiogenic and antiangiogenic factors are reviewed. For many cancers (including hematological malignancies) the extent of vascularisation is a negative prognostic indicator signifying aggressive disease and increased potential for metastasis. Thus, antiangiogenic therapy is an attractive approach for antitumor treatment. Based on today s knowledge, at least three strategies for inhibition of angiogenesis are feasible. Inhibition of angiogenic factors, inhibition of endothelial cell proliferation and stabilisation of basement membrane. The developmental status of angiogenesis inhibitors in human clinical trials is presented, including their proposed mechanism of action. Key words: angiogenesis tumor growth antiangiogenic therapy in cancer new angiogenic inhibitors. Úvod Termínem angiogeneze rozumíme proces novotvorby cév, kter nachází uplatnûní jak za fyziologick ch okolností, tak v patogenezi rûzn ch chorobn ch stavû. Má mimofiádn v znam napfi. pro správn v voj embrya, uplatàuje se pfii hojení zlomenin nebo v prûbûhu menstruaãního cyklu pfii reparaci sliznice endometria. Porucha normálního procesu angiogeneze je pfiíãinou nejrûznûj- ích patologick ch stavû. Zv ená novotvorba cév je napfi. odpovûdná za nûkteré fibroproliferaãní pochody, má podíl v patogenezi revmatoidní artritidy, pfii vzniku retinopatie nebo u chronického zánûtu [11]. V posledním desetiletí je angiogeneze stfiedem zv ené pozornosti v onkologii, neboè se jí pfiipisuje v znamná úloha v patogenezi nádorového procesu a metastazování. První doklady podporující hypotézu o závislosti nádorového rûstu a metastazování na stupni angiogeneze pocházejí jiï z 80. let minulého století [10]. Teprve v posledních letech v ak byly podrobnûji popsány mechanismy, kter mi je angiogeneze regulována. Mechanismus angiogeneze Angiogeneze je vícestupàov proces, kter b vá oznaãován jako angiogenní kaskáda. Proces je regulován souborem humorálních pûsobkû, zejména cytokinû, integrinû, adhezních molekul, proteolytick ch enzymû a nízkomolekulárních látek [4]. Jejich interakce jsou znaãnû sloïité a nejsou do v ech podrobností prozkoumány. Za fyziologick ch okolností jsou faktory stimulující novotvorbu cév v rovnováze s faktory antiangiogenními [15]. Ztráta rovnováhy mezi stimulátory a inhibitory angiogeneze se projeví poruchou, jejíï charakter závisí na tom, která ze skupin regulátorû nabyla vrchu. SníÏená koncentrace ãi aktivita angiogenních faktorû má za následek napfi. poruchu hojení ran nebo pomalé hojení zlomenin, naopak jejich zv ená koncentrace mûïe zpûsobit fiadu patologick ch stavû, které jiï byly zmínûny v úvodu. Angiogenní kaskádu lze rozdûlit pfiibliïnû na tfii etapy. Disoluce bazální membrány je iniciální fází. Zpravidla pfiedchází vazodilatace, pfii které se protahuje tvar endotelov ch bunûk, naru uje se plynulost bazální membrány nejen mechanicky, ale téï enzymaticky pûsobením proteolytick ch enzymû. Úãinkem angiogenních faktorû se zvy uje permeabilita membrány umoïàující únik fibrinogenu a plazminogenu z cévy a jejich následnou pfiemûnu na fibrin a plazmin. SíÈ fibrinov ch vláken vytváfií matrici pro rûst novotvofiené cévy, plazmin pfiispívá k disoluci membrány a extracelulární matrix. Proliferace a migrace endotelií jsou stimulovány angiogenními faktory. Endotelové buàky nejprve vytváfiejí na povrchu cévy útvary pfiipomínající pupeny, pozdûji nab vají endotelie lokomoãních schopností a uchytí se na síti vytvofien ch fibrinov ch vláken. Vzniká tak základ nové cévy. Vlastní morfogeneze nové cévy pfiedpokládá aktivaci pericytû, vytvofiení nové 2 Angiogeneze a zhoubná onemocnění
2 bazální membrány a lumina cévy. Pfiedpokládá zv enou proliferaci fibroblastû a syntézu kolagenu úãinkem PFGF a TGF-α. Angiogenní faktory Angiogenní faktory (tab. 1) b vají nûkdy souhrnnû oznaãovány jako TAF (tumor angiogenesis factors) a stimulují angiogenezi rûzn mi mechanismy a v rûzn ch etapách angiogenní kaskády. Kromû pfiím ch angiogenních faktorû (VEGF, bfgf a HGF) existují i tzv. nepfiímé angiogenní faktory, které zpûsobují zv en v dej faktorû pfiím ch (TGF-α, EGF, PDGF aj.) [2]. VEGF (vascular endothelial growth factor), rûstov faktor pro endotelie, je povaïován za nejv znamnûj í faktor angiogeneze. Bylo identifikováno 6 variant tohoto faktoru (VEGF, PGF placental growth factor, homologní s VEGF, dále VEGF B, C, D a E), tvofiících rodinu VEGF" [28]. Jsou to dimerické glykoproteiny obsahující 8 cysteinov ch zbytkû (obr. 1). UvolÀují se pfieváïnû z fibroblastû a za patologick ch okolností z nádorov ch bunûk, úãinkem EGF a jin ch nepfiím ch angiostimulátorû. Produkce VEGF se zvy uje téï pfii hypoxii pûsobením zvlá tního faktoru oznaãovaného jako hif-1 (hypoxia induced factor) [13]. VEGF se podobnû jako jiné rûstové faktory váïe na specifické receptory lokalizované na membránû endotelov ch bunûk a touto vazbou aktivuje receptorové tyrosinkinázy. Tím se spustí transdukãní kaskáda, jejímï v sledkem je zv ená proliferace cestou ras-mapk, usnadnûná migrace a zv ená permeabilita fosfolipázovou cestou, jak je schematicky znázornûno na obr. 2. Byly identifikovány 3 druhy receptorû pro VEGF, z nichï kaïd je odpovûdn za jiné úãinky tohoto rûstového faktoru [6,35]. Vazba na VEGFR-1 (Flt-1) se projeví stimulací proliferace a migrací endotelií, vazba na VEGFR-2 (Flk-1/KDR) pûsobí zv ení cévní permeability a blokuje apoptózu endotelií. Zv ení permeability je natolik v znamnou vlastností VEGF, Ïe byl dfiíve naz ván VPF (vascular permeability factor). Nepochybnû se uplatàuje parakrinním mechanismem indukovan zv - en v dej proteolytick ch enzymû matrix metaloproteáz (MMP) z fibroblastû, popfiípadû z nádorov ch bunûk [16]. FGF (fibroblast growth factor), rûstov faktor pro fibroblasty, patfií k v znamn m stimulátorûm angiogeneze. Obû jeho formy, acidická (afgf) i bazická (bfgf), jsou v znamn mi mitogeny endotelov ch bunûk. Kromû toho zvy uji expresi proteinu bcl-2, a blokují tak apoptózu endotelií. Mají silnou afinitu k heparinu, coï vysvûtluje jejich vazbu na heparansulfát proteoglukanu v bazální membránû cévy. UvolÀují se z aktivovan ch T-lymfocytÛ, makrofágû nebo z nádorov ch bunûk. Podnût k jejich vazebná extracelulární doména tyrosinkinázová doména VEGFR-1 (Flt-1) VEGFR-2 (Flt-1/KDR) VEGFR-3 (Flt-4) vazba VEGF aktivovan receptor angiogeneze Obr. 1 Dva receptory vytvářejí dimer, na který se váže VEGF a touto vazbou aktivuje tyrosinkinázy v intracelulární doméně receptoru. Tab. 1 NEJV ZNAMNùJ Í ANGIOGENNÍ FAKTORY A JEJICH FUNKCE angiogenní faktor mechanismus úãinku rodina VEGF indukce proliferace endotelií (vascular endothelial growth factor) zv ení permeability bazální membrány VEGF A-E PGF (placental growth factor) FGF mitogenní úãinek na endotelie (fibroblast growth factor) afgf (acidick ) bfgf (bazick ) HGF morfogeneze nové cévy (hepatocyte growth factor) MMP proteol za bazální membrány (matrix metalloproteases) a extracelulární matrix matrilysin stromelysin gelatinázy kolagenázy angiopoetiny komplexní antiangiogenní úãinky, omezení angiopoetin-1 exprese adhezních molekul, aktivace pericytû angiogenin angiotropin PDGF stimulace a proliferace fibroblastû (platelet derived growth factor) a produkce kolagenu PD-ECGF usnadnûní migrace endotelií (platelet derived endothelial cell growth factor) TNF-α aktivace MMP (tumor necrosis factor) EGF nepfiímé úãinky, stimulace v deje VEGF (epidermal growth factor) TGF-α nepfiímé úãinky, stimulace v deje VEGF (transforming growth factor) interleukiny (IL-1, IL-6, IL-8) integriny Schematické znázornûní receptoru pro VEGF (vascular endothelial growth factor) stimulace mitogeneze a migrace endotelií usnadnûní migrace bunûk Angiogeneze a zhoubná onemocnění 3
