Pět chyb, kterých se mám vyvarovat při podávání léčiv na JIP. Milada Halačová, Praha

Transkript

1 Pět chyb, kterých se mám vyvarovat při podávání léčiv na JIP Milada Halačová, Praha

2 Pět chyb, kterých se mám vyvarovat při podávání léčiv na JIP podávání neadekvátních dávek, rychlost infuzí, prevence toxicity! bagatelizace/přeceňování lékových interakcí neuvážené podávání léčiv via NGS lékové inkompatibility trvalky v medikačních listech

3 1. Neadekvátní dávkování antibiotik C Cmax průběh koncentrace volné frakce antibiotika v plazmě C T>MIC T>MIC T>MIC MIC MIC 0 24 Legenda: MIC minimální inhibiční koncentrace, Cmax vrcholová koncentrace převyšující 8-10x hodnotu MIC, T>MIC čas, po který zůstává koncentrace volné frakce antibiotika nad hodnotou MIC t 0 24 t Poznámka: Čas (dávkovací interval) je uveden v hodinách. Jindrák, V, 2015

4 PK/PD charakteristiky antibiotik C Cmax průběh koncentrace volné frakce antibiotika v plazmě Účinek závislý na koncentraci aminoglykosidy fluorované chinolóny kolistin MIC 0 Legenda: MIC minimální inhibiční koncentrace, Cmax vrcholová koncentrace převyšující 8-10x hodnotu MIC, T>MIC čas, po který zůstává koncentrace volné frakce antibiotika nad hodnotou MIC Poznámka: Čas (dávkovací interval) je uveden v hodinách. 24 t Jindrák, V, 2015

5 Hartfordský nomogram gentamicin 5-7 mg/kg odběr sérové koncentrace gentamicinu v přesně zaznamenaném čase od první podané dávky (8-12 h), vyznač na ose x. zaznamenej naměřenou koncentraci na ose y pro podání další dávky dodrž interval, ve kterém dojde k protnutí kolmic x/y. pokud se kolmice protnou na hraniční čáře dvou dávkových intervalů, vyber ten delší naplánuj tradiční TDM dvojodběr před podáním a po podání další dávky Příklad: pacient, 80 kg, 180 cm, v 8:00 h aplikovaná první dávka gentamicinu 480 mg. Odběr hladin proveden v 18:00 h, Nalezená koncentrace 4.9 mg/l.

6 Gentamicin dávkování dle hmotnosti kalkulace dávky: podvyživení, průměrná hmotnost, obezita hmotnost definice kalkulace dávky podvyživení TBW < IBW TBW průměr x IBW IBW obezita TBW > 1.25 IBW ABW = IBW (TBW-IBW) correction factor (40% vody obsažené v beztukové tkáni, distribuce do tuku) IBW (kg_muži)= 50+ (2.3 x inch above 60 inches), 60 inches=152 cm IBW (kg_ženy) = 45 + (2.3 x inch above 60 inches) morbidně obézní: nutno dávkovat na ABW, jinak riziko předávkování!!! podvyživení: nutno dávkovat na TBW, jinak riziko předávkování!!! Velissaris D. et al., 2014, J Clin Med Res, Ross A.L. et al., 2013, Ad Pharmacol Sci, Up-to-date, 2015

7 Metabolizace/eliminace CMS 70% RI: nutnost úpravy dávek hydrolysis 30% hydrolysis? %? % IU CMS = 80 mg CMS = mg kolistinu (kolistinové báze CBA)

8 48-72 h dosažení Css Nutnost nárazových dávek - kolistin C ss =2.0 mg/l Plachouras et at.: Antimicrob AgentsChemother, 2011

9 PK/PD charakteristiky antibiotik průběh koncentrace volné frakce antibiotika v plazmě Účinek závislý na čase beta laktamy karbapenemy C 40-70% ft>mic 100% ft>mic 100%fT> 4*MIC glykopeptidy linezolid T>MIC T>MIC T>MIC makrolidy klindamycin MIC 0 24 Legenda: MIC minimální inhibiční koncentrace, Cmax vrcholová koncentrace převyšující 8-10x hodnotu MIC, T>MIC čas, po který zůstává koncentrace volné frakce antibiotika nad hodnotou MIC t Poznámka: Čas (dávkovací interval) je uveden v hodinách. Jindrák, V, 2015, Roberts JA, CID, 2014

10 Délky infuzí (β-laktamy) Optimalizace PK/PD cílů zvířecí modely, matematické simulace předběžné studie na malých počtech pacientů ( n), monocentrické, nízká úroveň evidence, bez jednoznačného doporučení) 2015-Dulhunty et all: multicentrická, randomizovaná (n=422), výsledek negativní (žádný rozdíl v celé řadě významných klinických výsledků) Konzervativní přístup v používání P/C infuzí v úvodu terapie riziko subterapeutických koncentrací v místě infekce riziko selekce rezistence (udržování koncentrací v tzv. mutant selection-window, nedosahujících naopak tzv. mutant prevention concentration riziko degradace atb při pokojové teplotě (verifikace stability dle výrobce) u pacientů s Vd, GFR, MIC? Dulhunty JM: Am J Respir Crit Care, Med, 2015, Rajeev S: CID, 2013, Van Herendael B: Ann Intensive Care, 2012, Abdul-Azis MH: Ann Intensive Care, 2012

11 2. Bagatelizace/přeceňování lékových interakcí farmakokinetické ovlivnění léčiva v organismu na úrovni absorpce, distribuce, metabolizace a eliminace vedoucí ke změnám plazmatických koncentrací, ovlivnění CL, Vd, (t1/2) farmakodynamické ovlivnění efektu léčiva na místě jeho působení bez ovlivnění plazmatických koncentrací farmaceutické-vznik nevstřebatelných komplexů, lékové inkompatibility Pokud dojde vlivem indukce k 50% CL, dojde přibližně k poklesu Css o 33-50% ( CYP 3A4, p-gly,). Pokud dojde vlivem inhibice k 50% CL léčiva, dojde ke zvýšení Css o 100%. Enzymová inhibice vede k větším změnám v Css než indukce, nastupuje okamžitě, indukce v průběhu dnů.

