SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

Transkript

1 SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Thyrogen 0,9 mg prašak za otopinu za injekciju 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna bočica Thyrogena sadržava nominalnu vrijednost od 0,9 mg tirotropina alfa. Nakon rekonstitucije otopine, jedna bočica Thyrogena sadržava 0,9 mg tirotropina alfa u 1,0 ml. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio FARMACEUTSKI OBLIK Prašak za otopinu za injekciju. Bijeli do bjelkasti liofilizirani prašak. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Primjena Thyrogena je indicirana pri određivanju tireoglobulina (Tg) u serumu, sa ili bez radiojodne scintigrafije, za otkrivanje ostatnog tkiva štitnjače i dobro diferenciranoga karcinoma štitnjače nakon provedene totalne tireoidektomije u bolesnika koji ne prekidaju hormonsku supresijsku terapiju (THST). Niskorizični bolesnici s dobro diferenciranim karcinomom štitnjače koji imaju nemjerljivu vrijednost Tg u serumu za vrijeme hormonske supresijske terapije štitnjače i koji nemaju porast Tg u serumu uz stimulaciju s rh (rekombinantni humani) TSH, mogu se pratiti određivanjem vrijednosti Tg uz stimulaciju s rhtsh. Thyrogen je indiciran za predterapijsku stimulaciju u kombinaciji sa 100 mci (3.7 GBq) radioaktivnog joda za ablaciju tkiva štitnjače zaostalog kod bolesnika nakon gotovo potpune ili potpune tireoidektomije kod dobro diferenciranog karcinoma štitnjače i kod kojih nema dokaza o udaljenim metastazama karcinoma štitnjače. 4.2 Doziranje i način primjene Liječenje treba nadgledati liječnik s iskustvom u liječenju karcinoma štitnjače. Doziranje Preporučeni režim doziranja su dvije doze od po 0,9 mg tirotropina alfa koje se daju u 24-satnom intervalu isključivo intramuskularnom injekcijom. Pedijatrijska populacija Zbog nedovoljno podataka o primjeni Thyrogena kod djece, Thyrogen se smije primijeniti kod djece samo u iznimnim okolnostima. 1

2 Starija populacija Rezultati kontroliranih ispitivanja pokazali su da nema razlike u sigurnosti i djelotvornosti primjene Thyrogena kod odraslih bolesnika mlađih od 65 godina i onih starijih od 65 godina, kada se Thyrogen primjenjuje u dijagnostičke svrhe. Za starije bolesnike nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 4.4). Oštećenja bubrega/jetre Informacije primljene nakon stavljanja lijeka na tržište, kao i objavljene informacije, navode da je eliminacija Thyrogena kod bolesnika na dijalizi u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (ESRD) značajno sporija, rezultirajući produljenjem povišenih vrijednosti TSH tijekom nekoliko dana nakon tretmana. To može dovesti do povećanog rizika od glavobolje i mučnine. Ne postoje istraživanja o alternativnom režimu doziranja Thyrogena kod bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti koja bi definirala smanjenje doze u toj populaciji. Kod bolesnika sa značajnim oštećenjem funkcije bubrega, dozu radioaktivnog joda treba pažljivo odrediti specijalist nuklearne medicine. Za bolesnike s oslabljenom funkcijom jetre primjena Thyrogena ne zahtijeva posebno razmatranje. Način primjene Nakon pripreme otopine s vodom za injekcije, 1,0 ml otopine (0,9 mg tirotropina alfa) primjenjuje se intramuskularno u debelo meso. Vidjeti dio 6.6 Upute za uporabu i rukovanje. Za snimanje ili ablaciju radioaktivnim jodom, radiojod se mora primijeniti 24 sata nakon zadnje injekcije Thyrogena. Dijagnostičku scintigrafiju treba provesti 48 do 72 sata nakon primjene radioaktivnog joda, dok se scintigrafija nakon ablacije može odgoditi za nekoliko dana dok se ne smanji pozadinska aktivnost. Za kontrolno dijagnostičko određivanje tireoglobulina (Tg) u serumu, uzorak seruma mora se uzeti 72 sata nakon zadnje injekcije Thyrogena. Primjena Thyrogena u određivanju Tg tijekom postoperativnog (tireoidektomija) praćenja bolesnika s dobro diferenciranim karcinomom štitnjače treba biti u skladu s važećim smjernicama. 