Anesthesiology. Current Opinion in ČESKÉ VYDÁNÍ. Vedoucí redaktor: Prof. MUDr. Karel Cvachovec, CSc., MBA. Ročník 2 číslo

Transkript

1 ISSN X Ročník 2 číslo Current Opinion in Anesthesiology ČESKÉ VYDÁNÍ Vedoucí redaktor: Prof. MUDr. Karel Cvachovec, CSc., MBA Vychází za podpory edukačního grantu

2 Current Opinion in Anesthesiology ČESKÉ VYDÁNÍ 01 Čas na změnu léčby koagulačních poruch při masivním traumatickém krvácení Dietmar Fries, Petra Innerhofer a Wolfgang Schobersberger 09 Úloha tromboelastometrie a rekombinantního aktivovaného faktoru VII u traumat Carmi Bartal a Avraham Yitzhak 17 Transfuze u traumat: proč a jak bychom měli změnit současné postupy? Oliver M. Theusinger, Donat R. Spahn a Michael T. Ganter Current Opinion in Anesthesiology 2011 Lippincott Williams & Wilkins Editoři: Paul G. Barash, Yale University School of Medicine, New Haven, USA; Hugo Van Aken, Universitätsklinikum Münster, Německo České vydání Licence poskytnuta vydavatelstvím Lippincott Williams & Wilkins Výběr článků a odborná redakce: prof. MUDr. Karel Cvachovec, CSc., MBA; Klinika anesteziologie a resuscitace UK 2. LF a FN Motol, Praha Vydavatel: MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o., Na Moráni 5, Praha 2 IČ: ; tel.: , fax: ; e mail: lipovskak@tribune.cz, Periodicita: třikrát ročně Datum vydání: březen 2011 Redakce: Mgr. Hana Kučerová Grafická úprava a zlom: Blanka Filounková Vychází za podpory edukačního grantu Novo Nordisk s.r.o. MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o., má výhradní právo na překlady a publikaci článků z časopisu Current Opinion in Anesthesiology. Pořizování kopií jakéhokoli článku nebo jeho části a jejich šíření v jakékoli formě bez předchozího souhlasu nakladatelství Lippincott Williams & Wilkins a MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o., je zakázáno. Články obsažené v této publikaci jsou názorem autorů a MEDICAL TRIBUNE CZ ani Novo Nordisk neodpovídají za jejich obsah. MEDICAL TRIBUNE CZ neodpovídá za obsah reklamy MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o. ISSN X Registrováno MK ČR pod č. j. E 19320

3 Léčba koagulačních poruch při masivním traumatickém krvácení Fries a spol. Čas na změnu léčby koagulačních poruch při masivním traumatickém krvácení Dietmar Fries a, Petra Innerhofer b a Wolfgang Schobersberger c a Klinika všeobecné a chirurgické neodkladné péče, Innsbrucká lékařská univerzita, Innsbruck, b Klinika anesteziologie a neodkladné péče, Innsbrucká lékařská univerzita, Innsbruck, a c Ústav sportovní a vysokohorské medicíny a zdravotní turistiky (ISAG), Innsbruck a Hall, Rakousko Adresa pro korespondenci: Univ. Prof. Dr. Petra Innerhofer, Universitätsklinik für Anästhesie und Intensivmedizin, Medizinische Universität Innsbruck, Anichstrasse 35, A 6020 Innsbruck, Österreich E mail: petra.innerhofer@i med.ac.at Tento článek je věnován našemu kolegovi a příteli, prof. dr. Josefu Margreiterovi, který 7. listopadu 2008 neočekávaně zemřel. Time for changing coagulation management in trauma related massive bleeding Curr Opin Anaesthesiol 2009; 22: Wolters Kluwer Health Lippincott Williams & Wilkins Účel přehledu Základem pro vznik nové koncepce řešení masivních krevních ztrát byly nové poznatky o patofyziologii posttraumatické koagulopatie, lepší dostupnost kvalitních diagnostických přístrojů umístěných u lůžka pacienta, širší znalosti nežádoucích účinků intravenózně aplikovaných roztoků a výhody tradiční léčby čerstvou zmraženou plazmou. Nové poznatky Posttraumatická koagulopatie primárně vzniká na podkladě krevní ztráty, hypovolémie, aktivace proteinu C a zvýšení fibrinolytického potenciálu. Dále se na ní spolupodílejí hemodiluce, místní konzumpce koagulačních faktorů a trombocytů. Hemostatické mechanismy pak ještě dále narušují hypotermie, acidóza, anémie a hypokalcémie. Větší rozšíření přístrojů, které měří viskoelastické vlastnosti krve, jen zdůraznilo důležitost úlohy fibrinogenu v tvorbě pevného koagula jakožto základní podmínky účinné hemostázy. Existuje stále více důkazů o tom, že cílená léčba s použitím koncentrátů jednotlivých koagulačních faktorů podle výsledků měření viskoelastických vlastností krve vede k účinné úpravě i závažných koagulopatií. Souhrn Měření viskoelastických vlastností krve by u masivních krevních ztrát mělo být vodítkem pro razantní doplnění chybějících koagulačních faktorů, léčbu hyperfibrinolýzy či obojího. Navíc by měl být zvážen dopad chybění podpůrných faktorů krevního srážení i jejich případné doplňování. Z nových údajů vyplývá, že pro účinnou úpravu koagulopatie je důležité zabránit hypoperfuzi tkání a včas podat koncentráty koagulačních faktorů. Klíčová slova koagulace, koncentráty koagulačních faktorů, krevní transfuze, masivní krvácení, tromboelastografie, tromboelastometrie Úvod Cílem každé hemostatické léčby je co nejrychlejší zástava krvácení při současné minimální spotřebě transfuzních přípravků. Je všeobecně známo, že se vzrůstajícím počtem transfuzí vzrůstá i morbidita a mortalita zraněných [1,2]. K hlavním příčinám posttraumatického úmrtí patří závažná poranění mozku a vykrácení. Z porovnání pacientů se stejným skóre závažnosti poranění (injury severity score, ISS) vyplývá, že současně probíhající koagulopatie [3] dvojnásobně zvyšuje mortalitu. Je tedy nesmírně důležité koagulopatii včas a účinně léčit. K masivnímu krvácení, které je definováno jako krevní ztráta velikosti minimálně 100 % celkového objemu během 24 hodin, nejméně 50% ztráta během 3 hodin nebo ztráta 150 ml/min či 1,5 ml/min/kg během 20 minut, dochází jen u malé části zraněných [4]. Masivní krevní ztráta představuje závažné narušení hemostatických mechanismů. K zástavě krvácení a k vytvoření plnohodnotného koagula je třeba dostatečné množství trombinu a dalších substrátů i funkční aktivované trombocyty, na jejichž povrchu se během koagulačních procesů tvoří většina trombinu. Za základní faktor koagulace můžeme považovat fibrinogen [5,6]. Stavba koagula a jeho rezistence vůči fibrinolýze závisí na faktoru XIII, na inhibitoru fibrino lýzy aktivovatelném trombinem (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor, TAFI) a na jejich aktivitě v průběhu pozdní fáze tvorby plnohodnotného trombu [6,7 ]. Tradičně jsou koagulační potenciál či potřeba substituční léčby posuzovány na základě výsledků rutinních koagulačních testů. Tyto testy ovšem není možné považovat za validní prediktory zvýšené krvácivosti, protože odrážejí pouze část aktivity vytvářejícího se trombinu na počátku koagulační kaskády. Zároveň nejsou schopny zachytit aktivitu Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:1 8 1