3 Vysvětlivky: Ras MAPK FAK dukci adhezních molekul (ICAM-1, VCAM-1) [14]. TNF-α (tumor necrosis factor), faktor nekrotizující nádory, je uvolàován z aktivovan ch monocytû a makrofágû v procesu angiogeneze. Uplatní se pfii degradaci bazální membrány jako aktivátor MMP. Podnûcuje téï v dej nûkter ch cytokinû (IL-1) a adhezních molekul (ICAM-1). Pfii vy í koncentraci mûïe mít paradoxní úãinek. Indukuje intravaskulární koagulaci a mûïe zpûsobit i uzávûr cévy a nekrózu nádoru. MMP (matrix metalloproteases), matrix metaloproteázy, jsou enzymy, které sv m proteolytick m úãinkem pûsobí na bazální membránu endotelií a na extracelulární matrix (matrilysin, kolagenázy, stromelysin, gelatinázy). Tím usnadàují angiogenezi jednak zv ením cévní permeability, jednak vytváfiením prostoru pro novû vznikající cévu. Podporují téï mobilitu endotelií. Mají v znam nejen pro angiogenezi, ale téï pro metastazování, neboè umoïàují invazi nádorov ch bunûk do cév [30]. PD-ECGF (platelet derived endothelial cell growth factor), endotelov destiãkov rûstov faktor, je thymidinfosforyláza s vysokou afinitou k endotelu. Má chemotaktické úãinky a usnadàuje migraci endotelií. PDGF (platelet derived growth factor) je mitogen, kter se uplatàuje v pozdûj- ích fázích angiogeneze. Stimuluje proliferaci fibroblastû a produkci kolagenu a má v znam pro formování nového lumen cévy. Zvy uje syntézu kolagenu. TGF-α (transforming growth factor) a EGF (epidermal growth factor) jsou rûstové faktory, jejichï angiogenní aktivita je pfieváïnû nepfiímá. Stimulují totiï v dej VEGF a FGF. V angiogenní kaskápaxillin VEGF A transdukční kaskáda Ras alterace cytoskeletu migrace endotelií proliferace endotelií VEGF růstový faktor pro endotelie Ras proteinkináza MAPKproteinkináza FAKproteinkináza PLC-γ fosfolipáza C Obr. 2 Bližší komentář v textu Schéma hlavních intracelulárních pochodû po aktivaci receptoru pro VEGF ANGIOGENEZE receptor pro VEGF B transdukce fosfolipázovou cestou DAG PKC IP 3 NOS NO PLC-γ DAG IP 3 PKC Ca ++ NOS proliferace endotelií permeabilita cévy diacylglycerol proteinkináza C inozitoltrifosfát NO syntáza oxid dusnatý NO uvolnûní není pfiesnû znám. Kromû parakrinní sekrece byla prokázána rovnûï autokrinní sekrece endotelov mi buàkami [10,15]. HGF (hepatocyte growth factor), naz van téï scattered factor, je polyfunkãní rûstov faktor produkovan buàkami mezodermálního pûvodu (fibroblasty, makrofágy, endotelie). Je dûleïit m faktorem morfogeneze, tedy i angiogeneze. Stimuluje proliferaci hepatocytû, keratinocytû a endotelií [2]. Angiopoetiny se uplatàují v pozdûj ích fázích novotvorby cév. Patfií mezi nû angiopoetin-1, angiogenin a angiotropin. Mají v raznou chemotaxi k endotelov m buàkám. UsnadÀují vzájemné kontakty endotelií, jejich vazbu k bunûãné membránû a pûsobí aktivaci pericytû, stabilizujících novû vytvofienou cévu. Angiogenin stimuluje endotelové buàky k produkci prostacyklinu (aktivuje fosfolipázu C a fosfolipázu A 2 ), omezuje pro- Tab. 2 NEJV ZNAMNùJ Í ANTIANGIOGENNÍ FAKTORY A JEJICH FUNKCE antiangiogenní faktor trombospondin angiostatin endostatin TGF-β (transforming growth factor) PF-4 (platelet factor 4) interferon-α a β interleukiny (IL-12, IL-18) inhibitory proteol zy TIMPs (tissue inhibitors of matrix metalloproteases) PAI (plasminogen activation inhibitor) mechanismus úãinku inhibiãní protein s komplexními antiangiogenními úãinky inhibice endoteliální proliferace indukce apoptózy endotelií omezení proliferace, zv ení produkce trombospondinu chemokin inhibující proliferaci endotelií inhibice endotelové proliferace inhibice migrace endotelií inhibice proteolytick ch enzymû (matrix metaloproteáz) inhibice tvorby plazminu 4 Angiogeneze a zhoubná onemocnění
4 Vznik angiogenního fenotypu v primárním nádoru neovaskularizace expanze nádoru karcinom in situ" vznik angiogenního klonu céva PF-4 (platelet factor 4) je protein uvol- Àovan z α-granulí krevních destiãek. Omezuje vazbu FGF na receptory a inhibuje proliferaci endotelií indukovanou VEGF. Spolu s IL-8 patfií do rodiny CXC chemokinû. Interferon-α a interferon-β omezují angiogenezi pravdûpodobnû tlumiv m úãinkem na proliferaci endotelií. Inhibitory proteol zy jsou produkovány klidov mi endotelov mi buàkami. Brání fragmentaci bazální membrány. Patfií mezi nû inhibitory metaloproteáz (TIM- Ps) nebo inhibitor aktivátoru plazminogenu (PAI). TGF-β (transforming growth factor) pûsobí zv en v dej trombospondinu a inhibici endotelové proliferace a mimetastazování mikroinvaze Obr. 3 dû se uplatní je tû vût í poãet cytokinû, zejména IL-1 (zvy uje expresi endotelov ch receptorû, stimuluje mitogenezi), IL-6 (má vliv na migraci endotelií), IL-8 (sv mi chemotaktick mi úãinky pfiispívá ke snadnûj í migraci endotelií), interferon-γ (zvy uje sekreci TNF-α, IL-1 a IL-8), GM-CSF (stimuluje makrofágy k v deji angiogenních faktorû). V znamná úloha pfiipadá téï integrinûm, coï jsou heterodimerické transmembránové proteiny modulující adhezi a migraci bunûk. Jsou exprimovány endotelov mi buàkami úãinkem angiogenních faktorû. Antiangiogenní faktory Antiangiogenní faktory (tab. 2) udrïují rovnováhu s angiogenními faktory. Jejich potlaãení umoïní angiogenezi. Mezi nejv znamnûj í a spolehlivû identifikované faktory patfií následující. Trombospondin, protein interagující s extracelulární matrix. Je produkován fibroblasty pod kontrolou supresorového genu p53. Pfii mutaci tohoto genu (napfi. u maligního nádoru) se koncentrace trombospondinu sniïuje, coï umoïní aktivitu angiogenních faktorû. Angiostatin je proteolytick produkt plazminogenu po jeho degradaci elastázou nebo nádorov mi proteázami. Selektivnû blokuje proliferaci endotelií, zvy uje koncentraci E-selektinu v endoteliích a posiluje jejich adhezní aktivitu [19]. Endostatin je fragment kolagenu XVII, má podobné vlastnosti jako angiostatin. Oba faktory indukují apoptózu endotelií [27]. Vzájemné ovlivnûní nádorov ch bunûk a endotelií VEGF (vascular endothelial growth factor) bfgf (fibroblast growth factor bazick ) MMP (matrix metalloproteases) HGF (hepatocyte growth factor) nádorová buàka VEGF (vascular endothelial growth factor) bfgf (fibroblast growth factor bazick ) EGF (epidermal growth factor) PDGF (platelet derived growth factor) IL-6 (interleukin-6) IL-8 (interleukin-8) endotelie Obr. 4 Endotelové mitogeny stimulují nádorové buňky k výdeji angiogenních působků, mitogeny z nádorovývh buněk stimulují proliferaci endotelií. Je možná i autokrinní stimulace. Angiogeneze a zhoubná onemocnění 5
5 Tab. 3 P EHLED LÁTEK ZKOU EN CH K INHIBICI ANGIOGENEZE inhibitory stimulátorû pfiirození antagonisté angiogenních faktorû ABT-510 (thrombospondin mimetic peptid) neovastat rekombinantní angiostatin rekombinantní endostatin rekombinantní PF-4 neutralizace angiogenních faktorû monoklonální protilátky proti VEGF (bevacizumab) proti bfgf blokáda receptorû pro angiogenní faktory solubilní receptory pro VEGF inhibice vazby na receptory suramin tecogalan inhibice receptorov ch kináz semaxanib (SU 5416) SU 6668 ZD 4190 inhibitory endotelové proliferace fumagilin AGM 1470 interferon-α a β thalidomid linomid stabilizátory bazální membrány prinomastat marimastat batimastat CAI (karboxyamidotriazol) minocyclin jiné inhibitory angiogeneze inhibitory integrinû vitaxin 2-methoxyestradiol clarithromycin cytostatika antracykliny taxany inhibitory topoizomerázy I inhibitory NO syntázy grace. Antagonizuje úãinky EGF a podporuje stabilitu bazální membrány. V razn antiangiogenní úãinek byl zji - tûn téï u nûkter ch dal ích cytokinû, zejména u IL-12 a IL-18, které oslabují migraãní schopnosti endotelií. Angiogeneze u nádorového onemocnûní Angiogeneze má klíãov v znam pro rûst nádoru. Rostoucí nádorové loïisko mûïe bez cévního zásobení dosáhnout nejv e rozmûru 1 2 mm 3. Pfii dal ím rûstu nestaãí prostá difuze kyslíku k dostateãnému zásobení proliferujících nádorov ch bunûk. Vzniklá hypoxie pûsobí genetickou nestabilitu, v hostilním prostfiedí vznikají mutace (napfi. mutace genu p53, a tím potlaãení produkce antiangiogenního trombospondinu). Objevuje se nov fenotyp nádorov ch bunûk charakterizovan zv enou produkcí angiogenních pûsobkû [5]. Tato zmûna, kterou se zahájí proces patologické angiogeneze, se oznaãuje jako angiogenní switch". BuÀky nádoru a