4.3 Kontraindikacije Preosjetljivost na goveđi ili ljudski hormon za stimuliranje štitnjače ili na bilo koji pomoćni sastojak. Trudnoća (vidjeti dio 4.6). 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Thyrogen se ne smije davati intravenski. Kad se primjenjuje kao alternativa ukinutoj hormonskoj supresijskoj terapiji, najveća osjetljivost pri otkrivanju ostatnog tkiva štitnjače, odnosno karcinoma, osigurava se kombinacijom scintigrafije cijeloga tijela (WBS) i određivanjem Tg nakon stimulacije Thyrogenom. Pri primjeni Thyrogena rezultati navedenih dijagnostičkih pretraga mogu biti lažno negativni. Ako postoji osnovana sumnja da je rak metastazirao, potrebno je učiniti scintigrafiju cijeloga tijela i odrediti Tg. Prisutnost Tg antitijela može se očekivati kod 18-40% bolesnika s diferenciranim karcinomom štitnjače i može biti razlogom lažnog negativnog nalaza Tg u serumu. Stoga je potrebno odrediti vrijednosti TgAb i Tg. 2

3 Prije primjene Thyrogena, kod visokorizičnih starijih bolesnika koji imaju bolest srca (npr. valvularnu bolest srca, kardiomiopatiju, koronarnu arterijsku bolest te raniju ili postojeću tahiaritmiju uključujući atrijsku fibrilaciju) i koji nisu bili podvrgnuti tireoidektomiji treba pažljivo procjeniti odnos rizika i koristi. Poznato je da Thyrogen uzrokuje prolazan, ali značajan porast koncentracije hormona štitnjače u serumu kada se primjeni kod bolesnika koji imaju značajnu količinu tkiva štitnjače in situ. Stoga je potrebno pažljivo procijeniti odnos rizika i koristi za svakog pojedinog bolesnika sa značajnim ostatnim tkivom štitnjače. U pivotalnom ispitivanju Thyrogena za predterapijsku stimulaciju prije ablacije ostatnog tkiva štitnjače radioaktivnim jodom ( 131 I) kod bolesnika koji su bili podvrgnuti gotovo potpunoj ili potpunoj tireoidektomiji kod dobro diferenciranog karcinoma štitnjače, korištena je aktivnost od 100 mci (3.7 GBq) radioaktivnog joda ( 131 I). Iskustvo s rhtsh u kombinaciji s drugim aktivnostima radioaktivnog joda, posebice pri niskoj aktivnosti od otprilike 30 mci (1 GBq), je vrlo ograničeno. Djelotvornost rhtsh za ablaciju ostatnog tkiva štitnjače u kombinaciji s niskom aktivnošću radioaktivnog joda nije utvrđena. Učinak na rast i/ili veličinu tumora: Zabilježeno je nekoliko slučajeva stimulacije rasta tumora u bolesnika s karcinomom štitnjače tijekom razdoblja ustezanja od hormonske supresijske terapije u svrhu provođenja dijagnostičke obrade, a što se pripisuje prolongiranoj povišenoj razini hormona koji stimulira štitnjaču (TSH). Postoji teorijska mogućnost da Thyrogen, kao i prekid hormonske supresijske terapije, pospješi rast tumora. Tijekom kliničkih ispitivanja s tirotropinom alfa koji izaziva kratkoročno povišenje razina TSH u serumu, nije zabilježen niti jedan takav slučaj. Zbog povišenja razine TSH nakon davanja Thyrogena kod bolesnika s metastatskim karcinomom štitnjače, a naročito u anatomski ograničenim područjima kakva su mozak, leđna moždina i očna šupljina, ili u slučaju infiltracije u strukturu vrata, može doći do pojave lokalnih edema ili žarišnoga krvarenja na mjestu spomenutih metastaza, što dovodi do povećanja tumora. To može dovesti do akutnih simptoma, koji ovise o anatomskoj lokalizaciji zahvaćenoga tkiva, a očituju se, primjerice, kao