4 Léčba koagulačních poruch při masivním traumatickém krvácení Fries a spol. faktoru XIII ani TAFI. S rozvojem metod vyšetření viskoelastických vlastností plné krve, tromboelastografie (TEG) a rotační tromboelastometrie (TEM), dochází v posledních letech i k jejich postupnému rozšiřování do klinické praxe. Tyto metody umožňují rychle rozpoznat přítomnost či nepřítomnost deficitu koagulačních faktorů, fibrinogenu, trombocytů nebo faktoru XIII, popřípadě hyperfibrinolýzu [8 11]. Léčbu lze tedy přizpůsobit podle příčiny stavu a buď podat krevní deriváty, a/nebo cíleně doplnit chybějící koagulační faktory [13,14 ]. Základní principy posttraumatické koagulopatie Přítomnost traumatem indukované koagulopatie (trauma induced coagulopathy, TIC) odráží rozsah a závažnost poranění a koreluje s mortalitou [15]. V minulosti se za základní příčinné mechanismy vzniku traumatické koagulopatie považovala hemodiluce a celková konzumpce koagulačních faktorů a trombocytů. Místo toho však v závislosti na intenzitě krvácení dochází především ke ztrátě koagulačních faktorů, trombocytů a fibrinogenu, a zbývající hemostatický potenciál je ovlivněn intravenózním podáním náhradních roztoků. Uvolněním tkáňového faktoru z poraněné tkáně navíc dochází k místní aktivaci koagulační kaskády společně s další konzumpcí trombocytů a fibrinogenu. Expozice tkáňového faktoru na subendoteliálním povrchu buněk hladkého svalstva cév, fibroblastů a kolagenu umožňuje vazbu koagulačních faktorů a trombocytů [16 ]. Na rozdíl od diseminované intravaskulární koagulace (disseminated intravascular coagulation, DIC) zde však nedochází ke generalizované tvorbě intravaskulárních mikrotrombů. U těžce zraněných pacientů vyvolá porucha tkáňové perfuze zvýšenou expresi trombomodulinu a tím i aktivitu proteinu C, což vede ke spuštění systémové antikoagulační kaskády se zvýšenou fibrinolýzou. Tyto děje mají za následek spotřebování inhibitoru aktivátoru plazminogenu a nízkou hodnotu TAFI [17 19 ]. Zlatým standardem pro spolehlivou detekci probíhající akutní hyperfibrinolýzy je TEG a rotační TEM [8 10]. Jejich rutinní využití v praxi by mohlo rozšířit naše znalosti o četnosti výskytu a podmínek, za kterých k hyperfibrinolýze dochází. Další okolnosti přispívající k hyperfibrinolýze K zásadnímu narušení rovnováhy hemostatických mechanismů přispívají rovněž hemodiluce, hypotermie, acidóza, anémie a hypokalcémie. Účinek objemové tekutinové léčby (diluční koagulopatie) Nadále zůstává otázkou k diskusi, který typ náhradního roztoku a v jakém množství by měl být podáván, aby se zabránilo hypovolémii [20,21]. Podrobná diskuse přesahuje rámec tohoto článku, nicméně tato otázka byla pěkně vysvětlena v přehledovém článku Chappella a spol. [22 ]. Nedostatečná objemová léčba může vést k nízkému srdečnímu výdeji [17 ], avšak objemová resuscitace prováděná výlučně krystaloidními roztoky má celou řadu nevýhod, mezi které patří diluční acidóza, vznik intersticiálního edému a poruchy mikrocirkulace [23,24]. Studie provedená nedávno na zvířecím modelu prokázala, že hrazení objemu hyperosmolárními roztoky ovlivňovalo tvorbu koagula méně nepříznivě než běžně používané koloidní roztoky [25]. U syntetických koloidů, například u hydroxyetylškrobu (hydroxyethyl starch, HES), byla prokázána souvislost s větším krvácením a s narušenou tvorbou koagula [26 28]. Nové studie také ukazují, že podání novějších HES o střední molekulové hmotnosti a nízce substituovaných HES 130/0,4 narušuje polymerizaci fibrinu více než roztoky na bázi želatiny. Je však nutné vědět, že tento nežádoucí účinek lze zmírnit suplementací fibrinogenu jednodušeji po podávání roztoků na bázi HES než krystaloidů nebo želatiny [14,29 31]. Hypotermie a koagulace Hypotermie (pod C) způsobuje zpomalení tvorby trombinu, omezuje tvorbu fibrinogenu, snižuje počet trombocytů, ovlivňuje jejich funkci a způsobuje měřitelné změny v kvalitě koagula [32 34,35,36,37,38 ]. Laboratorní koagulační testy se obvykle provádějí při teplotě 37 C. Za těchto normotermických podmínek pak může docházet k nadhodnocení aktuální hemostázy. Vyšetření by tedy měla být prováděna za teploty odpovídající aktuální teplotě pacienta. Acidóza Již od 80. let 20. století je bludný kruh hypotermie acidóza koagulopatie známou příčinou zvyšující se mortality. Acidóza se rozvíjí v podmínkách hypovolémie a šoku, s následnou reperfuzí, s vysokou koncentrací citrátu a laktátu a po podání velkých objemů fyziologických krystaloidních roztoků [23]. Na prasečím modelu se tvorba trombinu při hodnotě ph 7,1 snížila o 50 %, koncentrace fibrinogenu o 30 % a počet trombocytů o 50 % [36,39 ]. K obnovení tvorby trombinu došlo spontánně po podání tris hydroxymetyl aminometanu (THAM), nikoli však po podání bikarbonátu [40,41 ]; deficit fibrinogenu a trombocytů přetrvával a vedl tak k dalšímu narušení tvorby koagula. Rekombinantní faktor VIIa (rfviia) vykazuje v podmínkách acidózy podstatně menší účinek [4]. To lze vysvětlit výrazným snížením tvorby faktoru Xa při ph 7,0, která je ze 60 % závislá na tkáňovém faktoru, avšak po podání rfviia je z 90 % nezávislá [42]. Ve studiích in vitro při velmi nízkém ph (okolo 6,8) docházelo k narušení tvorby funkčního trombu [43]. Při hodnotách bližších hodnotám fyziologickým při ph 7,0 7,37 se trombus tvořil normálně, pokud ovšem nebyl současně vystaven hypotermii [38 ]. Hypokalcémie Ke správné funkci koagulačních faktorů na povrchu trombocytů a poškozeného endotelu jsou potřebné volné ionizované ionty Ca 2+, tedy koagulační faktor IV, jehož kon 2 Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:1 8