endotelie se vzájemnû ovlivàují parakrinním mechanismem, dochází i k autokrinní stimulaci, jak je znázornûno na obr. 3. Vysoká aktivita NO syntázy v nádorové tkáni pûsobí vzestup koncentrace NO, kter potencuje mitogenní úãinek VEGF. Kromû toho produkují nádorové buàky téï proteolytické enzymy rozru ující bazální membránu, a usnadàují tak nejen migraci endotelií, ale i migraci nádorov ch bunûk a jejich metastazování. Migrující endotelie jsou zdrojem specifick ch integrinû zaji tujících jejich Ïivotnost. Kapilární morfogenezi podporují je tû dal í pûsobky (napfi. E-selektin). Vaskularizace nádorového loïiska umoïní perfuzi nádoru a jeho dal í (exponenciální) rûst. âím je angiogeneze intenzivnûj í, tím je prognóza onemocnûní hor í a riziko metastáz vût í (obr. 4). Tento poznatek má své praktické dûsledky, neboè stupeà angiogeneze mûïe poslouïit jako uïiteãn prognostick faktor. NejÏivûj í angiogeneze b vá na okraji nádoru, kde lze její intenzitu posoudit v histologick ch fiezech. Fokální oblasti (tzv. hot spots) lze spolehlivûji urãit napfi. pouïitím monoklonálních protilátek proti cévním endoteliím nebo protilátkami proti adhezním molekulám (CD31, CD34) ãi protilátkami proti von Willebrandovu faktoru. Citliv m ukazatelem kapilární denzity je téï stanovení koncentrace akvaporinu-1 (AQP-1), faktoru pûsobícího synergicky s VEGF a v znamnû zvy ujícího cévní permeabilitu [34]. PouÏití tûchto metod umoïní kvantitativní hodnocení, které je uïiteãn m prognostick m faktorem u mnoha solidních nádorû (u karcinomu prsu, plic, ledviny, kolorekta, moãového mûch fie, dûloïního hrdla, prostaty nebo u maligního melanomu) [36]. Korelace stupnû angiogeneze s prognózou nádorového onemocnûní má, jak se zdá, obecnou platnost, neboè bylo zji tûno, Ïe i u nádorov ch onemocnûní krvetvorné tkánû je v pfiítomnosti bohaté mikrovaskularizace kostní dfienû (tzv. MVD microvessel density) prognóza onemocnûní hor í. Mimo to ãetné studie prokázaly zv enou expresi angiogenních faktorû (VEGF a FGF) a receptorû pro nû u akutních leukémií, myelodysplastického syndromu, chronické lymfatické leukémie, nehodgkinsk ch lymfomû a u mnohoãetného myelomu [1,16,24]. Ukázalo se, Ïe stupeà koncentrace angiogenních faktorû, stejnû jako MVD, má prediktivní hodnotu [8,12]. Inhibice angiogeneze jako zpûsob protinádorové léãby Poznání úlohy angiogeneze pro rûst nádoru a jeho metastazování vedlo logicky ke hledání zpûsobu, jak úãinnû angiogenezi potlaãit, a tak zpomalit nebo zastavit rûst nádoru. V zkum se na rûzn ch pracovi tích zamûfiil na rûzné etapy angiogenního procesu. V zásadû lze zkou- ené angiogenní prostfiedky rozdûlit do tfií hlavních skupin [21], (tab. 3). Pfiirození antagonisté angiogeneze a inhibitory stimulátorû Existuje nûkolik moïností [7,15,17]. PouÏití pfiirozen ch antagonistû umoïnila rekombinantní technika jejich pfiípravy. Patfií mezi nû ABT-510 (thrombospondin mimetic peptid TSP-1), kter má vlastnosti pfiirozeného trombospondinu a blokuje odpovûd na angiogenní podnûty. Inhibuje aktivitu endotelií a podporuje jejich apoptózu. V experimentu byla prokázána jeho schopnost v raznû potlaãit rûst rûzn ch transplantovan ch nádorû. V prvních fázích klinického zkou ení je téï rekombinantní angiostatin, endostatin a neovastat, popsan podrobnûji dále. Do skupiny pfiirozen ch inhibitorû patfií také rekombinantnû pfiipraven destiãkov faktor 4 (PF-4). V souãasné dobû se zkou í u nemocn ch s Kaposiho sarkomem, maligním melanomem a adenokarcinomem ledviny. Po systémovém podání mizí velmi rychle z cirkulace a dosud se hledá optimální dávka. Naopak jeho intralezionální aplikace byla u Kaposiho sarkomu bezpeãná. Neutralizace úãinku angiogenních faktorû lze dosáhnout rûzn mi zpûsoby, které jsou schematicky znázornûny na obr. 5. Je to pfiedev ím pûsobením monoklonálních protilátek proti FGF a VEGF [25]. Nejvíce studována je humanizovaná my í protilátka proti VEGF nazvaná bevacizumab. Pro vysokou antiangiogenní úãinnost na experimentálních modelech bylo jiï zapoãato s jejím klinick m zkou ením u rûzn ch nádorû. Dal- í moïností je blokáda receptorû pro an- 6 Angiogeneze a zhoubná onemocnění
6 Hlavní zpûsoby inhibice VEGF (vascular endothelial growth factor) 2 inhibice blokádou extracelulární domény receptoru monoklonálními protilátkami VEGF-receptor receptorové tyrosinkinázy VEGF giogenní faktory. K blokádû lze pouïít solubilní VEGF receptory, které obsadí vazebná místa a vytvofií na membránov ch receptorech inaktivní heterodimery neschopné signální transdukce [23]. Vazbû rûstov ch faktorû (vãetnû angiogenních) na specifické receptory brání chemoterapeutikum suramin. Interferenci s vazbou bfgf na receptory endotelií pûsobí nízkomolekulární peptidoglykan tecogalan. Provûfiuje se v první etapû klinického zkou ení u karcinomu prsu, plic a u Kaposiho sarkomu. Zdá se, Ïe má i pfiímé protinádorové úãinky [33]. Nejúãinnûj í se zdají b t nízkomolokulární slouãeniny pûsobící jako inhibitory receptorov ch kináz [22,26]. Semaxanib (SU 5416) blokuje pfiedev ím receptory VGFR-1 (Flt-1) a c-kit (ligand pro SCF exprimovan na myeloblastech). Je to indolinová slouãenina, jejíï vzorec je na obr. 6. Ve II. etapû klinického zkou ení se podával v dávce 190 mg/m 2 /den 2x t dnû intravenóznû. Léãba byla dobfie sná ena, podle pfiedbûïn ch v sledkû potencovala úãinek chemoterapie. Souãasnou blokádou receptorû c-kit (které jeví zv enou expresi u myeloidních leukemiích) mûïe semaxanib potencovat svûj antiangiogenní úãinek téï úãinkem antileukemick m. Receptory VGFR-2 (Flk-1/KDR) blokuje pfiípravek SU 6668 vyvíjen firmou Sugen. Jeho v hodou je i souãasná blokáda receptorû FGFbR a PDGFR. Podobné inhibiãní úãinky má také GGP (Novartis). V laboratofiích AstraZeneca byl pfiipraven perorální inhibitor inhibující oba typy receptorû pro VEGF (Flt-1 a Flk-1), s kódov m oznaãením ZD4190. Omezuje nejen proliferaci endotelií, ale v raznû sniïuje i permeabilitu bazální membrány. Genová terapie se mûïe uplatnit ve formû protismûrn ch oligodeoxynukleotidû proti mrna pro VEGF nebo pouïitím specifick ch ribozymû. Ribozym nazvan angiozym je v souãasné dobû provûfiován u pokroãil ch malignit ve druhé etapû klinického zkou ení [32]. Inhibice endoteliální proliferace V polovinû 80. let byly zji tûny inhibiãní úãinky na proliferaci endotelií u fumagilinu (extraktu z houby Aspergilus fumigatus), kter se v ak pro znaãnou toxicitu nejevil jako perspektivní. Zato jeho syntetick derivát AGM-1470 angiogenesis modulator) je prakticky netoxick a má je tû v raznûj í inhibiãní úãinky. Chemicky jde o o-chloracetylkarbamoyl-fumagilol. Inhibuje translokaci membránov ch bioproteinû a inhibuje transkripãní faktor Ets-1. Po úspû ném testování v experimentu byly zahájeny i klinické zkou ky u Kaposiho sarkomu (léãeno více neï 100 nemocn ch). PÛvodní dávka 9,3 mg/m 2 /obden byla pozdûji eskalována. Pfiekroãení dávky nad 70 mg/m 2 je v ak provázeno známkami neurotoxicity. Byla popsána regrese metastáz u pokroãilého karcinomu ãípku. Léãba v ak musí b t dlouhodobá. Zajímavou látkou je thalidomid. Jeho antiangiogenní úãinky byly nepochybnû pfiíãinou malformací plodu, které pûsobilo jeho podávání tûhotn m Ïenám. Mechanismus antiangiogenního úãinku nebyl dosud plnû objasnûn. Pravdûpodobnû moduluje úãinek integrinû, ale mûïe pûsobit téï pfiímou vazbou na DNA [29]. První klinické studie ukázaly pfiízniv úãinek u karcinomu prostaty (po dávce mg/den), probíhají studie u gliomû a u karcinomu prsu. Zkou í se i nov derivát 3-aminothalidomid. Inhibiãní úãinky na proliferaci mají téï combrestatiny, v taïky z africké rostliny Combretum cafrum, které indukují apoptózu endotelií a destabilizují mikrotubuly. Aminosterolové slouãeniny skvalaminy mají pravdûpodobnû podobn mechanismus úãinku. Proliferaci endotelií tlumí téï interferon-α a interferon-β. Klinické zku- enosti jsou zejména s pouïitím interferonu-α v léãbû progredujích hemangiomû. Stabilizace bazální membrány a extracelulární matrix Intaktní bazální membrána znesnadàuje invazi