hemiplegija, hemipareza ili gubitak vida, što je zabilježeno kod bolesnika kod kojih je rak metastazirao u središnji živčani sustav. Nakon primjene Thyrogena također je zabilježen laringealni edem, respiratorni distres koji zahtijeva traheotomiju te bol na mjestu metastaza. Kod bolesnika u kojih širenje lokalnoga tumora može u opasnost dovesti vitalne anatomske strukture, preporučuje se razmotriti mogućnost prethodnog liječenja kortikosteroidima. Važna obavijest o nekim sastojcima u Thyrogenu Lijek sadržava manje od 1 mmol natrija (23 mg) u jednoj injekciji, tj. u osnovi je bez natrija. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Nisu provedene opće studije interakcije Thyrogena i drugih lijekova. Tijekom kliničkih ispitivanja nisu zamijećene interakcije prilikom istodobne primjene Thyrogena i hormona štitnjače trijoditironina (T 3 ) i tiroksina (T 4 ). Primjena Thyrogena omogućuje radiojodnu scintigrafiju bez prekidanja hormonske supresijske terapije za vrijeme koje su bolesnici u eutireozi. Podaci o kinetici radiojoda ukazuju na to da je klirens radiojoda oko 50% veći u eutireozi nego u stanju hipotireoze u kojem je funkcija bubrega smanjena, što uzrokuje manju retenciju radiojoda u tijelu tijekom scintigrafije. Tu činjenicu valja uzeti u obzir kada se određuje aktivnost radiojoda potrebna za scintigrafiju iako se u ispitivanju predterapijske stimulacije ispitivala samo aktivnost od 3,7 GBq 131 I. 3

4 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje Trudnoća: Nisu provedena istraživanja na životinjama, kojima bi se ispitao utjecaj Thyrogena na njihovu reprodukciju. Nije poznato može li Thyrogen, primijenjen u trudnica, prouzročiti oštećenja ploda ili utjecati na reproduktivne sposobnosti. Thyrogen je kontraindiciran u trudnoći u kombinaciji s dijagnostičkom radiojodnom scintigrafijom cijeloga tijela (vidjeti dio 4.3), zbog posljedica koje mogu nastati izlaganjem ploda visokoj dozi radioaktivne tvari. Dojenje: Nije poznato da li se tirotropin alfa / metaboliti izlučuju u majčino mlijeko, stoga se rizik za dojenče ne može isključiti. Thyrogen se ne smije upotrebljavati tijekom dojenja. Plodnost: Nije poznato može li Thyrogen utjecati na plodnost kod ljudi. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Ispitivanja učinaka Thyrogena na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima do sada nisu provedena. Thyrogen može smanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili rada na strojevima, s obzirom da su zabilježene omaglice i glavobolje. 4.8 Nuspojave Najčešće prijavljene nuspojave su mučnina i glavobolja, javljaju se kod otprilike 12%, odnosno 7% bolesnika. Nuspojave opisane u tablici objedinjuju nuspojave iz šest prospektivnih kliničkih ispitivanja (N=481) te nuspojave prijavljene tvrtki Genzyme nakon stavljanja Thyrogena na tržište. Zbog nepoznate učestalosti nuspojava zabilježenih u razdoblju nakon stavljanja lijeka na tržište, podaci su navedeni u zasebnom stupcu. Nuspojave su raspoređene po skupinama učestalosti, a zatim po težini (od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima). Klasifikacija organskih sustava Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) Poremećaji živčanog sustava Srčani poremećaji Krvožilni poremećaji Vrlo česte ( 1/10) Česte ( 1 /100 do <1/10) omaglica, glavobolja, parestezija Manje ( 1/1000 do <1/100) osjećaj vrućine česte Nepoznate (nakon stavljanja na tržište) (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka) neoplazma oticanje metastatska bol tremor moždani udar lupanje srca crvenilo 4

