Glykopeptidová antibiotika rezistence. Tereza Klobásová

Transkript

1 Glykopeptidová antibiotika rezistence Tereza Klobásová

2 Obsah Co jsou glykopeptidy Zástupci Mechanismus působení Mechanismus rezistence Stav v Evropě Literatura

3 Co jsou glykopeptidy ATB půdních bakterií (řád Actinomycetales ) spektrum účinku: baktericidní G+ koky léčba infekcí způsobených Staphylococcus spp. (MRSA), Streptococcus spp. a Enterococcus spp. multirezistentní Clostridium difficile (kolitidy), Corynebaterium jeikeium struktura: heptapeptidový skeleton, 4 aromatické AMK glykosylace není pro ATB schopnost kruciální

4 Zástupci vankomycin, teikoplanin, avoparcin

5 Zástupci: 2.generace dalbavancin (Eli Lilly), pipelin (Pfizer), telavancin (Theravance)

6 vankomycin Amycolatopsis / Streptomyces orientalis Mw=1500 Da, rozpustný ve vodě Oto- a nefrotoxický Synergismus s aminoglykosidy Nevstřebává se z GIT, per os podání pouze u kolitid, intravenosně Sepse, endokarditida, stafylokoci rezistentní k ATB první volby Proniká i do CNS (léčba meningitidy)

7 teikoplanin Actinoplanes teichomyceticus, spektrum účinku jako VAN Komerčně Targocid od Sanofi-Aventis Oproti VAN nižší toxicita Actinoplanes teichomyceticus

8 avoparcin Streptomyces candidus, r Stimulace růstu zvířat: kuřata (profylaxe před Clostridium perfringens), prasata, hovězí dobytek Streptomyces candidus Clostridium perfringens

9 Mechanismus působení Inhibice translokace/transpeptidace: Syntesa BS: UDP-NAM + pentapeptid se naváže na baktoprenol=lipid I lipid I + NAG= lipid II translokace přes CM transpeptidace VAN se navážena lipid II > znemožněna transpeptidace > oslabení BS

10 Schéma translokace a transpeptidace Lipid I: UDP-NAM + pentapeptid se naváže na baktoprenol Lipid II: lipid I + NAG translokace přes CM transpeptidace

11 Mechanismus působení Pentapeptid: L-Ala-gama-D-Glu-DAP /L-Lys-D-Ala-D-Ala VAN se navážena lipid II > znemožněna transpeptidace > oslabení BS

12 Mechanismus rezistence Obecný princip: alterace BS Rezistence u enterokoků: vana: rezistence k VAN i teikoplaninu vanb: rzistence k VAN, méně k teikoplaninu vanc: nízká rezistence k VAN vand, vane, VAN-dependentní Enterococcus spp. Rezistence u staphylokoků: zeslabení PG vrstvy, a tím snížení možnosti vstupu látek do buňky

13 Působení vankomycinu

14 Fenotyp rezistence vana: vanrshax : koncový dipeptid D-Ala-D-Ala alterovat D-Ala-D-Ala za D-Ala-D-laktát VAN nemá k laktátu afinitu resp. je 1000x snížena oproti dipeptidu D-Ala-D-Ala induktivní rezistence získaná indukce VAN i teicoplaninem lokalizace na transposomu (Tn1546) možná konjugace

15 Rezistence fenotypu vana enzym VanS VanR VanH VanA VanX enzym nomenklaturně kinasa/fosfatasa, senzor přítomnosti VAN regulace operonu van RSHAX D-hydroxyacid dehydrogenasa, pyruvát-reduktasa ligasa D,D-dipeptidasa

16 Fenotyp rezistence vanb: induktivní rezistenci rezistence k VAN, méně k teikoplaninu exprese v přítomnosti VAN, ne teicoplaninu od vana se liší ligasou VanB fenotyp vanb je rozšířen spíš v Americe, vana spíše v Evropě primárně u MO: Enterococus faecium, E. faecalis lokalizace na hostitelském chromozomu, ne konjugace

17 Ostatní fenotypy van: vanc vand vane E.gallinarium, E. casseliflavus, E. flavescens r.1991 NY Hospital E. faecium E. faecalis D-Ala-D-Ser chromosom E. faecalis E. faecium

18

19 Rezistence ke glykopeptidům v Evropě Enterococcus spp.

20 Rezistence ke glykopeptidům Staphylococcus spp. VRSA: vankomycin resistentní S. aureus Poprvé r.1996 Japonsko (14ti měsíční chlapeček) Mutace na chromosomu, nikoli horizontální přenos Léčba: linezolid, daptomycin, trimethoprim HORIZONTÁLNÍ PŘENOS!!!!: r.2002 pacient v Michiganu: izolát VRSA z katetru Gen meca (pro rezistenci k MET) Gen vana potvrzen PCR, potvrzen přenos z E. faecalis Transposon T1546

21 MRSA, r Rezistence SA k VAN VRSA

22 Literatura 1. Donadio S., Sosio M: Encyclopedia of microbiology, 3rd edition, Elsevier Hiramatsi K: Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus: a next model of antibiotic resistance,thelancet, Reviews, Infestious disease, vol 1, Breukink E.: Lipid II as a target of antibiotics, Nature reviews drug discovery, publish online Cetinkaya: Vancomycin resistent enterococci, Clinical Microbiology review, 13, r Sussmuth R., Wohlleben W.:The biosythesis of glycopeptide antibiotics-a model for complex. Non-ribosomally synthesized, peptidic secondary metabolities. Appl Mictrobiol Biotechnol, 63, Gao Y.: Glycopeptide antibiotics and development of inhibitors to overcome vancomycin resistance. Nat Prod Rep, 19, Antimicrobial resistance survaillence in Europa 2009, Survaillance report. 8. Bednář M., Fraňková V.: Lékařská mikrobiologie, marvil, 1996, str Katzung B. G.:Základní a klinická farmakologie, a LANGE medical book, r.1995, str ( ) 11. THE SPECIAL REVIEW OF AVOPARCIN, National Registration Authority for Agricultural and Veterinary Chemicals, Canberra Australia ( )

23 Děkuji za pozornost