endotelií, a proto mûïe mít v znam inhibice enzymû, které tuto matrix rozru ují [18]. Tyto enzymy se souhrnnû oznaãují jako matrix metaloproteázy (MMP). Patfií mezi nû intersticiální kolagenázy, gelatináza, matrilysin a stromelysiny. Inhibici tûchto enzymû pûsobí TIMPs (tissue inhibitors of metalloproteases). Z pfiirozen ch inhibitorû se zkou í 1 inhibice angiogenních faktorů monoklonálními protilátkami 3 nejúčinnější inhibicí angiogenních faktorů je inhibice receptorových tyrosinkináz buněčná membrána Obr. 5 Kromě neutralizace VEGF monoklonálními protilátkami (MP) je možné použít MP k blokádě extracelulární domény receptoru. Nejúčinnější se zdá inhibice receptorových kináz. N H CH 3 neovastat, purifikovan extrakt ze Ïraloãích chrupavek. Aãkoliv jeho hlavním úãinkem je inhibice proteolytick ch enzymû (zejména MMP-2, MMP-9 a MMP- 12), lze jej povaïovat za multifunkãní antiangiogenní pfiípravek, neboè souãasnû blokuje vazbu angiogenních faktorû na receptory. Podává se ve formû roztoku per os v dávce 240 ml dennû [9]. Pfiíznivé v sledky II. etapy klinického zkou- ení byly podkladem pro zahájení III. fáze klinického zkou ení u bronchogenního karcinomu a u adenokarcinomu ledviny. Nev hodou pfiirozen ch inhibitorû je jejich relativnû krátk poloãas. Byla v ak pfiipravena téï fiada syntetick ch inhibitorû, napfi. prinomastat AG 3340 (Agouron), kter blokuje zejména aktivitu gelatinázy, stromelysinu I a kolagenázy 3. Je k dispozici v perorální formû. Marimastat a batimastat jsou nízkomoleku- O N H Obr. 6 Strukturní chemický vzorec semaxanibu CH 3 Angiogeneze a zhoubná onemocnění 7
7 lární slouãeniny, které váïou zinek nutn k aktivaci metaloproteáz. Byly zkou- eny s dobr mi úãinky u nemalobunûãného karcinomu plic a u karcinomu prostaty. Sná enlivost léãby byla dobrá, z neïádoucích úãinkû se ãasto uvádûly bolesti kloubû a únava. Z dal ích inhibitorû metaloproteáz lze uvést karboxyamidotriazol (CAI). Také antibiotikum ze skupiny tetracyklinû minocyclin inhibuje angiogenezi svou antikolagenázovou aktivitou. Jiné moïnosti angiogenní inhibice Jak jiï bylo uvedeno, v procesu angiogeneze se uplatàují rûzné biomodulátory, zejména integriny. Monoklonální protilátky proti integrinûm mohou blokovat stimulaãní úãinek integrinû na apoptózu. K dispozici je napfi. vitaxin, protilátka proti α v -β 1 integrinu [37]. JestliÏe novotvofiená céva roste na fibrinové matrici, zdá se logické, Ïe omezení tvorby fibrinu mûïe rovnûï brzdit angiogenezi a rûst nádoru. Prokázali jsme omezení rûstu implantovaného fibrosarkomu u my í po pfiedbûïné aplikaci heparinu nebo defibrázy [20]. Pfiímá inhibice angiogeneze je v ak úãinnûj í, a proto se v zkum orientuje na provûfiování antiangiogenního úãinku rûzn ch látek. V experimentu byly takové úãinky zji tûny u makrolidového antibiotika claritromycinu a u antimykotika clotrimazolu. Novou látkou, s jejímï klinick m testováním se má zaãít v leto ním roce, je 2-methoxyestradiol (2NE2). Po perorálním podání vykazuje jak protinádorovou, tak antiangiogenní aktivitu [31]. Antiangiogenní úãinky byly popsány téï u nûkter ch induktorû diferenciace, jako jsou retinoidy nebo deltanoidy, a u inhibitorû NO syntázy. Stojí téï za zmínku, Ïe nûkterá protinádorová chemoterapeutika a nûkterá jiná léãiva mají v raznou antiangiogenní komponentu. Z cytostatik byly antiangiogenní úãinky zji tûny u taxanû, antracyklinov ch antibiotik, mitoxantronu a u inhibitorû topoizomerázy I. Tyto úãinky pfietrvávají v období, kdy se vyvine rezistence nádorov ch bunûk k danému cytostatiku, neboè u endotelií se rezistence nevyvíjí (jsou geneticky stabilní). Vzhledem k rozdíln m mechanismûm úãinku chemoterapie a antiangiogenních látek se zdá velmi racionální kombinace obou léãebn ch metod. Praktické zku enosti v ak jsou v tomto smûru omezené. Stejnû tak nelze nyní posoudit v hody souãasného podání rûzn ch inhibitorû angiogeneze, i kdyï se tato moïnost jeví jako perspektivní. Závûr Pfies slibné vyhlídky je antiangiogenní terapie zatím v sadou v zkumn ch pracovi t. Je to zpravidla léãba dlouhodobá a její hodnocení je ve srovnání s úãinky chemoterapie pomûrnû obtíïné. Je proto tfieba v tomto smyslu korigovat zprávy sdûlovacích prostfiedkû pfiisuzující tûmto lékûm zcela mimofiádné úãinky, a pfiedejít tak zbyteãnému stresu nemocn ch a jejich pfiíbuzn ch, kter pramení ze zbyteãného shánûní nedostupn ch lékû. Tento pfiíspûvek vznikl s podporou grantu v zkumného zámûru MSM Literatura [1] Aguayo A, Kantarjian H, Manshouri T, et al. Angiogenesis in acute and chronic leukemias and chronic leukemias and myelodysplastic syndromes. Blood 2000;96: [2] Borset M, Hjorth-Hansen H, Seidel C, et al. Hepatocyte growth factor and its receptor c-met in multiple myeloma. Blood 1996;88: [3] Brooks PC. Cell-adhesion moleculs in angiogenesis. Cancer Metastasis Rev. 1996;15: [4] Carmeliet P. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis. Nat Med 2000;6: [5] Carmeliet P, Jain RK. Angiogenesis in cancer and other diseases. Nature 2000;407: [6] Clauss M. Molecular biology of the VEGF and VEGF receptor family. Semin Thromb Hemost 2000;26: [7] Deplanque G, Harris AL. Anti-angiogenic agents: clinical trial design and therapies in development. Eur J Cancer 2000;36: [8] Eidner N. Tumoral vascularity as a prognostic factor in cancer patients. The evidence of continues to grow. J Pathol 1998;184: [9] Falardeau P, Champagne P, Poyet P, et al. Neovastat, a naturally occuring multifunctional antiangiogenic drug, in phase III clinical trials. Semin in Oncol. 2001;28: [10] Folkman J, Klagsburn M. Angiogenic factors. Science 1987;235: [11] Folkman J. Angiogenesis-dependent diseases. Semin in Oncol. 2001;28: [12] Fox SB. Tumor angiogenesis and prognosis. Histopathology 1997;30: [13] Fukumura D, Jain RK. Role of nitric oxid in angiogenesis and microcirculation in tumors. Cancer Metastasis Rev. 1998;17: [14] Gabrilove JL. Angiogenic growth factors: Autocrine and paracrine regulation of survival in hematologic malignancies. Oncologist 2001;6 (suppl.5):4 7. [15] Gastl G, Hermann T. Steurer M, et al. Angiogenesis as a target for tumor treatment. Oncology 1997;54: [16] Giles F. The vascular endothelial growth factor (VEGF) signaling pathway: A therapeutic target in patients with hematological malignancies. Oncologist 2001;6(Suppl.4): [17] Hagedorn M, Bikfalvi A. Target molecules for anti-angiogenic therapy: from basic research to clinical trials. Crit Rev Oncol Hematol 2000;34: [18] Harris AL. Angiogenesis for cancer therapy. Lancet 1997;349: [19] Harris AL. Are angiostatin and endostatin cures for cancer? Lancet 1998;351: [20] Klener P, Bubeník J, Donner L. Influence of heparin and defibrase on transplantability of syngeneic tumors in mice. Neoplasma 1978;25: [21] Kruger EA, Duray PH, Price DK, et al. Approaches to preclinical screening of antiangiogenic agents. Semin.in Oncol. 2001;28: [22] Laird AD, Vajkoczy P. Shawver LK, et al. SU 6668 is a potent antiangiogenic and antitumor agent that induces regression of established tumors. Cancer Res 2000;60: [23] Lin P, Sankar S, Shan S, et al. Inhibition of tumor growth by targeting tumor endothelium using a soluble vascular endothelial growth factor receptor. Cell Growth Differ. 