5 Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Poremećaji probavnog sustava Poremećaji kože i potkožnog tkiva Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Pretrage mučnina povraćanje, dijareja urtikarija, osip umor, astenija simptomi slični gripi, pireksija, rigor, bol u leđima dispneja pruritus, hiperhidroza artralgija, mijalgija nelagoda, bol, pruritus, osip i urtikarija na mjestu primjene intramuskularne injekcije sniženje TSH Zabilježeni su vrlo rijetki slučajevi hipertireoze ili fibrilacije atrija kod primijene Thyrogena u dozi od 0,9 mg u bolesnika koji imaju dio štitnjače ili cijelu štitnjaču. U kliničkim ispitivanjima, kao i u razdoblju nakon stavljanja lijeka na tržište, reakcije preosjetljivosti su rijetko prijavljivane. Zabilježene su urtikarija, osip, pruritus, crvenilo te respiratorni znakovi i simptomi. U kliničkim ispitivanjima koja su uključivala 481 bolesnika, nijedan bolesnik nije razvio protutijela na tirotropin alfu ni nakon jednokratne ni nakon ponavljane ograničene (27 bolesnika) primjene. Ne može se isključiti pojava protutijela koja bi mogla interferirati s endogenim TSH. Povećanje ostatnog tkiva štitnjače ili metastaze mogu se pojaviti nakon liječenja Thyrogenom. To može dovesti do akutnih simptoma koji ovise o anatomskoj lokaciji tkiva. Na primjer, hemiplegija, hemipareza ili gubitak vida pojavili su se kod bolesnika s metastazama na središnjem živčanom sustavu. Nakon primjene Thyrogena također su zabilježeni laringealni edem, respiratorni distres koji zahtijeva traheotomiju te bol na mjestu metastaza. Kod bolesnika kod kojih lokalno širenje tumora može kompromitirati vitalne anatomske strukture preporučuje se predterapija kortikosteroidima. Nakon stavljanja lijeka na tržište prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi moždanog udara kod žena.nije poznata povezanost s primjenom Thyrogena. 4.9 Predoziranje Saznanja o reakcijama na doze koje su bile iznad preporučenih, ograničena su na podatke iz kliničkih ispitivanja i posebnog programa liječenja. Tri bolesnika tijekom kliničkih ispitivanja i jedan u posebnom programu liječenja imali su simptome nakon primanja doza Thyrogena većih od preporučenih. Dva su bolesnika imala mučninu nakon primijenjene im. doze od 2,7 mg, a kod jednoga od njih uz mučninu su se javili i slabost, omaglica i glavobolja. Kod trećega bolesnika su se nakon im. doze od 3,6 mg javili mučnina, povraćanje i naleti vrućine. Jedan stariji bolesnik (77 godina) s karcinomom štitnjače, koji nije bio podvrgnut tireoidektomiji i u kojega su se razvile metastaze, primio je u posebnome programu liječenja 4 doze od 0,9 mg Thyrogena u 6 dana. U toga su se bolesnika javile fibrilacija atrija, srčana dekompenzacija te fatalni infarkt miokarda nakon 2 dana. 5

6 Također,još je jedan bolesnik uključen u kliničko ispitivanje imao simptome nakon intravenske primjene Thyrogena. Taj je bolesnik primio 0,3 mg Thyrogena kao jednokratni intravenski bolus te je nakon 15 minuta imao jaku mučninu, povraćanje, znojenje, hipotenziju i tahikardiju. Predloženo liječenje u slučaju predoziranja sastoji se u uspostavljanju ravnoteže tekućine, a može se razmotriti i mogućnost davanja antiemetika. 