LÉKY INDUKOVANÉ POŠKOZENÍ JATER. Drug Induced Liver Injury (DILI)

Transkript

1 Sepse 2017 LÉKY INDUKOVANÉ POŠKOZENÍ JATER Drug Induced Liver Injury (DILI) MUDr. Jan Žvaka KARIM FN OSTRAVA

2 ROZSAH PROBLÉMU Mnoho forem(asymptomatická, ikterus, jaterní selhání - akutní/chronické) Hlavní důvod stažení léku z trhu

3 EPIDEMIOLOGIE Incidence 1: : Studie identifikující 1225 případů (6.5% přijatych pacientů) z toho 0.15% fatální následky Nejčastější léky ATB a chemoterapeutika (trimetopr-sulfametox) Amoxicillin a flucloxacillin Antituberkulotika v Indii DILI vede Paracetamol Obecně celé řadě se dá zamezit

4

5

6 DEFINICE DILI Dřívější definice: Elevace transamináz(alt+/-ast) nebo bilirubinu nebo alkal.fosfat. > 2x norm.hodnot Současná definice: Elevace transamináz(alt+/-ast) > 5x norm.hodnot i bez symptomů nebo elev. Alk.fosfat. > 2x nebo elev bilirub > 2x se zvýšením AST/ALT nebo elevace AST/ALT < 5x s přidruž.symptomy

7 CESTY POŠKOZENÍ V RÁMCI DILI Mohou mít charakteristickou cestu toxicity Na základě hodnot TransAm(TA) a ALP dělíme na hepatocelulární, cholestatické a smíšené Hepatocelulární: ALT 3 Horní limit normy(hln) či ALT/ALP 5 Cholestatické: ALP HLN a ALT/ALP 2 Smíšené: ALT > 3 HLN, ALP > 2 HLN, a ALT/HLN 2-5

8

9 CESTY POŠKOZENÍ V RÁMCI DILI Výše elevace enzymů nekoreluje s tíží jaterního poškození Cholestatická forma nejmenší mortalita Cholestatická forma + smíšená forma mohou přejít do chronicity

10

11

12 PREZENTACE A TÍHA DILI Asymptom až jaterní selhání Nespecifické příznaky(nevolnost, zvracení, anorexie, bolesti v horním pravém kvadrantu, vyrážka, svědění kůže, ikterus, ascites, encefalopatie)

13 RIZIKOVÉ FAKTORY Ženy? či bez rozdílu pohlaví?? (v závislosti na studii) - vyšší podíl idiosynkratic DILI Věk (staří isoniazid vs mladí aspirin, valproat) Pacienti s hep.b a C na antituberkuloticích a antiviroticích Steatoza jater větší poškození steroidy, methotrexátem, tamoxifen, TTC

14 RIZIKOVÉ FAKTORY Alkohol deplece glutathionu, pojítko mezi alkoholizmem a DILI chybí Polyfarmakoterapie Výživa HIV pacienti Genetika CYP, GTS M1 a T1 polymorfizmy

15 DILI??? JE PRAVDĚPODOBNÉ? 1. time to onset 2. time to recovery 3. clinical pattern: poškození x fenotyp 4. vyloučení jiné příčiny 5. může lék poškodit játra? 6. odpověď za reexpozici (livertox)

16 1. TIME TO ONSET Nejčastěji 5d-3m I velmi krátký čas 24-72hod hypersenzitivní reakce(sulfonamidy, makrolidy) Léky s typickým DILI 3-12m isoniazid Obtížně zjistitelný TTO klinika, laboratoř

17 2. TIME TO RECOVERY Od času, kdy přestaneme podávát DILI způsobující lék Většinou týdny až měsíce

18 3. CLINICAL PATTERN Nejdůležitější bod rozhodující o DILI Je charakterizována cestou poškození : injury pattern nebo i klinickým fenotypem

19 4. INJURY PATTERN Tři cesty poškození: hepatocelulární, cholestatické a smíšené

20 5. KLINICKÝ FENOTYP Acute hepatic necrosis Acute hepatitis Cholestatic hepatitis Mixed hepatocellular-cholestatic hepatitis Enzyme elevations without jaundice Hepatocellular Cholestatic Mixed Bland cholestasis Hepatic steatosis and lactic acidosis Nonalcoholic fatty liver Chronic hepatitis Sinusoidal obstruction syndrome (veno-occlusive disease) Nodular regenerative hyperplasia Hepatic adenoma and hepatocellular carcinoma The 12 phenotypes can have distinctive immunological features: Immunoallergic Autoimmune The 12 phenotypes also have adverse outcomes: Acute liver failure Vanishing bile duct syndrome Cirrhosis