1998;9: [24] Lundberg LG, Lerner R, Sundelin P, et al. Bone marrow in polycythemia vera, chronic myelocytic leukemia, and myelofibrosis has an increase vascularity. Am J Pathol 2000;157: [25] McMahon G. VEGF receptor signaling in tumor angiogenesis. Oncologist 2000;(Suppl.1)5: [26] Mendel DB,Laird AD, Smolich BD, et al.: Development of SU 5416, a selective small molecule inhibitor of VEGF receptor tyrosine kinase activity, as an anti-angiogenesis agent. Anti-Cancer Drug Design 2000;15: [27] O Reilly MS, Boehm T, Shing Y, et al. Endostatin: An endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell 1997;88: [28] Pinedo HM, Slamon DJ. Translational research: The role of VEGF in tumor angiogenesis. Oncologist 2000;(Suppl.1)5:1 2. [29] Rajkumar SV, Witzih TE. A review of antiangiogenesis and antiangiogenic therapy with thalidomide in multiple myeloma. Cancer Tret Rev 2000;26: [30] Raza SL, Cornelius LA. Matrix metalloproteinases: Pro-and anti-angiogenic activities. J Invest Dematol 2000;5: [31] Rosen L. Antiangiogenic strategies and agents in clinical trials. Oncologist 2000;5(Suppl.1): [32] Sandberg JA, Sproul CD, Blanchard KS, et al. Acute toxicology and pharmacokinetic assessment of a ribozyme (Angiozyme) targeting vascular endothelial growth factor receptor mrna in Cynomolgis monkey. Antisense and Nucleic Acid Drug Development 2000;19: [33] Shaheen RM, Davis DW, Liu W, et al. Antiangiogenic therapy targeting tyrosine kinase receptor for vascular endothelial growth factor receptor inhibits the growth of colon cancer liver metastasis and induces tumor and endothelial cell apoptosis. Cancer Res 1999;59: [34] Vacca A, Frigeri A, Ribattri D, et al. Microvessel overexpression of aquaporin-1 parallels bone marrow angiogenesis in patients with active multiple myeloma. Brit J Haematol 2001;113: [35] Veikkola T, Karkkainen M, Claesson-Welsh L, et al. Regulation of angiogenesis via vascular endothelial growth factor receptors. Cancer Res 2000;60: [36] Weidner N, Semple JP, Welch VR, et al. Tumor angiogenesis and metastasis. Correlation in invasive breast carcinoma. A Engl J Med 1991;324:1 8. [37] Zetter BR. Angiogenesis and tumor metastasis. Ann Rev Med 1998;49: Angiogeneze a zhoubná onemocnění
8
Podpora vzdělávání vědeckých pracovníků z oblasti molekulární onkologie. reg. č.: CZ.1.07/2.3.00/09.0089
Inhibice angiogeneze v komplexní léčbě zhoubných nádorů. (P.Klener) V léčbě nádorových onemocnění se v posledních letech stále více uplatňují léčebné strategie cílené na nádorové mikroprostředí. Ukázalo
VíceSTRUKTURNÍ SKUPINY ADHEZIVNÍCH MOLEKUL
STRUKTURNÍ SKUPINY ADHEZIVNÍCH MOLEKUL - INTEGRINY LIGANDY) - SELEKTINY (SACHARIDOVÉ LIGANDY) - ADHEZIVNÍ MOLEKULY IMUNOGLOBULINOVÉ SKUPINY - MUCINY (LIGANDY SELEKTIN - (CD5, CD44, SKUPINA TNF-R AJ.) AKTIVACE
VíceInhibitory angiogeneze v terapii nádorových onemocnění
UNIVERZITA PARDUBICE FAKULTA CHEMICKO-TECHNOLOGICKÁ Inhibitory angiogeneze v terapii nádorových onemocnění Eva Papáčková Bakalářská práce 2017 UNIVERSITY OF PARDUBICE FACULTY OF CHEMICAL TECHNOLOGY Angiogenesis
VíceVÝZNAM REGULACE APOPTÓZY V MEDICÍNĚ
REGULACE APOPTÓZY 1 VÝZNAM REGULACE APOPTÓZY V MEDICÍNĚ Příklad: Regulace apoptózy: protein p53 je klíčová molekula regulace buněčného cyklu a regulace apoptózy Onemocnění: více než polovina (70-75%) nádorů
VíceINTRACELULÁRNÍ SIGNALIZACE II
INTRACELULÁRNÍ SIGNALIZACE II 1 VÝZNAM INTRACELULÁRNÍ SIGNALIZACE V MEDICÍNĚ Příklad: Intracelulární signalizace: aktivace Ras proteinu (aktivace receptorové kinázy aktivace Ras aktivace kinázové kaskády
VíceKongres medicíny pro praxi IFDA Praha, Hotel Hilton 27.září 2014
Kongres medicíny pro praxi IFDA Praha, Hotel Hilton 27.září 2014 Co znamená cílená terapie karcinomu plic v roce 2014? František Salajka Plicní klinika FN Hradec Králové Co může pneumoonkologické centrum
VícePROTINÁDOROVÁ CHEMOTERAPIE PRO 21. STOLETÍ ANTICANCER CHEMOTHERAPY FOR THE 21ST CENTURY
pfiehled PROTINÁDOROVÁ CHEMOTERAPIE PRO 21. STOLETÍ ANTICANCER CHEMOTHERAPY FOR THE 21ST CENTURY KLENER P. 1. INTERNÍ KLINIKA 1.LF UK A ÚSTAV HEMATOLOGIE A KREVNÍ TRANSFÚZE, PRAHA Souhrn: Pfiehled nûkter
VíceBUNĚČNÁ TRANSFORMACE A NÁDOROVÉ BUŇKY
BUNĚČNÁ TRANSFORMACE A NÁDOROVÉ BUŇKY 1 VÝZNAM BUNĚČNÉ TRANSFORMACE V MEDICÍNĚ Příklad: Buněčná transformace: postupná kumulace genetických změn Nádorové onemocnění: kolorektální karcinom 2 3 BUNĚČNÁ TRANSFORMACE
VíceEXTRACELULÁRNÍ SIGNÁLNÍ MOLEKULY
EXTRACELULÁRNÍ SIGNÁLNÍ MOLEKULY 1 VÝZNAM EXTRACELULÁRNÍCH SIGNÁLNÍCH MOLEKUL V MEDICÍNĚ Příklad: Extracelulární signální molekula: NO Funkce: regulace vazodilatace (nitroglycerin, viagra) 2 3 EXTRACELULÁRNÍ
VíceCYTOKINY, ADHESIVNÍ MOLEKULY - klíčové molekuly pro mezibuněčnou komunikaci, buněčná migrace a mezibuněčná signalizace. Ústav imunologie LF UP
CYTOKINY, ADHESIVNÍ MOLEKULY - klíčové molekuly pro mezibuněčnou komunikaci, buněčná migrace a mezibuněčná signalizace Ústav imunologie LF UP Mezibuněčná komunikace základ fungování organizmů K zajištění
VíceElementy signálních drah. cíle protinádorové terapie
Elementy signálních drah cíle protinádorové terapie Martin Pešta, Ondřej Topolčan Department of Internal Medicine II, Faculty of Medicine in Pilsen, Charles University in Prague, Czech Republic Cílená
VíceProtinádorová imunita. Jiří Jelínek
Protinádorová imunita Jiří Jelínek Imunitní systém vs. nádor l imunitní systém je poslední přirozený nástroj organismu jak eliminovat vlastní buňky které se vymkly kontrole l do boje proti nádorovým buňkám
VíceRECEPTORY CYTOKINŮ A PŘENOS SIGNÁLU. Jana Novotná
RECEPTORY CYTOKINŮ A PŘENOS SIGNÁLU Jana Novotná Co jsou to cytokiny? Skupina proteinů a peptidů (glykopeptidů( glykopeptidů), vylučovaných živočišnými buňkami a ovlivňujících buněčný růst (též růstové
VíceMultiplexové metody pro diagnostiku nádorových onemocnění a optimalizaci léčby. O. Topolčan, M.Karlíková FN Plzeň a LF UK Plzeň
Multiplexové metody pro diagnostiku nádorových onemocnění a optimalizaci léčby O. Topolčan, M.Karlíková FN Plzeň a LF UK Plzeň Účel Etiopatogeneze nádorů Diagnostika Volba, optimalizace, monitorace léčby
VícePŘENOS SIGNÁLU DO BUŇKY, MEMBRÁNOVÉ RECEPTORY
PŘENOS SIGNÁLU DO BUŇKY, MEMBRÁNOVÉ RECEPTORY 1 VÝZNAM MEMBRÁNOVÝCH RECEPTORŮ V MEDICÍNĚ Příklad: Membránové receptory: adrenergní receptory (receptory pro adrenalin a noradrenalin) Funkce: zprostředkování
VíceAngiogeneze jako součást nádorového ekosystému a možnosti jejího ovlivnění
PŘEHLED Angiogeneze jako součást nádorového ekosystému a možnosti jejího ovlivnění Angiogenesis as Part of the Tumor Ecosystem and Possibilities to Influence It Klener P. 1. interní hemato- onkologická
VíceCo nás učí nádory? Prof. RNDr. Jana Šmardová, CSc. Ústav patologie FN Brno Přírodovědecká a Lékařská fakulta MU Brno
Co nás učí nádory? Prof. RNDr. Jana Šmardová, CSc. Ústav patologie FN Brno Přírodovědecká a Lékařská fakulta MU Brno Brno, 17.5.2011 Izidor (Easy Door) Osnova přednášky 1. Proč nás rakovina tolik zajímá?
VíceAngiogeneze v kostní dřeni pacientů s plazmocytárním myelomem jako ukazatel biologického chování
Angiogeneze v kostní dřeni pacientů s plazmocytárním myelomem jako ukazatel biologického chování Tichá V 1., Tichý M. 1, Ščudla V. 2, Kolář Z. 1 1Ústav patologie LF UP, Olomouc 2III. interní klinika LF
VíceSKANÁ imunita. VROZENÁ imunita. kladní znalosti z biochemie, stavby membrán n a fyziologie krve. Prezentace navazuje na základnz
RNDr. Ivana Fellnerová, Ph.D. Katedra zoologie, PřF UP Olomouc Prezentace navazuje na základnz kladní znalosti z biochemie, stavby membrán n a fyziologie krve Rozšiřuje témata: Proteiny přehled pro fyziologii
VíceSenescence v rozvoji a léčbě nádorů. Řezáčová Martina
Senescence v rozvoji a léčbě nádorů Řezáčová Martina Replikační senescence Alexis Carrel vs. Leonard Hayflick and Paul Moorhead Diferencované bb mohou prodělat pouze omezený počet dělení - Hayflickův limit
VíceVÝZNAM FYZIOLOGICKÉ OBNOVY BUNĚK V MEDICÍNĚ
OBNOVA A REPARACE 1 VÝZNAM FYZIOLOGICKÉ OBNOVY BUNĚK V MEDICÍNĚ Příklad: Fyziologická obnova buněk: obnova erytrocytů Rychlost obnovy: 2 miliony nových erytrocytů/s (při průměrné době života erytrocytu
VíceZhoubné nádory druhá nejčastější příčina úmrtí v rozvinutých zemích. Imunologické a genetické metody: Zlepšování dg. Zlepšování prognostiky
NÁDOROVÁ IMUNOLOGIE Zhoubné nádory druhá nejčastější příčina úmrtí v rozvinutých zemích. Imunologické a genetické metody: Zlepšování dg. Zlepšování prognostiky NÁDOROVÁ IMUNOLOGIE Vztahy mezi imunitním
VíceNádorová progrese. Invazivita a vznik metastáz Angiogeneze
Nádorová progrese Invazivita a vznik metastáz Angiogeneze 1 Invazivita vznik metastáz Metastázy - tvorba progresívně rostoucích sekundárních nádorových fokusů v místech nespojených s primárním nádorem.