5 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: Hormoni hipofize i hipotalamusa i analozi. Hormoni prednjeg režnja hipofize i analozi. ATK skupina: H01AB01 Tirotropin alfa (rekombinantni humani stimulirajući hormon štitnjače) heterodimerni je glikoprotein proizveden rekombinantnom DNK tehnologijom. Sastoji se od dvije nekovalentno povezane podjedinice. Komplementarni DNK (cdnas) kôd za alfa podjedinicu sastoji se od 92 aminokiseline koje sadrže dva N- vezana glikozilacijska mjesta, te jednu beta podjedinicu od 118 aminokiselina, koje sadrži jedno N-vezano glikozilacijsko mjesto. Ima ista usporedna biokemijska svojstva kao i prirodni stimulirajući humani hormon štitnjače (TSH). Vezivanje tirotropina alfa na TSH receptore epitelnih stanica štitnjače stimulira nakupljanje i organifikaciju joda u štitnjači te sintezu i otpuštanje tireoglobulina (Tg), trijodtironina (T 3 ) i tiroksina (T 4 ). Bolesnike s dobro diferenciranim karcinomom štitnjače podvrgava se gotovo potpunoj ili potpunoj tireoidektomiji. Za optimalnu dijagnostiku ostatnoga tkiva štitnjače ili karcinoma štitnjače putem radiojodne scintigrafije ili mjerenja tireoglobulina kao i radiojodnu terapiju ostatnog tkiva štitnjače potrebna je visoka razina TSH u serumu, kako bi se stimuliralo nakupljanje radiojoda u štitnjači i/ili otpuštanje tireoglobulina. Uobičajeni pristup za postizanje povišene razine TSH u bolesnika je prekid hormonske supresijske terapije štitnjače (THST), koji uobičajeno ima za posljedicu nastanak simptoma i znakova hipotireoze. Primjenom Thyrogena postiže se neophodna stimulacija TSH potrebna za nakupljanje radiojoda u štitnjači i otpuštanje tireoglobulina, a istodobno bolesnici ne prekidaju hormonsku supresijsku terapiju štitnjače (THST), čime se izbjegavaju popratne posljedice povezane s hipotireozom. Primjena u dijagnostici Djelotvornost i sigurnost Thyrogena za primjenu tijekom radiojodne scintigrafije istovremeno s određivanjem tireoglobulina u serumu s ciljem otkrivanja ostatnoga tkiva štitnjače i karcinoma štitnjače, pokazana je u dvije studije. U jednoj od njih ispitivana su dva protokola doziranja: dvije doze po 0,9 mg intramuskularno svaka 24 sata (0,9 mg x 2) i tri doze od 0,9 mg intramuskularno svaka 72 sata (0,9 mg x 3). Oba protokola pokazala su se djelotvorna i nisu pokazala statističke razlike u odnosu na prekid tiroidne hormonske terapije s ciljem stimuliranja nakupljanja radiojoda potrebnog za provođenje dijagnostičke pretrage. Oba protokola poboljšala su osjetljivost, točnost i negativnu prediktivnu vrijednost određivanja tireoglobulina u serumu nakon stimulacije Thyrogenom sa ili bez radiojodne scintigrafije u odnosu na određivanje tireoglobulina kod bolesnika koji su ostali na tiroidnim hormonima. U kliničkim ispitivanjima otkrivanja ostatnog tkiva štitnjače ili karcinoma u bolesnika nakon provedene ablacije, koristeći test za određivanje tireoglobulina s donjom granicom detekcije od 0,5 ng/ml, razina tireoglobulina od 3 ng/ml, 2 ng/ml i 1 ng/ml, nakon stimulacije Thyrogenom, odgovarale su razinama tireoglobulina nakon prekida tiroidne hormonske terapije od 10 ng/ml, 5 ng/ml i 2 ng/ml. U tim ispitivanjima zapaženo je da osjetljivost određivanja koncentracije tireoglobulina nakon primjene Thyrogena veća u odnosu na određivanje tireoglobulina uz hormonsku supresijsku terapiju (TSHT). Konkretno, u fazi III ispitivanja koje je obuhvatilo 164 bolesnika, učestalost otkrivanja tkiva tiroidnoga porijekla putem određivanja tireoglobulina nakon stimulacije Thyrogenom iznosila je od 73-87%, dok je pri određivanju tireoglobulina za 6