21 vše nad rámec přednášky

22 6. VYLOUČENÍ JINÉ PŘÍČINY Anamnéza: virové hepatitidy, alkohol, zvýšená hmotnost, autoimunní faktory, srdeční selhání, šok, sepse, farmakoterapie v předchorobí Laboratorní diagnostika: IgM, anti-hav, HBsAg nebo IgM anti-hbc, Anti-HCV nebo HCV RNA, ANA, globuliny, US jater + žlučníku a cest Méně obvyklé: Hep.E, mononukleoza, sklerotizující cholangitis, primární biliární cirhoza, Wilsonova nemoc, benigní pooperační cholestáza. A mnoho dalších

23

24 7. ZNÁMÁ PŘÍČINA DILI aneb MŮŽE LÉK POŠKODIT JÁTRA??? Search livertox! RUCAM(Roussel Uclaf Causality Assessment Method ) je látka příčinou toxicity? a mnoho jiných hodnotících systémů

25 8. ODPOVĚĎ NA REEXPOZICI není doporučeno vystavit pacienta opakované expozici! Antituberkulotika, antiepileptika V ojedinělých případech obhajitelné, pokud je medikace považována za život zachraňující Příznaky při opakovaném vystavení pacienta léku = důkaz hepatotoxicity

26 9.DIAGNOZA KOMPLEXNÍ PŘÍSTUP Většina případů: obtížně zjistitelné a symtomy jsou těžko přiřaditelné jednomu léku

27 FLUOROCHINOLONY Ciprofloxacin, moxifloxacin, levofloxacin, gatifloxacin Krátká latence, symptomy po 2.5dnech Všechny typy(hepatální, obstrukční, smíšené) Fatální případy

28 INHIBITORY TYROSIN KINÁZY Imatinib, erlotinib, sorafenib, sunitinib Fatální následky Hepatální nekróza

29 IV LÁTKY Antimikrobiální léky, antineoplastika, Cephalosporiny, fluorochinolony, fenytoin

30 POTRAVINOVÉ DOPLŇKY

31 TERAPIE 1 přerušení podávání léku 2 re-challenge se nedoporučuje 3 uvádět jako alergii pro futuro Hypersenzitivní či imunoalergický fenotyp může reagovat na steroidy Auto-imunitní hepatitidy( aminotransf+ GamaGlobul+Antinucl) či Drug Induce AIH reagují na steroidy

32 TERAPIE 20-40mg Prednisolonu iniciálně pokračovat po 6měsíců Ursodeoxychol.kys u pacientů s cholestatickou formou Cholestyramin při cholestaze a pruritu Specifická terapie u některých jako: Valproat léčba Carnitin, Acetaminophen - léčba N- Acetylcysteine(NAC), NAC Paracetamol, Silymarin +/- Benzylpenicillin u toxicity Amanita phalloides NAC snižuje mortalitu u pacientů s jaterní encefalopatií

33 PROGNOZA Většina: plné zotavení Pacienti s ikterem až 40dní 1rok Hepatocelulární fenotyp horší prognoza Chronická forma (v závislosti na studii až 14%) Rumack-Matthew nomogram predikce u intoxikace acetaminofenem

34 PROGNOZA? Hy s Law : Hyman Zimmerman ukazující mortalitu od 5-50% při nálezu: Bilirubin > 2g/dL a AST či ALT > 3x HLN

35 DĚKUJI ZA POZORNOST

36

37 5. KLINICKÝ FENOTYP Dělení na základě cesty vedoucí k poškození typu poškození 12! druhů 1 akutní nekroza jater 2 akutní hepatitis 3 cholestatická a smíšená hepatitis 4 elevace enzymů bez ikteru 5 čistá cholestáza 6 steatoza jater s laktátovou acidozou 7 nealkoholická steatoza 8 chronická hepatitis 9 obstrukční sinusoidální sy 10 nodulární regenerativní hyperplazie 11 TU jater 12 imunoalergická hepatitis 13 autoimunitní hepatitida 14 akutní jaterní selhání 15 vanishing bile duct sy 16 cirhoza

38 DI AUTOIMMUNE HEPATITIS Methyldopa, nittrofurantoin: obdobně jako hepatitidy: klinicky, biochemicky, serologicky

39 TUMOR NECROSIS FACTOR ALPHA INHIBITORS Infliximab, adalimumab, etanercept + ANO Golimumab, certolizumab, natalizumab NE (terapie: psoriaza, ankylozujici spondylitis, colitidy)