VíceStanovení cytokinů v nitrooční tekutině pomocí multiplexové xmap analýzy
Stanovení cytokinů v nitrooční tekutině pomocí multiplexové xmap analýzy Sobotová M. 1, Hecová L. 1, Vrzalová J. 2, Rusňák Š. 1, Říčařová R. 1, Topolčan O. 2 1. Oční klinika FN a LF UK Plzeň přednosta:
VíceSpecifická imunitní odpověd. Veřejné zdravotnictví
Specifická imunitní odpověd Veřejné zdravotnictví MHC molekuly glykoproteiny exprimovány na všech jaderných buňkách (MHC I) nebo jenom na antigen prezentujících buňkách (MHC II) u lidí označovány jako
VíceDělení buněk a jeho poruchy
Buňka a buněčné interakce v patogeneze tkáňového poškození Stavba buňky lidské tělo je složeno z ~ 3.5 10 13 buněk všechny buňky jsou odvozeny od jediné (oplozené vajíčko) jediná skutečně omnipotentní
VíceTrombóza - Hemostáza - Krvácení
Trombóza - Hemostáza - Krvácení Fyziologie krevního srážení Základní homeostatický mechanizmus Spolupůsobení různých systémů včetně regulačních zpětných vazeb Cévní stěny Trombocytů Plazmatické koagulační
VícePřehled výzkumných aktivit
Přehled výzkumných aktivit ROK 2004 Lenka Zahradová Laboratoř experimentální hematologie a buněčné imunoterapie Oddělení klinické hematologie FNB Bohunice Přednosta: prof. MUDr. M. Penka, CSc. Oddělení
VíceApoptóza Onkogeny. Srbová Martina
Apoptóza Onkogeny Srbová Martina Buněčný cyklus Regulace buněčného cyklu 1. Cyklin-dependentní kináza (Cdk) cyclin Regulace buněčného cyklu 2. Retinoblastomový protein (prb) E2F Regulace buněčného cyklu
VícePŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY. MUDr. Šárka Lukešová 1, MUDr. Otakar Kopecký, CSc. 1, MUDr. Josef Dvořák 2, MUDr. Dagmar Hlávková 1 1
ANGIOGENEZE U RENÁLNÍHO KARCINOMU MUDr. Šárka Lukešová 1, MUDr. Otakar Kopecký, CSc. 1, MUDr. Josef Dvořák 2, MUDr. Dagmar Hlávková 1 1 Ústav klinické imunologie a alergologie LF a FN, Hradec Králové 2
Vícetky proti annexinu V Protilátky u trombofilních stavů u opakovaných těhotenských ztrát 2003 By Default! Slide 1
Slide 1 Protilátky tky proti annexinu V u systémových onemocnění pojiva u trombofilních stavů u opakovaných těhotenských ztrát VFN 24.4.2007 Slide 2 ANNEXINY Annexiny jsou proteiny, společnou vlastností
VíceStruktura a funkce biomakromolekul
Struktura a funkce biomakromolekul KBC/BPOL 10. Struktury signálních komplexů Ivo Frébort Typy hormonů Steroidní hormony deriváty cholesterolu, regulují metabolismus, osmotickou rovnováhu, sexuální funkce
VíceBunka a bunecné interakce v patogeneze tkánového poškození
Bunka a bunecné interakce v patogeneze tkánového poškození bunka - stejná genetická výbava - funkce (proliferace, produkce látek atd.) závisí na diferenciaci diferenciace tkán - specializovaná produkce
VícePERSONALIZOVANÝ PŘÍSTUP V ONKOLOGII SÉROVÉ BIOMARKERY
FAKULTNÍ NEMOCNICE PLZEŇ PERSONALIZOVANÝ PŘÍSTUP V ONKOLOGII SÉROVÉ BIOMARKERY Václav Šimánek a kolektiv autorů Sponsored by OP VK CZ.1.07/2.3.00/20.0040 and BBMRI_CZ 23754 Spoluautoři : PharmDr. Radek
VíceCo mě může potkat při návratu onemocnění. Nové přístupy biologická léčba karcinomu prostaty. MUDr. Hana Študentová, Ph.D.
Co mě může potkat při návratu onemocnění. Nové přístupy biologická léčba karcinomu prostaty MUDr. Hana Študentová, Ph.D. Obsah Obecný úvod Androgenní signalizace Možnosti systémové léčby Závěr Koho se
VíceImunitní systém jako informační soustava. Cytokiny M.Průcha
Imunitní systém jako informační soustava Cytokiny M.Průcha Imunitní systém - úkoly Zachování homeostázy Zachování integrity makroorganismu Rozpoznání cizího a vlastního Imunitní systém - signální systém
VíceÚvod
Ateroskleróza jako chronický zánět cévní stěny Jaroslav Racek Ústav klinické biochemie a hematologie LF UK a FN Plzeň Úvod Výpočet rizika kardiovaskulárního onemocnění Nejužívanější Framinghamské skóre
VíceMETABOLISMUS POJIVA PLICNÍCH CÉV PŘI CHRONICKÉ HYPOXII. Jana Novotná
METABOLISMUS POJIVA PLICNÍCH CÉV PŘI CHRONICKÉ HYPOXII Jana Novotná Hypoxie nedostatek O 2 v krvi (srdeční nebo plicní onemocnění). Plicní hypertenze zvýšení krevního tlaku v plicním cévním řečišti (plicní
VíceVÝZNAM FUNKCE PROTEINŮ V MEDICÍNĚ
FUNKCE PROTEINŮ 1 VÝZNAM FUNKCE PROTEINŮ V MEDICÍNĚ Příklad: protein: dystrofin onemocnění: Duchenneova svalová dystrofie 2 3 4 FUNKCE PROTEINŮ: 1. Vztah struktury a funkce proteinů 2. Rodiny proteinů
VíceSunitinib v léãbû karcinomu ledviny
Sunitinib v léãbû karcinomu ledviny Doc. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Onkologická klinika VFN a 1. LF UK, Ústav radiaãní onkologie FNB a 1. LF UK, Praha Souhrn Petruželka L.. Remedia 2007; 17: 211 215.
VíceENDOKANABINOIDN Í RECEPTORY A ONKOLOGICKÝ PACIENT. Lubomír Večeřa OUP KNTB Zlín ARIM KNTB Zlín ZZS Zlínského kraje
ENDOKANABINOIDN Í RECEPTORY A ONKOLOGICKÝ PACIENT Lubomír Večeřa OUP KNTB Zlín ARIM KNTB Zlín ZZS Zlínského kraje no conflict of interest Kanabinoidy Přírodní fytokanabinoidy ( 9-THC, CBD) Syntetické analoga
VíceDIC. M. Hladík 1, M. Olos 2. Klinika dětského lékařství LF OU a FN Ostrava, ČR 1 Orthopädie Zentrum München, BRD 2
DIC M. Hladík 1, M. Olos 2 Klinika dětského lékařství LF OU a FN Ostrava, ČR 1 Orthopädie Zentrum München, BRD 2 Prokoagulační a antikoagulační rovnováha Prokoagulační Antikoagulační Prot. S PAI-1 Antiplasmin
VíceLekce z analýz genových expresních profilů u MM a návrh panelu genů pro ČR. Mgr. Silvie Dudová
Lekce z analýz genových expresních profilů u MM a návrh panelu genů pro ČR Mgr. Silvie Dudová Centrum základního výzkumu pro monoklonální gamapatie a mnohočetný myelom, ILBIT LF MU Brno Laboratoř experimentální
VíceVrozené trombofilní stavy
Vrozené trombofilní stavy MUDr. Dagmar Riegrová, CSc. Název projektu: Tvorba a ověření e-learningového prostředí pro integraci výuky preklinických a klinických předmětů na Lékařské fakultě a Fakultě zdravotnických
VíceANALÝZA ANGIOGENEZE V KOSTNÍ DŘENI U PLAZMOCYTÁRNÍHO MYELOMU
ANALÝZA ANGIOGENEZE V KOSTNÍ DŘENI U PLAZMOCYTÁRNÍHO MYELOMU Tichý M. 1, Tichá V. 1, Ščudla V. 2, Šváchová M. 1, Zapletalová J. 3 1 Ústav patologie LF UP a FNOl 2 III. interní klinika LF UP a FNOl 3 Ústav
VíceCytometrická detekce intracelulárních signalizačních proteinů
Cytometrická detekce intracelulárních signalizačních proteinů Proč? Ačkoli značení povrchových antigenů může dobře charakterizovat různé buněčné populace, neposkytuje nám informace o funkční odpovědi buňky
VíceTerapie mnohočetného myelomu poznatky z ASH 2004
Terapie mnohočetného myelomu poznatky z ASH 2004 December 3-7, 2004, San Diego, USA Marta Krejčí Prezentace ASH meeting 2004 Celkem 3669 abstrakt, z toho 846 formou přednášek, 2823 formou posterů Mnohočetný
VíceÚVOD DO TRANSPLANTAČNÍ IMUNOLOGIE
ÚVOD DO TRANSPLANTAČNÍ IMUNOLOGIE Základní funkce imunitního systému Chrání integritu organizmu proti škodlivinám zevního a vnitřního původu: chrání organizmus proti patogenním mikroorganizmům a jejich
VíceRNDr. Ivana Fellnerová, Ph.D. Katedra zoologie, PřF UP Olomouc
RNDr. Ivana Fellnerová, Ph.D. Katedra zoologie, PřF UP Olomouc Výukové materiály: http://www.zoologie.upol.cz/osoby/fellnerova.htm Prezentace navazuje na základní znalosti Biochemie a cytologie. Bezprostředně
VíceKOMPLEMENT ALTERNATIVNÍ CESTA AKTIVACE KLASICKÁ CESTA AKTIVACE (LEKTINOVÁ CESTA) (humorálních, protilátkových):
KOMPLEMENT Soustava ALTERNATIVNÍ CESTA AKTIVACE (humorálních, protilátkových): KLASICKÁ CESTA AKTIVACE (LEKTINOVÁ CESTA) ZÁKLADNÍ SLOŽKY SÉROVÉ C1 (q, r, s) C2 C3 C4 Faktor B Faktor D MBL C5 C6 C7 C8 C9
VícePersonalizovaná medicína Roche v oblasti onkologie. Olga Bálková, Roche s.r.o., Diagnostics Division Pracovní dny, Praha, 11.