7 vrijeme TSHT, uz primjenu istih graničnih vrijednosti i usporedivih referentnih standarda, taj postotak bio 42-62%. Metastatska bolest je naknadno potvrđena skeniranjem ili biopsijom limfnih čvorova u 35 bolesnika. Nakon stimulacije Thyrogenom, vrijednosti tireoglobulina bile su iznad 2 ng/ml u svih 35 bolesnika, dok je tireoglobulin uz THST bio iznad 2 ng/ml u 79% navedenih bolesnika. Predterapijska stimulacija U usporednoj studiji koja je obuhvatila 60 bolesnika s diferenciranim karcinomom štitnjače nakon učinjene totalne tireoidektomije, stope uspješnosti ablacije ostatnoga tkiva štitnjače radiojodom aktivnosti 100 mci/3.7 GBq (±10%) bile su usporedive kod bolesnika kojima je ukinuta terapija hormonima štitnjače naspram bolesnika koji su primali Thyrogen. U ispitivanju su sudjelovali odrasli bolesnici (>18 godina) kojima je nedugo prije toga dijagnosticiran diferencirani papilarni ili folikularni karcinom štitnjače, uključujući i papilarno-folikularni tip, koji su uglavnom (54 od 60) označeni kao T1-T2, N0-N1, M0 (TNM klasifikacija). Uspjeh ablacije ostatnoga tkiva procjenjivan je temeljem nalaza radiojodne scintigrafije i određivanjem koncentracije tireoglobulina u serumu 8 ± 1 mjeseci nakon provedenog liječenja. Kod svih 28 bolesnika (100%) u kojih je postupak proveden nakon prekida hormonske supresijske terapije te kod svih 32 bolesnika (100%) u kojih je postupak proveden nakon primjene Thyrogena, ili nije bilo vidljivog nakupljanja radiojoda u ležištu štitnjače ili ono, ako je i bilo vidljivo, nije premašilo 0,1% primijenjene aktivnosti radiojoda. Uspjeh ablacije ostatnoga tkiva štitnjače procjenjivan je i temeljem kriterija serumske razine Tg <2 ng/ml postignute nakon stimulacije Thyrogenom osam mjeseci nakon provedenog liječenja, ali samo u bolesnika s negativnim anti-tg protutijelima. Slijedom tog Tg kriterija, ablacija ostatnoga tkiva štitnjače pokazala se uspješnom u 18 od 21 bolesnika (86%) uvrštenih u skupinu kojoj je prekinuta hormonska supresijska terapija, te u 23 od 24 bolesnika (96%) uvrštenih u skupinu u kojoj je primijenjen Thyrogen. U literaturi postoje dokazi niže djelotvornosti primjene Thyrogena u usporedbi s ukidanjem hormonske supresijske terapije, uz primjenu radiojoda aktivnosti 30 mci. Podaci o djelotvornosti Thyrogena pri primjeni radiojoda 131 I aktivnosti <100 mci su vrlo ograničeni. Kvaliteta života bolesnika znatno se smanjila nakon ukidanja hormonske supresijske terapije, ali se održala pri svakom protokolu doziranja Thyrogena u obje indikacije. Kontrolno ispitivanje je provedeno na bolesnicima koji su prethodno završili inicijalno ispitivanje, a podaci su dostupni za 51 bolesnika. Glavni cilj kontrolnog ispitivanja bila je potvrda statusa nakon ablacije ostatnog tkiva štitnjače Thyrogenom stimuliranog statičkog snimanja vrata radioaktivnim jodom, nakon medijana praćenja bolesnika od 3,7 godina (prosjek 3,4 do 4,4 godine) nakon ablacije radioaktivnim jodom. Također je provedeno ispitivanje Thyrogenom stimuliranog tireoglobulina. Za bolesnike kod kojih nije bilo vidljivog nakupljanja joda u štitnjači tijekom snimanja, smatralo se da je ablacija uspješna, ili ako je bilo vidljivo, nakupljanje je bilo manje od 0,1%. Za sve bolesnike za koje se smatralo da je ablacija bila uspješna u inicijalnom ispitivanju, u kontrolnom ispitivanju ablacija je potvrđena. Nadalje, nijedan bolesnik nije imao definitivni povratak karcinoma tijekom 3,7 godina praćenja bolesnika. Ukupno, kod 48/51 bolesnika (94%) nije bilo dokaza o povratku karcinoma, kod jednog bolesnika povratak karcinoma bio je moguć (iako nije bilo jasno da li se bolesniku karcinom vratio ili se radilo o perzistentnom tumoru lokalizirane bolesti zabilježene na početku prvotnoga ispitivanja), a za 2 bolesnika se stanje nije moglo utvrditi. Sažeto rečeno, tijekom ovog ispitivanja i praćenja nakon ispitivanja, Thyrogen nije bio inferioran ukidanju terapije hormonima štitnjače za podizanje razine TSH za predterapijsku stimulaciju u kombinaciji s radioaktivnim jodom za postkiruršku ablaciju ostatnog tkiva štitnjače. 7