5 Léčba koagulačních poruch při masivním traumatickém krvácení Fries a spol. centrace je nepřímo úměrná ph krve. Ionty Ca 2+ jsou nezbytné nejen v procesu polymerizace fibrinu a ke správné funkci trombocytů, ale také se aktivně účastní procesů fibrinolýzy a aktivace systému proteinu C. Podání čerstvé zmražené plazmy a syntetických koloidů vede k časnému vzniku hypokalcémie [44 ]. Anémie Se zvyšující se potřebou podaných krevních derivátů roste i morbidita a mortalita. Tato skutečnost neodráží pouze závažnost základního onemocnění či rozsah poranění [2,45], ale také upozorňuje na důležitost racionálního podávání krevních transfuzí. Restriktivní transfuzní strategii, která jinak bezvýhradně platí pro pacienty hospitalizované na jednotkách intenzivní péče, nelze v případech existujícího masivního krvácení uplatňovat [46,47]. Jak již bylo uvedeno v rozsáhlé studii Hardyho a spol. [48], hodnota hematokritu ovlivňuje délku krvácení, adhezi a agregaci trombocytů, syntézu tromboxanu A 2, koncentraci trombinu a aktivitu faktoru IX. Měla by se proto udržovat okolo 30 %. Možnosti léčby Podpůrná hemostatická léčba by měla zajistit dostatek substrátů (trombocytů, fibrinogenu), umožnit novotvorbu trombinu (koagulační faktory) a zvýšit stabilitu koagula (faktor XIII). V případech probíhající hyperfibrinolýzy je třeba podat antifibrinolytika. K účinné substituční léčbě neoddělitelně patří i suplementace ostatních složek nezbytných pro správnou hemokoagulaci. Trombocyty Koncentráty trombocytů by měly být podávány až v případě, že z důvodu krvácení klesne jejich počet pod /μl. Při poranění mozku, medikamentózně navozené dysfunkci trombocytů nebo vrozených dysfunkcích trombocytů je třeba udržovat jejich počet kolem /μl [49,50 ]. Tato doporučení jsou z větší části výsledkem konsensu a nejsou zatím podložena klinickými údaji. Pro zhodnocení individuální potřeby substituční léčby může užitečné informace o pevnosti koagula a polymerizaci fibrinu poskytnout provedení TEG a rotační TEM. Pevná polymerizace fibrinu může do určité míry kompenzovat deficit podílu trombocytů na pevnosti koagula [51 ]. Tento poznatek je důležitý i z hlediska horší dostupnosti koncentrátů trombocytů a jejich ceny. Podání trombocytů nemá předvídatelný účinek a je navíc spojeno s vyšším výskytem komplikací a nežádoucích účinků, než je tomu u jiných krevních derivátů. Po podání trombocytů stejně jako čerstvé zmražené plazmy byl také zaznamenán častější výskyt akutního transfuzí způsobeného poškození plic (transfusion related acute lung injury, TRALI), což je druhá nejčastější potransfuzní příčina úmrtí [52]. Koncentráty koagulačních faktorů Koncentráty koagulačních faktorů jsou běžně dostupné a ob sahují určenou koncentraci potřebných složek. Mohou být aplikovány bez rizika objemového přetížení a jsou s ohledem na možnost přenosu virových infekcí a vyvolání TRALI považovány za bezpečné. Závazné doporučené postupy německé Spolkové lékařské komory (Bundesärztekammer)pro léčbu krevními deriváty a komponentami uvádějí, že fibrinogen a koncentrát protrombinového komplexu (prothrombin complex concentrate, PCC) by měly být podávány pouze v indikovaných případech při jejich prokázaném nedostatku ( 2008_ _ pdf) a v podmínkách umožňujících monitorování TEG a rotační TEM. Koncentrát fibrinogenu Plazmatická koncentrace fibrinogenu může díky ztrátám, diluci nebo jeho zvýšenému odbourávání při nedostatečné syntéze dosáhnout kritických hodnot ještě dříve, než je nezbytné podat erymasu [53 56]. Kromě toho již samotné podání koloidních roztoků (> ml) narušuje polymerizaci fibrinu [14,30]. Přesná hodnota kritické koncentrace fibrinogenu není dosud jednoznačně stanovena. Podle některých doporučení je tato hodnota 1,0 g/l [50,57]. Tento údaj však vychází z jedné malé studie, ve které došlo u čtyř pacientů (ze čtyř) k mikrovaskulárnímu krvácení při koncentraci fibrinogenu nižší než 0,5 g/l [58]. Metodika měření plazmatické koncentrace fibrinogenu, především v oblasti velmi vysokých a velmi nízkých hodnot, není navíc dosud plně standardizována [59]. Měřené hodnoty mohou být vyšší, než odpovídá zjištění funkčními testy [14 ], například při podání koloidních roztoků (HES) [60]. Podle klinických zkušeností z gynekologických, neurochirurgických a kardiochirurgických operací jsou krevní ztráty vyšší, klesne li koncentrace fibrinogenu pod 1,5 2,0 g/l [61,62,63,64]. Vzhledem k výše zmíněným metodologickým nedostatkům a časové náročnosti měření plazmatické koncentrace fibrinogenu dávají někteří autoři přednost funkčnímu stanovení jeho množství (výsledek testu FIBTEM 7 10 mm odpovídá přibližně koncentraci fibrinogenu 1,5 2,0 g/l). Stále přibývá informací o účinnosti koncentrátu fibrinogenu, který je v několika evropských zemích schválen pro léčbu získaného deficitu fibrinogenu. Údaje získané z in vitro, experimentálních a klinických studií prokazují, že podávání koncentrátu fibrinogenu zvyšuje plazmatickou koncentraci fibrinogenu a zvyšuje pevnost koagula [14,29,65,66,67,68]. Po časné substituci fibrinogenu podáním čerstvé zmražené plazmy a kryoprecipitátu byly také prokázány zástava krvácení [69,70,71], snížení množství erymasy potřebné k transfuzi [72 ] a lepší hodnoty přežití pacientů [73]. Koncentrát protrombinového komplexu PCC obsahuje koagulační faktory II, VII, IX a X. Vzhledem k tomu, že dříve se PCC používal k léčbě hemofilie, je v pro Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:1 8 3

6 Léčba koagulačních poruch při masivním traumatickém krvácení Fries a spol. duktech různých výrobců standardizován obsah faktoru IX, ale liší se koncentracemi faktorů II, VII a X, heparinu a proteinů C a S [74]. Kromě léčby kongenitálních koagulačních poruch se PCC již mnoho let používá k antagonizaci účinků perorálních antikoagulancií. V této indikaci jsou dostupné produkty považovány za účinné a bezpečné [75]. Není však dosud k dispozici dostatek klinických údajů o účinnosti PCC při léčbě masivního krvácení, a proto současné evropské doporučené postupy použití PCC za těchto podmínek nenavrhují [50 ]. U prasat s koagulopatií způsobenou krvácením nebo dilucí byla pozorována účinnost PCC v normalizaci prodlouženého koagulačního času [67,76]. Snížení tvorby trombinu, které vyžaduje podání PCC, nastává při poklesu aktivity koagulačních faktorů, zejména protrombinu, pod 30 %. K tomu obecně dochází při krevních ztrátách převyšujících % odhadovaného krevního objemu [53]. Zda by neměl být zároveň s PCC podáván i antitrombin jako prevence rizika tromboembolických komplikací, nebylo dosud zkoumáno. Skutečností