Personalizovaná medicína Roche v oblasti onkologie Olga Bálková, Roche s.r.o., Diagnostics Division Pracovní dny, Praha, 11. listopadu 2013 Personalizovaná vs standardní péče Cílená léčba Spojení diagnostiky
VíceUrychlení úpravy krvetvorby poškozené cytostatickou terapií (5-fluorouracil a cisplatina) p.o. aplikací IMUNORu
Urychlení úpravy krvetvorby poškozené cytostatickou terapií (5-fluorouracil a cisplatina) p.o. aplikací IMUNORu Úvod Myelosuprese (poškození krvetvorby) patří mezi nejčastější vedlejší účinky chemoterapie.
VíceVáclav Hořejší Ústav molekulární genetiky AV ČR. IMUNITNÍ SYSTÉM vs. NÁDORY
Václav Hořejší Ústav molekulární genetiky AV ČR IMUNITNÍ SYSTÉM vs. NÁDORY PROTINÁDOROVÁ IMUNITA - HISTORIE 1891 W. Coley - otec imunoterapie 1957 F.M. Burnet hypotéza imunitního dozoru 1976 A.W. Bruce
VíceMolekulární mechanismy diferenciace a programované buněčné smrti - vztah k patologickým procesům buněk. Aleš Hampl
Molekulární mechanismy diferenciace a programované buněčné smrti - vztah k patologickým procesům buněk Aleš Hampl Tkáně Orgány Živé buňky, které plní různé funkce (podpora struktury, přijímání živin, lokomoce,
VíceSOUČASNÉ MOžNOSTI BIOLOGICKÉ TERAPIE
SOUČASNÉ MOžNOSTI BIOLOGICKÉ TERAPIE MUDr. Zdeněk Mechl, CSc., Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku, FN U sv. Anny, Brno Biologická cílená terapie je významným krokem, který se v léčbě
VíceOBSAH. Principy. Úvod Definice událostí po datu úãetní závûrky Úãel
23 POSOUZENÍ NÁSLEDN CH UDÁLOSTÍ OBSAH Principy Úvod Definice událostí po datu úãetní závûrky Úãel âinnosti Identifikace událostí do data vyhotovení zprávy auditora Identifikace událostí po datu vyhotovení
VíceIMUNOTERAPIE NÁDORŮ MOČOVÉHO MĚCHÝŘE. Michaela Matoušková
IMUNOTERAPIE NÁDORŮ MOČOVÉHO MĚCHÝŘE Michaela Matoušková IMUNOTERAPIE ZN Z UROTELU lokalizovaná onemocnění - BCG VAKCÍNA pokročilá onemocnění BCG VAKCÍNA po instilaci vazba BCG k fibronektinu produkovanému
VíceMutace s dobrou prognózou, mutace se špatnou prognózou omezené možnosti biologické léčby pro onkologické pacienty
Mutace s dobrou prognózou, mutace se špatnou prognózou omezené možnosti biologické léčby pro onkologické pacienty J.Berkovcová, M.Dziechciarková, M.Staňková, A.Janošťáková, D.Dvořáková, M.Hajdúch Laboratoř
Více(Vývojová biologie) Embryologie. Jiří Pacherník
(Vývojová biologie) Embryologie Jiří Pacherník jipa@sci.muni.cz Podpořeno projektem FRVŠ 524/2011 buňka -> tkáně -> orgány -> organismus / jedinec Základní procesy na buněčné úrovni dělení buněk proliferace
VícePŘENOS SIGNÁLU V BUŇCE. Nela Pavlíková
PŘENOS SIGNÁLU V BUŇCE Nela Pavlíková nela.pavlikova@lf3.cuni.cz Odpovědi na otázky Co za ligand aktivuje receptor spřažený s G-proteinem obsahující podjednotku α T? Opsin. Co prochází otevřenými CNGC
VíceVEDOUCÍ REDAKTOR: ZÁSTUPCE VEDOUCÍHO REDAKTORA: V KONN REDAKTOR: REDAKTO I: MAYER JI Í âoupek PETR HÁJEK ROMAN. REDAKâNÍ RADA:
klinická onkologie 6/2003 ROâNÍK 16 15. prosince 2003 VYDÁVÁ âeská LÉKA SKÁ SPOLEâNOST J. E. PURKYNù IâO 444359 V NAKLADATELSTVÍ ApS BRNO, spol. s r. o. IâO 543535 REDAKCE: MasarykÛv onkologick ústav Brno
VíceVZTAH DÁRCE A PŘÍJEMCE
TRANSPLANTAČNÍ IMUNITA Transplantace je přenos buněk, tkáně nebo orgánu z jedné části těla na jinou nebo z jednoho jedince na jiného. Transplantační reakce je dána genetickými rozdíly mezi dárcem a příjemcem.
VíceÚloha alkoholických nápojů v prevenci srdečněcévních nemocí. Z. Zloch, Ústav hygieny LF, Plzeň
Úloha alkoholických nápojů v prevenci srdečněcévních nemocí Z. Zloch, Ústav hygieny LF, Plzeň Spotřeba alkoholu v ČR: 13 l / os. rok, tj. 26,3 g / os. den Přibl. 60 % nemocí je etiopatologicky spojeno
VíceBIOMARKERY V ONKOLOGII
UNIVERZITA KARLOVA PRAHA LÉKAŘSKÁ FAKULTA V PLZNI BIOMARKERY V ONKOLOGII Juraj Kaušitz, Ondřej Topolčan Marie Karlíková, Šárka Svobodová a kolektiv autorů Editor: Doc. RNDr. Judita Kinkorová, Ph.D. Sponsored
VíceNové poznatky v patofyziologii ARDS
Nové poznatky v patofyziologii ARDS Jan Maláska Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny FN Brno a LF MU Brno 1. Akutní fáze - exudativní 2. Subakutní fáze regenerativní, proliferativní
VíceONKOGENETIKA. Spojuje: - lékařskou genetiku. - buněčnou biologii. - molekulární biologii. - cytogenetiku. - virologii
ONKOGENETIKA Spojuje: - lékařskou genetiku - buněčnou biologii - molekulární biologii - cytogenetiku - virologii Důležitost spolupráce různých specialistů při detekci hereditárních forem nádorů - (onkologů,internistů,chirurgů,kožních
VíceDS-75 JE TO TAK SNADNÉ. kombinace produktivity v estrannosti a pohodlí
DS-75 JE TO TAK SNADNÉ kombinace produktivity v estrannosti a pohodlí DS-75 OBÁLKOVÁNÍ JE TAK SNADNÉ Pracujete v prostfiedí, kde je zpracování zásilek klíãová otázka? Kompaktní obálkovací stroj má mnoho
VíceSoučasná role thalidomidu u MM. Výsledky randomizovaných studií s thalidomidem u seniorů
Současná role thalidomidu u MM Výsledky randomizovaných studií s thalidomidem u seniorů J. Minařík, V. Ščudla III. interní klinika LF UP a FN Olomouc Velké Bílovice, 2008 Charakteristika Nový lék v terapii
VíceMechanismy a působení alergenové imunoterapie
Mechanismy a působení alergenové imunoterapie Petr Panzner Ústav imunologie a alergologie LF UK a FN Plzeň Zavedení termínu alergie - rozlišení imunity a přecitlivělosti Pasivní přenos alergenspecifické
VíceTicho je nejkrásnûj í hudba. Ochrana proti hluku s okny TROCAL.
Ticho je nejkrásnûj í hudba. Ochrana proti hluku s okny TROCAL. 2 Nejde jen o ná klid, jde o na e zdraví. Ticho a klid jsou velmi dûleïité faktory, podle kter ch posuzujeme celkovou kvalitu na eho Ïivota.