8 5.2 Farmakokinetička svojstva Farmakokinetika Thyrogena ispitivana je u bolesnika s dobro diferenciranim karcinomom štitnjače nakon jedne intramuskularne injekcije od 0,9 mg. Prosječna vršna koncentracija (C max ) postignuta je 13 ± 8 sati nakon injekcije i iznosila je 116 ± 38 mu/l. Poluvrijeme eliminacije iznosilo je 22 ± 9 sati. Pretpostavlja se da je glavni put eliminacije tirotropina alfa bubreg, a manjim dijelom jetra. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Neklinički podaci su ograničeni, no nije otkriveno da je uporaba Thyrogena posebno opasna za ljude. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari manitol natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev hidrogenfosfat heptahidrat natrijev klorid 6.2 Inkompatibilnosti Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, Thryogen se ne smije miješati s drugim lijekovima u istoj injekciji. 6.3 Rok valjanosti Neotvorene bočice 3 godine. Rok valjanosti nakon pripreme otopine Pripremljenu otopinu Thyrogena preporučuje se primijeniti u roku od tri sata. Pripremljena otopina može se čuvati do 24 sata u hladnjaku (2 C 8 C) zaštićena od svjetla, ako se izbjegava mikrobiološko zagađenje. 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati u hladnjaku (2 C 8 C). Čuvati bočicu u vanjskoj kartonskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti. Za uvjete čuvanja pripremljene otopine, vidjeti dio Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakiranja (spremnika) Bezbojna staklena bočica (staklo tip I) od 5 ml. Zatvarač se sastoji od silikoniziranoga butilnog čepa sa sigurnosnim flip-off poklopcem. Svaka bočica Thyrogena sadržava 1,1 mg tirotropina alfa. Nakon pripreme otopine s 1,2 ml vode za injekcije, izvuče se 1,0 ml otopine (što odgovara 0,9 mg Thyrogena) i ubrizga bolesniku. Kako bi se osigurao dovoljni volumen za precizno doziranje, svaka bočica Throgena sadržava višak od 0,2 ml. 8

9 Veličina pakovanja: jedna i dvije bočice Thyrogena u kartonskoj kutiji. 6.6 Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Prašak za otopinu za injekciju mora se pripremiti s vodom za injekcije. Za jednu injekciju potrebna je samo jedna bočica Thyrogena. Svaka bočica Thyrogena namijenjena je samo za jednokratnu uporabu. Primijenite aseptičku tehniku Thyrogen prašku u bočici dodajte 1,2 ml vode za injekcije. Lagano kružno miješajte sadržaj bočice dok se sav prašak ne otopi. Ne tresite otopinu. Kad se prašak otopi, ukupni volumen u bočici iznosi 1,2 ml. ph Thyrogen otopine je oko 7,0. Vizualno pregledajte otopinu Thyrogena u bočici, kako biste utvrdili ima li u njoj vidljivih čestica i je li promijenila boju. Otopina Thyrogena u bočici mora biti bistra i bezbojna. Nemojte upotrebljavati bočice u kojima ste uočili vidljive čestice, koje su zamućene ili su promijenile boju. Iz bočice izvucite 1,0 ml otopine Thyrogena. To odgovara dozi od 0,9 mg tirotropina alfa koji treba ubrizgati. Thyrogen ne sadržava konzervanse. Sav neiskorišen lijek ili otpadni materijal treba zbrinuti sukladno propisima za zbrinjavanje opasnog medicinskog otpada. Otopina Thyrogena mora se primijeniti u roku od tri sata, iako će ona, ako se drži u hladnjaku (između 2 C i 8 C), ostati kemijski stabilna do 24 sata. Važno je napomenuti da mikrobiološka sigurnost otopine ovisi o osiguranju aseptičkih uvjeta tijekom njezine pripreme. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Medical Intertrade d.o.o. Dr. Franje Tuđmana Sveta Nedelja, Hrvatska 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET UP/I /12-02/ DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET 22. listopad 2007./23. listopada DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Listopad,