však zůstává, že u pacienta se závažným krvácením a s prokázaným snížením tvorby trombinu [protrombinový čas (prothrombin time, PT) < 30 %, prodloužený koagulační čas TEG a rotační TEM] je teoretické riziko tromboembolické nemoci v porovnání s riziky pokračujícího krvácení zanedbatelné. Faktor XIII Faktor XIII je určující pro stabilitu koagula tím, že mezi fibrinovými vlákny vytváří příčné vazby, čímž zvyšuje jeho rezistenci vůči fibrinolýze [6,7 ]. U operovaných pacientů byla zvýšená krvácivost pozorována již při poklesu aktivity faktoru XIII pod 60 % [63,77,78]. Jedna studie prokázala, že při hrazení krevních ztrát při ortopedických operacích koloidními roztoky může být těchto kritických hodnot dosaženo poměrně rychle, a to i při poměrně malých krevních ztrátách [14 ]. U pacientů s mikrovaskulárním krvácením a s koncentrací faktoru XIII pod 60 % normy, kteří byli hospitalizováni na jednotkách intenzivní péče, bylo po podání koncentrátu faktoru XIII pozorováno významné snížení potřeby transfuzí (D. Fries, P. Innerhofer, A. Vonmetz a spol., nepublikované údaje). Rekombinantní aktivovaný koagulační faktor VII Rekombinantní aktivovaný koagulační faktor VII (rfviia; NovoSeven, Novo Nordisk, Kodaň, Dánsko) byl v řadě případů úspěšně použit v léčbě traumatického a chirurgického krvácení [79 82]. Problematika optimálního načasování podání rfviia není jednoznačná; zatímco někteří autoři doporučují časné podání rfviia, jiní ho doporučují podat až po selhání konvenční léčby [50,83]. Před podáním rfviia by měla být upravena případná hypotermie, acidóza, hypofibrinogenémie a trombocytopenie, protože hypotermie a acidóza interferují s tvorbou trombinu. A ani dostatečné množství trombinu nezajistí při hypofibrinogenémii a trombocytopenii dostatečnou tvorbu koagula [4,84 ]. Při průkazu hyperfibrinolýzy nebo při podezření na ni by měla být před aplikací rfviia podána antifibrinolytika a fibrinogen. Čerstvá zmražená plazma Tento krevní derivát se používá od 40. let 20. století a původně byl podáván jako plazmaexpandér. S vývojem syntetických plazmaexpandérů se indikace k podání čerstvé zmražené plazmy posunula do oblasti substituce při krvácení, léčby koagulačních poruch a ovlivnění výsledků patologických koagulačních testů. Většina doporučených postupů považuje podání čerstvé zmražené plazmy v dávce ml/kg za léčbu první volby a zlatý standard v případech krvácení v důsledku koagulopatie [50,57]. Tato doporučení platí již několik desetiletí, i když doposud nebylo prokázáno, že by transfuze čerstvé zmražené plazmy zásadně ovlivnila krvácení při závažné koagulační poruše. Opakovaně byly dokonce publikovány horší výsledky léčby pacientů se závažným izolovaným poraněním hlavy po podání větších objemů čerstvé zmražené plazmy [85 87,88 ]. Čerstvá zmražení plazma představuje 8,5% proteinový roztok a jejími hlavními složkami jsou voda, albumin (40 50 g/l) a plazmatické proteiny. Obsahuje také poměrně vysoký podíl sodíku, fosfátu a glukózy [57]. Koncentrace koagulačních faktorů závisí na koncentracích v dárcovské plazmě a může být různá (0,6 1,4 IU/ml). V průběhu zpracování a inaktivace případných virů dochází k částečné modifikaci účinku koagulačních faktorů, což má za následek nutnost podání většího množství ošetřených derivátů, než by tomu bylo u derivátů neošetřených. Podávání čerstvé zmražené plazmy znamená i určitou objemovou nálož, ovšem fyziologicky nízká aktivita koagulačních faktorů nezpůsobuje ani při větších objemech jejich nadbytek [87,89 ]. Mezi hlavní rizika spojená s podáváním čerstvé zmražené plazmy patří možnost rozvoje TRALI, prodleva v eventuálním chirurgickém výkonu a objemové přetížení [52,90,91]. V porovnání s pacienty, jimž nebyla čerstvá zmražená plazma podána, byl ve skupině příjemců čerstvé zmražené plazmy pozorován vyšší výskyt infekčních a respiračních komplikací, zatímco počty krvácivých epizod byly v obou skupinách srovnatelné [92,93]. Podání velkých objemů čerstvé zmražené plazmy s sebou přináší také vyšší plazmatické koncentrace citrátu a hypokalcémii. Doporučení pro optimální poměr podání erymasy a plazmy se v různých institucích velmi liší a dosud nejsou k dispozici žádné kompletní prospektivní údaje. Některé retrospektivně provedené studie však doporučují podání těchto derivátů v poměru 1 : 1 [94 96]. Antifibrinolytika Dojde li k rozvoji hyperfibrinolýzy a k následnému krvácení, je účelné podat v první řadě antifibrinolytika. Účinnost antifibrinolytik byla již mnohokrát prokázána během elektivních chirurgických výkonů [97 99]. V nejbližší době se také 4 Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:1 8

7 Léčba koagulačních poruch při masivním traumatickém krvácení Fries a spol. očekávají informace o jejich účinnosti u zraněných pacientů (brzy bude zveřejněna studie CRASH Clinical Rando podávat čerstvou zmraženou plazmu podle výsledků stan Mnohé z publikovaných doporučených postupů na vrhují Time for changing coagulation management in trauma-related massive bleeding Fries et al. 271 misation of an Antifibrinolytic in Significant Haemorrhage, dardních koagulačních testů, přestože je známo, že tyto testy recent meta-analysis of patients found that tranexamic Zprávy acid o zvýšeném (TXA) výskytu reducesrenálního perioperative selhání, transfusion srdeční halí. imental Naproti studies tomu and léčba in-vitro vedená na studies, podkladě whereas měření visko large mají beencelou limited řadu tonedostatků small casea některé series findings poruchy from vůbec exper- neod a frequency mozkové ischémie [98] similar a o celkově to that of vyšší aprotinin. mortalitě Forpo treatment podání elastických randomized, vlastností placebo-controlled krve a podávání studies koncentrátů have koagulačních claimedfaktorů showumožňuje clear benefit. včasnou Because účinnou ofúpravu the ethical rozví been aprotininu with TXA, vedly doses dokonce of 10 k jeho 20 mg/kg stažení are z trhu usually [ ]. recommended, metaanalýza which might be repeated pacientů or prokázala, followedže by podá conjející and methodological se koagulační poruchy. difficulties Doposud in conducting publikované suchúdaje stu- Nedávná ní tinuous kyseliny infusion tranexamové (1 2 (tranexamic mg/kg/h). acid, However, TXA) snižuje in experts