VíceIntracelulární detekce Foxp3
Intracelulární detekce Foxp3 Ústav imunologie 2.LFUK a FN Motol Daniela Rožková, Jan Laštovička T regulační lymfocyty (Treg) Jsou definovány funkčně svou schopností potlačovat aktivaci a proliferaci CD4+
VíceHumorální imunita. Nespecifické složky M. Průcha
Humorální imunita Nespecifické složky M. Průcha Humorální imunita Výkonné složky součásti séra Komplement Proteiny akutní fáze (RAF) Vztah k zánětu rozdílná funkce zánětu Zánět jako fyziologický kompenzační
VíceKmenové buòky a vznik nádorového onemocnìní Tumorigeneze jako onemocnìní kmenových bunìk (3. èást)
Prof. MUDr. Jaroslav Masopust, DrSc. Univerzita Karlova v Praze, 2. lékaøská fakulta, Ústav klinické biochemie a patobiochemie Kmenové buòky a vznik nádorového onemocnìní Tumorigeneze jako onemocnìní kmenových
VíceIntraduktální proliferující léze mléčné žlázy. Dušan Žiak
Intraduktální proliferující léze mléčné žlázy Dušan Žiak Bioptický seminář FN a CGB Ostrava 5.2.2014 2013 Definice Intraduktální proliferujíce léze jsou skupinou cytologicky a architektonicky rozmanitých
VíceVýskyt MHC molekul. RNDr. Ivana Fellnerová, Ph.D. ajor istocompatibility omplex. Funkce MHC glykoproteinů
RNDr. Ivana Fellnerová, Ph.D. Katedra zoologie, PřF UP Olomouc = ajor istocompatibility omplex Skupina genů na 6. chromozomu (u člověka) Kódují membránové glykoproteiny, tzv. MHC molekuly, MHC molekuly
VíceNano World Cancer Day 2014
31. ledna 2014 Celoevropská akce ETPN pořádaná současně ve 13 členských zemích Evropské unie Rakousko (Štýrský Hradec), Česká republika (Praha), Finsko (Helsinky), Francie (Paříž), Německo (Erlangen),
VíceInhibitory ATR kinasy v terapii nádorů
Inhibitory ATR kinasy v terapii nádorů J.Vávrová, M Řezáčová Katedra radiobiologie FVZ Hradec Králové UO Brno Ústav lékařské chemie LF Hradec Králové UK Praha Cíl léčby: zničení nádorových buněk zachování
VíceBiologické vědy morfologické Jak to vypadá?...najdu TO? Tvar, vývoj a stavba ţivých organismů Anatomie tvar velikost a uloţení orgánů, pitva Histologi
Fyziologie člověka FSS 2009 zimní semestr MUDr Dagmar Brančíková, email dagmar.brancikova@fnbrno.cz Biologické vědy morfologické Jak to vypadá?...najdu TO? Tvar, vývoj a stavba ţivých organismů Anatomie
VíceEpidemiologie zhoubného novotvaru prûdu ky a plíce (C34) v âr
Epidemiologie zhoubného novotvaru prûdu ky a plíce (C34) v âr 19 6 2009 Prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc. 1 ; MUDr. Markéta Černovská 1,2 ; doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D. 3 ; RNDr. Jan Mužík 3 ; RNDr.
VíceCílená léãba v onkologii
Cílená léãba v onkologii Prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc. 1 ; MUDr. Luděk Pour 1 ; Prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc. 1 ; Doc. MUDr. Roman Hájek, CSc. 1 ; Mgr. Jana Koptíková, Ph.D. 2 ; Doc. RNDr. Jana Šmardová,
VícePREZENTACE ANTIGENU A REGULACE NA ÚROVNI Th (A DALŠÍCH) LYMFOCYTŮ PREZENTACE ANTIGENU
PREZENTACE ANTIGENU A REGULACE NA ÚROVNI Th (A DALŠÍCH) LYMFOCYTŮ PREZENTACE ANTIGENU Podstata prezentace antigenu (MHC restrikce) byla objevena v roce 1974 V současnosti je zřejmé, že to je jeden z klíčových
VíceBuněčný cyklus. Replikace DNA a dělení buňky
Buněčný cyklus Replikace DNA a dělení buňky 2 Regulace buněčného dělení buněčný cyklus: buněčné dělení buněčný růst kontrola kvality potomstva (dceřinných buněk) bránípřenosu nekompletně zreplikovaných
VíceTeorie protinádorového dohledu Hlavní funkcí imunitního systému je boj proti infekcím
Teorie protinádorového dohledu Hlavní funkcí imunitního systému je boj proti infekcím Experimentální práce dokazují, že imunitní systém zároveň rozeznává a eliminuje nádorové buňky Dunn et al 2002; Dunn
VíceMechanismy hormonální regulace metabolismu. Vladimíra Kvasnicová
Mechanismy hormonální regulace metabolismu Vladimíra Kvasnicová Osnova semináře 1. Obecný mechanismus působení hormonů (opakování) 2. Příklady mechanismů účinku vybraných hormonů na energetický metabolismus
VíceBiosyntéza a degradace proteinů. Bruno Sopko
Biosyntéza a degradace proteinů Bruno Sopko Obsah Proteosyntéza Post-translační modifikace Degradace proteinů Proteosyntéza Tvorba aminoacyl-trna Iniciace Elongace Terminace Tvorba aminoacyl-trna Aminokyselina
VíceGrantové projekty řešené OT v současnosti
Grantové projekty řešené OT v současnosti Grantové projekty řešené OT v současnosti GAČR č. P303/12/G163: Centrum interakcí potravních doplňků s léčivy a nutrigenetiky Doc. Doba řešení: 2012-2018 Potravní
VíceVýzkumný ústav veterinárního lékařství v Brně
LIPIDY: FUNKCE, IZOLACE, SEPARACE, DETEKCE FOSFOLIPIDY chemické složení a funkce v buněčných membránách; metody stanovení fosfolipidů fosfolipázy - produkty reakcí (ceramid, DAG = 2nd messengers) a stanovení
VíceHemostáza Definice Vybalancovaná rovnováha udržující krev cirkulující v krevním oběhu v tekutém stavu a lokalizující proces krevního srážení na místo
Fyziologie krevního srážení MUDr. Zdeňka Hajšmanová Hemostáza Definice Vybalancovaná rovnováha udržující krev cirkulující v krevním oběhu v tekutém stavu a lokalizující proces krevního srážení na místo
VíceVývoj srdce Vývoj cévního řečiště Mechanismus vzniku nejčastějších vrozených vad Prenatální oběh a jeho přestavba po narození
Srdce 3: Vývoj srdce a cév, VVV, prenatální cirkulace Vývoj srdce Vývoj cévního řečiště Mechanismus vzniku nejčastějších vrozených vad Prenatální oběh a jeho přestavba po narození David Sedmera Univerzita
VíceVYŠETŘOVÁNÍ MUTACÍ c-kit a pdgfrα U GASTROINTESTINÁLNÍCH STROMÁLNÍCH NÁDORŮ K DOPLNĚNÍ INDIKACE TERAPIE IMATINIB MESYLÁTEM
VYŠETŘOVÁNÍ MUTACÍ c-kit a pdgfrα U GASTROINTESTINÁLNÍCH STROMÁLNÍCH NÁDORŮ K DOLNĚNÍ INDIKACE TERAIE IMATINIB MESYLÁTEM Augustiňáková Alena, Hilská Irena, Kalinová Markéta, Břízová Helena Kodet Roman
VíceUkázka knihy z internetového knihkupectví www.kosmas.cz
Ukázka knihy z internetového knihkupectví www.kosmas.cz Prof. MUDr. Pavel Klener, DrSc., MUDr. Pavel Klener jr., Ph.D. NOVÁ PROTINÁDOROVÁ LÉČIVA A LÉČEBNÉ STRATEGIE V ONKOLOGII Recenze: Prof. MUDr. Jiří
VíceJátra a imunitní systém
Ústav klinické imunologie a alergologie LF MU, RECETOX, PřF Masarykovy univerzity, FN u sv. Anny v Brně, Pekařská 53, 656 91 Brno Játra a imunitní systém Vojtěch Thon vojtech.thon@fnusa.cz Výběr 5. Fórum
VíceProtinádorová aktivita polymerních konjugátů s navázanými taxany
Protinádorová aktivita polymerních konjugátů s navázanými taxany M. Šírová 1, T. Etrych 2, P. Chytil 2, K. Ulbrich 2, B. Říhová 1 1 Mikrobiologický ústav AVČR, v.v.i., Praha 2 Ústav makromolekulární chemie
VíceDr. Kissová Jarmila Oddělení klinické hematologie FN Brno
Dr. Kissová Jarmila Oddělení klinické hematologie FN Brno Krvetvorba představuje proces tvorby krvinek v krvetvorných orgánech Krvetvorba je nesmírně komplikovaný, komplexně řízený a dodnes ne zcela dobře
VíceSandwichová metoda. x druhů mikrokuliček rozlišených různou kombinací barev (spektrální kód)
Jindra Vrzalová x druhů mikrokuliček rozlišených různou kombinací barev (spektrální kód) na každém druhu je navázána molekula vázající specificky jeden analyt (protilátka, antigen, DNAsonda,,) Sandwichová
Vícerůstu a buněčného dělění
Buněčný cyklus - principy regulace buněčného Buněčný cyklus - principy regulace buněčného růstu a buněčného dělění Mitóza Průběh mitózy v buněčné kultuře fibroblastů Buněčný cyklus Kinázy závislé na cyklinech
VíceBuněčný cyklus a molekulární mechanismy onkogeneze
Buněčný cyklus a molekulární mechanismy onkogeneze Imunofluorescence DAPI Přehled regulace buněčného cyklu Základní terminologie: Cycliny evolučně konzervované proteiny s homologními oblastmi; jejich
Více2) Vztah mezi člověkem a bakteriemi
INFEKCE A IMUNITA 2) Vztah mezi člověkem a bakteriemi 3) Normální rezistence k infekci Infekční onemocnění je nejčastější příčina smrti na světě 4) Faktory ovlivňující vážnost infekce 1. Patogenní faktory
VíceSuplementace kalcia nezvyšujeme riziko cévních kalcifikací?
Suplementace kalcia nezvyšujeme riziko cévních kalcifikací? Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK Praha Sympozium klinické biochemie FONS 2018 Čemu se budeme věnovat? Patofyziologie aterogeneze a vzniku
VíceMožnosti léčby kastračně rezistentního metastatického karcinomu prostaty
Možnosti léčby kastračně rezistentního metastatického karcinomu prostaty Iveta Kolářová Oddělení klinické a radiační onkologie Pardubice Multiscan s.r.o. Pardubická krajská nemocnice, a.s. Pardubice 19.9.2012
Více