12 Kazuistika 70-letá hypertonička, 70 kg, s permanentní FiS, chronicky warfarinizovaná, intersticiální plicní proces, hospitalizovaná pro progresi dušnosti. V noci třesavka, febrílie, nutná podpora oběhu. Odběr 4 hemokultur, všechny pozitivní (STAU), těžké infiltráty na plicích. Nasazen oxacilin 3 g á 4 hod. + GEN 360 mg i.v. (1x) Medikace při příjmu: CONCOR COR 5 MG DIGOXIN MG 1/2-0-0 FURON 40 MG SORTIS 10 MG VEROSPIRON 25 MG WARFARIN 5 MG 1-0-0, INR při příjmu 2.6 Medikace v průběhu hospitalizace: PROSTAPHYLLIN inj. 3 g á 4 h GENTAMICIN inj. 360 mg á 24 h (jednorázově) CONTROLOC 40 MG i.v MORPHIN inj. 1 MG dle OL BERODUAL INH h po vysazení WARFARINU nárůst INR na 12, bez zjevných krvácivých projevů. Dotaz lékaře, proč?

13 Farmakokinetické LI-distribuce vytěsnění léčiva z vazby na bílkovinu (léčiva s vazbou na B>90%) ceftriaxon, oxacilin, SA, citalopram, dexamethason, NSAIDs, fenytoin, valproát, warfarin. kompetice o vazebná místa na bílkovině (lék/lék, lék/bilirubin), hypoalbuminemie změny vaznosti léčiva jsou přeceňovány (t1/2), na významu nabývají při současném ovlivnění CLi (vlastní kapacita orgánu léčivo eliminovat), Vd, T1/2 4-5xt1/2

14 Žena, 27 let, 58 kg, 165 cm, po laparoskopické appendektomie, 2.den propuštěna domů, doma kolapsový stav, RZS přivezena na ARO FNM, kde masivní plicní embolie, šokový stav, 2x KPR pro zástavu srdce a rozvojem posthypoxických komplikací (status epilepticus), myoklonie, nasazen DEPAKINE i.v mg/den překlad na ARO NNH k hyperbaroterapii, nasazen MERONEM inj. 1g á 6 hod pro pneumonii (Klebsiella sp.) a dále intermitentně v průběhu 1 měsíce. V průběhu léčby MER nález extrémně nízkých hladin valproátu i při dávce 6,0 g denně. Terapeutické rozmezí VPA umol/l ( mg/l) Meronem 1g á 8 h Meronem 1g á 6 h Meronem 1g á 6 h hladin VPA o 84%

15 Farmakokinetické LI (clopidogrel-omeprazol) klopidogrel je tzv. prodrug dvojstupňová aktivace v játrech (CYP 2C19 a 3A4, další) omeprazol je substrát a inhibitorem CYP 2C19 (silný polymorfismus), významným způsobem může zablokovat aktivaci klopidogrelu na účinný metabolit. 25% populace je nositelem jedné či obou afunkčních alel 2C19. řešení: převod na H2-blokátor (nízké riziko GIT krvácení), podání pantoprazolu, rabeprazolu lanzoprazol > omeprazol = esomeprozol > pantoprazol > > rabeprazol

16 3. Neuvážené drcení léčiv do NGS ne všechna léčiva je možné podat cestou NGS: léky s prodlouženým uvolňováním léky, které ulpívají po rozdrcení na katetrech léčiva, která se rozkládají v kyselém prostředí žaludku uvolnění celé denní dávky najednou - riziko intoxikace ztráta účinnosti a selhávání léčby

17 4/ Nerespektování inkompatibilit léčiv podávaných i.v. zákal změna barvy sraženina suspenze emulze neúčinné léčivo, možnost embolizace

18 Schéma II-2-5: Klinická manifestace lékové inkompatibility ceftazidimu s amikacinem současná aplikace Y spojkou: amikacin 500 mg á 12 hod + ceftazidim 2 g á 8 hod Cmin=2.4 mg/l, Cmax=25.2 mg/l postupná aplikace ceftazidim 2g á 8 hod/30min následována infuzí amikacin 500 mg á 12 hod/30 min Cmin=5.2 mg/l 25.2mg/l 5.2 mg/l 2.4 mg/l Kazuistika je zpracována pomocí farmakokinetického software MW-PHARM, University Centre of Pharmacy in Groningen, Netherlands, MEDIWARE využívaného pro potřeby individuálních úprav dávek léčiv v České republice. Pozn: zelená křivka-plazmatický průběh hladin aminoglykosidu (osa y) v čase (osa x), o-naměřená plazmatická koncentrace

19 5. Trvalky v medikačních listech prokinetika-metoclopramid, neostigmin inhibitory protonové pumpy diuretika expectorancia