perioperační spotřebu krevních derivátů stejně jako aprotinin tálních studií, popřípadě studií in vitro. Velké randomizova s dies touto in tematikou severely injured byly získány patients, z malých it seems sérií questionable experimen opinion, dosages up to 50 mg/dl might be needed to treat whether such results will be available in the near future. trauma-related hyperfibrinolysis. However, available data indicate that it might be time to [98]. Doporučené dávkování TXA se pohybuje v rozmezí né, placebem kontrolované studie, které by prokázaly jednoznačný přínos tohoto postupu, doposud nebyly provede change coagulation management in trauma patients mg/kg a tato dávka může být opakována nebo následována Conclusion kontinuální infuzí (1 2 mg/kg/h). V případech hyperfibrinolýzy The pathophysiology navozené poraněním of TIC differs mohou distinctly být dávky fromtxa that studií ny. Vzhledem k etické metodologické obtížnosti takových An algorithm for such a new concept for treating TIC as advocated zůstává by otázkou, the authors zda bude is shown možno in je v Fig. budoucnu 1. Young vůbec patients provést. (<50Dosud years) zveřejněné usually exhibit údaje low svědčí initial pro fibrinogen to, že na zvýšeny of DIC. až Blood na 0,5 loss, g/l. localized consumption and hypoperfusion provoke severe coagulopathy, thus underscoring stává concentrations čas přehodnotit and thus postoj are k prone řešení toúpravy develop koagulačních fibrinogen the impact of effective volume therapy. Nevertheless, i.v. poruch deficiency u zraněných prematurely. pacientů. As soon as possible, ROTEM Závěr fluids themselves impair hemostasis by dilution, interfering with fibrin mechanismy polymerization posttraumatické or through koagulaopatie provoking znázorněn therapy. Absent na obrázku fibrin1. formation Mladí pacienti within často 5 min vykazují is highly níz analysis Návrh should léčebného bepostupu, started který and results byl zmiňován used v totextu, guide je Patofyziologické (TIC) acidosis jsou odlišné and accelerating od mechanismů hypocalcemia. diseminované These intravaskulární effects, koagulace however, (DIC). can be Krevní treated ztráta, easily. místní konzumpce ně by náchylní administering k jeho tranexamic deficitu. V acid těchto (TXA) případech at highje dosage účelné side kou suggestive počáteční of hyperfibrinolysis koncentraci fibrinogenu, and should a proto be first jsou treated násled a hypoperfuze tkání rozvoj závažné koagulopatie ještě dále provést (experts co opinion) nejdříve vyšetření followed pomocí by substituting rotační TEM fibrinogen, a podle umocňují, Most ofa published proto je třeba guidelines také zdůraznit rely důležitost on the traditional dostatečné jeho PCC, výsledků factor XIII vést and další platelets. léčbu. Nedojde li The need do for prvních coagulation pěti concept objemové of transfusing léčby. S tekutinovou FFP according resuscitací to standard však dochází coagulation tests, even though they are known to exhibit clotting times (CTs >90 s) in the extrinsically (Ex) acti- minut factors k for vytvoření thrombin fibrinu, generation je vysoce is indicated pravděpodobný by prolonged rozvoj k ovlivnění hemostatických mechanismů dilucí, která narušuje polymerizaci fibrinu, progreduje acidóza a vzniká hydle názoru odborníků) a substituce fibrinogenu, PCC, fak hyperfibrinolýzy a mělo by následovat podání TXA (po several shortcomings and lack any evidence. In contrast, vated test. As this occurs at coagulation factor activities the evidence is growing that targeted therapy referring to below 30% and factor XIII declines by loss and consumption usually as fast as other factors, a dose of 30 IU/kg of pokalcémie. Tyto nežádoucí účinky objemové léčby je však toru XIII a trombocytů. Podání koagulačních faktorů potřebných k tvorbě trombinu je indikováno při prodloužení viscoelastic measurements and using coagulation factor snadné concentrates terapeuticky enables ovlivnit. effective and timely correction of PCC and factor XIII should raise factors important for severe coagulation derangement. Until now data have thrombin generation and clot stability above 60%. Should Figure 1 Algorithm for immediate effective therapy of trauma-induced coagulopathy as advocated by the authors and implemented at Obrázek the University 1 Algoritmus Hospital okamžité Innsbruck, účinné Austria léčby posttraumatické koagulopatie vytvořený autory článku a používaný v Innsbrucké univerzitní nemocnici v Rakousku min 0 Clinical klinické evaluation vyšetření, Insert zajištění lines žíly, ROTEM, vyšetření BGA ROTEM a krevních plynů, RBC type and screen vyšetření krevní skupiny, Warming zahřívání Age < věk 50 < years 50 let, Polytrauma polytrauma, Bleeding krvácení, snížený Poor capillary kapilární refill návrat, Pallor bledé conjunctiva spojivky nejspíše Fibrinogen deficit deficiency fibrinogenu, and koagulopatie coagulopathy most likely podat Order 5 TU 5 U erymasy, RBCs (O neg.) možná announce potřeba need trombocytů for platelets ROTEM BGA krevní plyny ROTEM FIBTEM Fibtem = 00 TXA TXA mg/kg 50 mg/kg 5 <5 Fibrinogen 50mg/kg FIB A 5 < 5 fibrinogen 50 mg/kg < RL or balanced solution Hb 10 Ringerův roztok s laktátem nebo jiný vyvážený Gelatin roztok solution, 2--4 U RBCs BD > roztok avoid želatiny, 0.9% NaCl, 2 4 TU HES erymasy ph < 7,2 nepoužívat treat acidosis 0,9% NaCl and hypothermia ani HES CTEx Ex > > úprava acidózy a hypotermie PCC 30 IU/kg and FXIII 30 IU/kg PCC 30 IU/kg a FXIII 30 IU/kg Bleeding krvácení/chirurgický or ongoing výkon surgery a A20 Ex and A20 klesající Ex declining (> 10 %), A20 (>10%) AP konstantní A20 AP const. TXA mg/kg mg/kg FIB A20 < <10 fibrinogen Fibrinogen 50 mg/kg 50 mg/kg A20 Ex Ex < <40 trombocyty platelets znovu vyšetřit ROTEM 30 Re-evaluate a krevní ROTEM, plyny BGA HES, hydroxyethyl starch solutions; RBC, red blood cell. HES (hydroxyethyl starch) hydroxyetylškrob; PCC (prothrombin complex concentrate) koncentrát protrombinového komplexu; ROTEM rotační tromboelastometrie; TU (transfusion unit) transfuzní jednotka; TXA (tranexamic acid) kyselina tranexamová Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:1 8 5 Copyright Lippincott Williams & Wilkins. Unauthorized reproduction of this article is prohibited.

8 Léčba koagulačních poruch při masivním traumatickém krvácení Fries a spol. koagulačního času (CT > 90). V případě, že aktivita srážecích faktorů a faktoru XIII klesne z důvodu krevních ztrát a konzumpce pod 30 %, je na místě podání PCC a faktoru XIII v dávce 30 IU/kg. To by mělo zajistit zvýšení aktivity faktorů potřebných k tvorbě trombinu a z více než 60 % stabilního koagula. Zůstává li síla koagula navzdory účinné polymerizaci fibrinu (FIB A20 > 10 mm) pod 40 mm (A20 Ex, měřeno za 20 min), je vhodné podat trombocyty. Není li dostupné vyšetření rotační TEM, musí ke klinickému rozhodnutí postačovat průběh onemocnění a analýza krevních plynů. Při nedostupnosti rotační TEM musí být léčba vedena na základě zkušeností a s použitím režimů obvyklých na daném pracovišti. Odkazy a doporučená literatura Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto: = významné, = mimořádně významné. 1. Robinson WP 3rd, Ahn J, Stiffler A, et al. Blood transfusion is an independent predictor of increased mortality in nonoperatively managed blunt hepatic and splenic injuries. J Trauma 2005; 58: , discussion Malone DL, Dunne J, Tracy JK, et al. Blood transfusion, independent of shock severity, is associated with worse outcome in trauma. J Trauma 2003; 54: , discussion Niles SE, McLaughlin DF, Perkins JG, et al. Increased mortality associated with the early coagulopathy of trauma in combat casualties. J Trauma 2008; 64: , discussion Martinowitz U, Michaelson M. Guidelines for the use of recombinant activated factor VII (rfviia) in uncontrolled bleeding: a report by the Israeli Multidisciplinary rfviia Task Force. J Thromb Haemost 2005; 3: Mosseson MW. Fibrinogen and fibrin structure and functions. J Thromb Hemost 2005; 3: Lorand L. Factor XIII: structure, activation, and interactions with fibrinogen and fibrin. Ann N Y Acad Sci 2001; 936: Rojkjaer LP, Rojkjaer R. Clot stabilization for the prevention of bleeding. Hematol Oncol Clin North Am 2007; 21: Článek shrnuje mechanismy aktivace faktoru XIII navozené trombinem a TAFI, které jsou důležité pro stabilitu koagula. 8. Luddington RJ. Thrombelastography/thromboelastometry. Clin Lab Haematol 2005; 27: Levrat A, Gros A, Rugeri L, et al. Evaluation of rotation thrombelastography for the diagnosis of hyperfibrinolysis in trauma patients. Br J Anaesth 2008; 100: Rugeri L, Levrat A, David JS, et al. Diagnosis of early coagulation abnormalities in trauma patients by rotation thrombelastography. J Thromb Haemost 2007; 5: Martini WZ, Cortez DS, Dubick MA, et al. Thrombelastography is better than PT, aptt, and activated clotting time in detecting clinically relevant clotting abnormalities after hypothermia, hemorrhagic shock and resuscitation in pigs. J Trauma 2008; 65: Plotkin AJ, Wade CE, Jenkins DH, et al. A reduction in clot formation rate and strength assessed by thrombelastography is indicative of transfusion requirements in patients with penetrating injuries. J Trauma 2008; 64: S64 S Innerhofer P. Perioperative management of coagulation. Hamostaseologie 2006; 26:S3 S Mittermayr M, Streif W, Haas T, et al. Hemostatic changes after crystalloid or colloid fluid administration during major orthopedic surgery: the role of fibrinogen administration. Anesth Analg 2007; 105: Rozsáhlá studie o hemostatických změnách během chirurgických výkonů na míše způsobených vlivem podání krystaloidních či koloidních roztoků. Jde o první klinickou studii, která potvrzuje výsledky předchozích in vitro a experimentálních studií zabývajících se vlivem koloidů na polymerizaci fibrinu a podáváním koncentrátu fibrinogenu jako léčebné metody. Studie jako první prokázala, že stejné koncentrace fibrinogenu mohou vést k tvorbě různě pevného koagula. 15. Brohi K, Singh J, Heron M, et al. Acute traumatic coagulopathy. J Trauma 2003; 54: Hess JR. Blood and coagulation support in trauma care. Hematol Am Soc Hematol Educ Program 2007; 2007: Vynikající přehled mechanismů vzniku TIC, který jasně ukazuje rozdíly v patofyziologii TIC a DIC. 17. Brohi K, Cohen MJ, Ganter MT, et al. Acute traumatic coagulopathy: initiated by hypoperfusion: modulated through the protein C pathway? Ann Surg 2007; 245: Viz odkaz [19 ]. 18. Brohi K, Cohen MJ, Ganter MT, et al. Acute coagulopathy of trauma: hypoperfusion induces systemic anticoagulation and hyperfibrinolysis. J Trauma 2008; 64: , discussion Viz odkaz [19 ]. 19. Cohen MJ, Brohi K, Ganter MT, et al. Early coagulopathy after traumatic brain injury: the role of hypoperfusion and the protein C pathway. J Trauma 2007; 63: , discussion Práce Brohiho a spol. [17 19 ] působivě ukazují, že konzumpce a diluce nejsou u zraněných pacientů, zvláště při současném traumatu mozku, hlavními příčinami vzniku TIC. Práce naopak dokazuje, že hypoperfuze (deficit bází > 6) spouští systémovou vnitřní antikoagulaci aktivací dráhy trombomodulin protein C, což umocňuje fibrinolýzu. Tyto výsledky poukazují na důležitost náležité objemové léčby jako prevence hypoperfuze a hypovolémie. 20. Schierhout G, Roberts I. Fluid resuscitation with colloid or crystalloid solutions in critically ill patients: a systematic review of randomised trials. BMJ 1998; 316: Choi PT, Yip G, Quinonez LG, et al. Crystalloids vs. colloids in fluid resuscitation: a systematic review. Crit Care Med 1999; 27: Chappell D, Jacob M, Hofmann Kiefer K, et al. A rational approach to perioperative fluid management. Anesthesiology 2008; 109: Znamenitý přehled základních nežádoucích účinků tekutinové léčby, zdůrazňující racionální přístup v souvislosti s aktuálním stavem konkrétního pacienta. Připomíná rozdíl mezi potřebou tekutin a objemovou náhradou. 23. Kiraly LN, Differding JA, Enomoto TM, et al. Resuscitation with normal saline (NS) vs. lactated ringers (LR) modulates hypercoagulability and leads to increased blood loss in an uncontrolled hemorrhagic shock swine model. J Trauma 2006; 61:57 64, discussion Knotzer H, Pajk W, Maier S, et al. Comparison of lactated Ringer s, gelatine and blood resuscitation on intestinal oxygen supply and mucosal tissue oxygen tension in haemorrhagic shock. Br J Anaesth 2006; 97: Haas T, Fries D, Holz C, et al. Less impairment of hemostasis and reduced blood loss in pigs after resuscitation from hemorrhagic shock using the small volume concept with hypertonic saline/hydroxyethyl starch as compared to administration of 4% gelatin or 6% hydroxyethyl starch solution. Anesth Analg 2008; 106: Treib J, Baron JF, Grauer MT, et al. An international view of hydroxyethyl starches. Intensive Care Med 1999; 25: Avorn J, Patel M, Levin R, et al. Hetastarch and bleeding complications after coronary artery surgery. Chest 2003; 124: Fries D, Innerhofer P, Klingler A, et al. The effect of the combined administration of colloids and lactated Ringer s solution on the coagulation system: an in vitro study using thromboelastograph coagulation analysis (ROTEG). Anesth Analg 2002; 94: Fries D, Innerhofer P, Reif C, et al. The effect of fibrinogen substitution on reversal of dilutional coagulopathy: an in vitro model. Anesth Analg 2006; 102: Innerhofer P, Fries D, Margreiter J, et al. The effects of perioperatively administered colloids and crystalloids on primary platelet mediated hemostasis and clot formation. Anesth Analg 2002; 95: De Lorenzo C, Calatzis A, Welsch U, et al. Fibrinogen concentrate reverses dilutional coagulopathy induced in vitro by saline but not by hydroxyethyl starch 6%. Anesth Analg 2006; 102: Kermode JC, Zheng Q, Milner EP. Marked temperature dependence of the platelet calcium signal induced by human von Willebrand factor. Blood 1999; 94: Wolberg AS, Meng ZH, Monroe DM 3rd, et al. A systematic evaluation of the effect of temperature on coagulation enzyme activity and platelet function. J Trauma 2004; 56: Watts DD, Trask A, Soeken K, et al. Hypothermic coagulopathy in trauma: effect of varying levels of hypothermia on enzyme speed, platelet function, and fibrinolytic activity. J Trauma 1998; 44: Martini WZ. The effects of hypothermia on fibrinogen metabolism and coagulation function in swine. Metabolism 2007; 56: Experimentální práce dokazuje, že hypotermie nejen zpožďuje tvorbu trombinu, ale také omezuje syntézu fibrinogenu. 36. Martini WZ, Pusateri AE, Uscilowicz JM, et al. Independent contributions of hypothermia and acidosis to coagulopathy in swine. J Trauma 2005; 58: Straub A, Breuer M, Wendel HP, et al. Critical temperature ranges of hypothermia induced platelet activation: possible implications for cooling patients in cardiac surgery. Thromb Haemost 2007; 97: Dirkmann D, Hanke AA, Gorlinger K, et al. Hypothermia and acidosis synergistically impair coagulation in human whole blood. Anesth Analg 2008; 106: Jediná in vitro studie hodnotící současnou potenciaci účinků hypotermie a acidózy po 30minutové inkubační době při klinicky relevantním ph 7,0 7,3. Výsledky ukazují, že při těchto hodnotách ph acidóza sama o sobě tvorbu koagula neovlivňuje a že k ovlivnění dochází až při současném působení hypotermie. 39. Martini WZ, Holcomb JB. Acidosis and coagulopathy: the differential effects on fibrinogen synthesis and breakdown in pigs. Ann Surg 2007; 246: Studie se zabývá vlivem hypotermie a acidózy na fibrinogen a jeho sníženou dostupnost. 40. Martini WZ, Dubick MA, Pusateri AE, et al. Does bicarbonate correct coagulation function impaired by acidosis in swine? J Trauma 2006; 61: Martini WZ, Dubick MA, Wade CE, et al. Evaluation of tris hydroxymethylaminomethane on reversing coagulation abnormalities caused by acidosis in pigs. Crit Care Med 2007; 35: Studie potvrzuje předchozí poznatky o tom, že po snížení tvorby trombinu navozeném acidózou může dojít ke spontánní úpravě, a to nejen při po 6 Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:1 8

9 Léčba koagulačních poruch při masivním traumatickém krvácení Fries a spol. dání Ringerova roztoku s laktátem, ale i při podání THAM. Výsledky ukazují, že během acidózou podmíněného poklesu koncentrace fibrinogenu a trombocytů zůstává tvorba koagula porušena. 42. Meng ZH, Wolberg AS, Monroe DM 3rd, et al. The effect of temperature and ph on the activity of factor VIIa: implications for the efficacy of high dose factor VIIa in hypothermic and acidotic patients. J Trauma 2003; 55: Engstrom M, Schott U, Nordstrom CH, et al. Increased lactate levels impair the coagulation system: a potential contributing factor to progressive hemorrhage after traumatic brain injury. J Neurosurg Anesthesiol 2006; 18: Lier H, Krep H, Schroeder S, et al. Preconditions of hemostasis in trauma: a review. The influence of acidosis, hypocalcemia, anemia, and hypothermia on functional hemostasis in trauma. J Trauma 2008; 65: Vynikající studie o faktorech podílejících se na vzniku TIC. Podrobně se zabývá základními mechanismy a možnostmi jejich ovlivnění léčbou. 45. Dunne JR, Riddle MS, Danko J, et al. Blood transfusion is associated with infection and increased resource utilization in combat casualties. Am Surg 2006; 72: , discussion Hebert PC, Wells G, Blajchman MA, et al. A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. Transfusion Requirements in Critical Care Investigators, Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 1999; 340: McIntyre L, Hebert PC, Wells G, et al. Is a restrictive transfusion strategy safe for resuscitated and critically ill trauma patients? J Trauma 2004; 57: , discussion Hardy JF, de Moerloose P, Samama CM. Massive transfusion and coagulopathy: pathophysiology and implications for clinical management. Can J Anaesth 2006; 53:S40 S Practice guidelines for perioperative blood transfusion and adjuvant therapies: an updated report by the American Society of Anesthesiologists Task Force on Perioperative Blood Transfusion and Adjuvant Therapies. Anesthesiology 2006; 105: Spahn DR, Cerny V, Coats TJ, et al. Management of bleeding following major trauma: a European guideline. Crit Care 2007; 11:R17. Rozsáhlý přehled různých aspektů traumatologické péče a shrnutí nových postupů, jako je podání koncentrátu fibrinogenu, k léčbě získané hypofibrinogenémie. 51. Velik Salchner C, Haas T, Innerhofer P, et al. The effect of fibrinogen concentrate on thrombocytopenia. J Thromb Haemost 2007; 5: Experimentální studie podávání vysokých dávek koncentrátu fibrinogenu. První studie, která v podmínkách in vivo ukazuje, že silný fibrinogen/polymerizovaný fibrin může do jisté míry kompenzovat trombocytopenií navozenou nedostatečnost v pevnosti koagula a tendenci ke krvácení. 52. Khan H, Belsher J, Yilmaz M, et al. Fresh frozen plasma and platelet transfusions are associated with development of acute lung injury in critically ill medical patients. Chest 2007; 131: Hiippala ST, Myllyla GJ, Vahtera EM. Hemostatic factors and replacement of major blood loss with plasma poor red cell concentrates. Anesth Analg 1995; 81: McLoughlin TM, Fontana JL, Alving B, et al. Profound normovolemic hemodilution: hemostatic effects in patients and in a porcine model. Anesth Analg 1996; 83: Martini WZ, Chinkes DL, Pusateri AE, et al. Acute changes in fibrinogen metabolism and coagulation after hemorrhage in pigs. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005; 289:E930 E Singbartl K, Innerhofer P, Radvan J, et al. Hemostasis and hemodilution: a quantitative mathematical guide for clinical practice. Anesth Analg 2003; 96: O Shaughnessy DF, Atterbury C, Bolton Maggs P, et al. Guidelines for the use of fresh frozen plasma, cryoprecipitate and cryosupernatant. Br J Haematol 2004; 126: Ciavarella D, Reed RL, Counts RB, et al. Clotting factor levels and the risk of diffuse microvascular bleeding in the massively transfused patient. Br J Haematol 1987; 67: Weinstock N, Ntefidou M. SSC International Collaborative Study to establish the first high fibrinogen plasma reference material for use with different fibrinogen assay techniques. J Thromb Haemost 2006; 4: Hiippala ST. Dextran and hydroxyethyl starch interfere with fibrinogen assays. Blood Coagul Fibrinolysis 1995; 6: Blome M, Isgro F, Kiessling AH, et al. Relationship between factor XIII activity, fibrinogen, haemostasis screening tests and postoperative bleeding in cardiopulmonary bypass surgery. Thromb Haemost 2005; 93: Charbit B, Mandelbrot L, Samain E, et al. The decrease of fibrinogen is an early predictor of the severity of postpartum hemorrhage. J Thromb Haemost 2007; 5: Studie působivě ukazuje úlohu fibrinogenu ve zmenšování krevní ztráty. 63. Gerlach R, Tolle F, Raabe A, et al. Increased risk for postoperative hemorrhage after intracranial surgery in patients with decreased factor XIII activity: implications of a prospective study. Stroke 2002; 33: Ucar HI, Oc M, Tok M, et al. Preoperative fibrinogen levels as a predictor of postoperative bleeding after open heart surgery. Heart Surg Forum 2007; 10:E392 E Fenger Eriksen C, Anker Moller E, Heslop J, et al. Thrombelastographic whole blood clot formation after ex vivo addition of plasma substitutes: improvements of the induced coagulopathy with fibrinogen concentrate. Br J Anaesth 2005; 94: Haas T, Fries D, Velik Salchner C, et al. The in vitro effects of fibrinogen concentrate, factor XIII and fresh frozen plasma on impaired clot formation after 60% dilution. Anesth Analg 2008; 106: První in vitro studie porovnávající účinky fibrinogenu, faktoru XIII a čerstvé zmražené plazmy a jejich vliv na úpravu poruch navozených dilucí s ohledem na vznik postačujícího koagula. Výsledky ukazují, že koagulační parametry lze upravit k původním hodnotám jakýmkoli z přípravků kromě faktoru XIII. Nicméně k obnově a vzniku pevného koagula lze použít pouze koncentrát fibrinogenu. 67. Fries D, Haas T, Klingler A, et al. Efficacy of fibrinogen and prothrombin complex concentrate used to reverse dilutional coagulopathy: a porcine model. Br J Anaesth 2006; 97: Haas T, Fries D, Velik Salchner C, et al. Fibrinogen in craniosynostosis surgery. Anesth Analg 2008; 106: Danes AF, Cuenca LG, Bueno SR, et al. Efficacy and tolerability of human fibrinogen concentrate administration to patients with acquired fibrinogen deficiency and active or in high risk severe bleeding. Vox Sang 2008; 94: Observační studie s 81 pacienty, jimž byl k léčbě získané hypofibrinogenémie podán koncentrát fibrinogenu. Zabývá se obnovou, účinností a vztahem koncentrace fibrinogenu po léčbě a jeho vlivu na přežití. 70. Weinkove R, Rangarajan S. Fibrinogen concentrate for acquired hypofibrinogenaemic states. Transfus Med 2008; 18: V rámci této observační studie byl pacientům s velkými krevními ztrátami podán koncentrát fibrinogenu po konvenční léčbě erymasou, čerstvou zmraženou plazmou, trombocyty a u některých také kryoprecipitáty. Výsledky ukázaly, že u 46 % pacientů stačilo k zástavě krvácení samotné podání fibrinogenu, přičemž náklady byly srovnatelné s náklady při použití kryoprecipitátů. 71. Fries D, Krismer A, Klingler A, et al. Effect of fibrinogen on reversal of dilutional coagulopathy: a porcine model. Br J Anaesth 2005; 95: Fenger Eriksen C, Lindberg Larsen M, Christensen AQ, et al. Fibrinogen concentrate substitution therapy in patients with massive haemorrhage and low plasma fibrinogen concentrations. Br J Anaesth 2008; 101: Observační studie se 43 pacienty prokázala, že podání koncentrátu fibrinogenu zlepšuje hodnoty koagulačních testů a snižuje spotřebu krevních derivátů. 73. Stinger HK, Spinella PC, Perkins JG, et al. The ratio of fibrinogen to red cells transfused affects survival in casualties receiving massive transfusions at an army combat support hospital. J Trauma 2008; 64:S79 S Samama CM. Prothrombin complex concentrates: a brief review. Eur J Anaesthesiol 2008; 25: Pabinger Fasching I. Warfarin reversal: results of a phase III study with pasteurised, nanofiltrated prothrombin complex concentrate. Thromb Res 2008; 122(Suppl 2):S19 S Dickneite G, Doerr B, Kaspereit F. Characterization of the coagulation deficit in porcine dilutional coagulopathy and substitution with a prothrombin complex concentrate. Anesth Analg 2008; 106: Chandler WL, Patel MA, Gravelle L, et al. Factor XIIIA and clot strength after cardiopulmonary bypass. Blood Coagul Fibrinolysis 2001; 12: Wettstein P, Haeberli A, Stutz M, et al. Decreased factor XIII availability for thrombin and early loss of clot firmness in patients with unexplained intraoperative bleeding. Anesth Analg 2004; 99: Martinowitz U, Kenet G, Segal E, et al. Recombinant activated factor VII for adjunctive hemorrhage control in trauma. J Trauma 2001; 51: Boffard KD, Riou B, Warren B, et al. Recombinant factor VIIa as adjunctive therapy for bleeding control in severely injured trauma patients: two parallel randomized, placebo controlled, double blind clinical trials. J Trauma 2005; 59: Hsia CC, Chin Yee IH, McAlister VC. Use of recombinant activated factor VII in patients without hemophilia: a meta analysis of randomized control trials. Ann Surg 2008; 248: Narayan RK, Maas AI, Marshall LF, et al. Recombinant factor VIIA in traumatic intracerebral hemorrhage: results of a dose escalation clinical trial. Neurosurgery 2008; 62: Perkins JG, Schreiber MA, Wade CE, et al. Early versus late recombinant factor VIIa in combat trauma patients requiring massive transfusion. J Trauma 2007; 62: Tanaka KA, Taketomi T, Szlam F, et al. Improved clot formation by combined administration of activated factor VII (NovoSeven) and fibrinogen (Haemocomplettan P). Anesth Analg 2008; 106: In vitro studie ukazuje, že substrát fibrinogenu určuje kvalitu vzniklého koagula i v přítomnosti rfviia. U profibrinolytických stavů rfviia sám o sobě urychluje fibrinolýzu a jeho kombinace s fibrinogenem nemění lýzu koagula, která byla blokována aprotininem. 85. Casbard AC, Williamson LM, Murphy MF, et al. The role of prophylactic fresh frozen plasma in decreasing blood loss and correcting coagulopathy in cardiac surgery. A systematic review. Anaesthesia 2004; 59: Stanworth SJ, Brunskill SJ, Hyde CJ, et al. Is fresh frozen plasma clinically effective? A systematic review of randomized controlled trials. Br J Haematol 2004; 126: Chowdhury P, Saayman AG, Paulus U, et al. Efficacy of standard dose and 30 ml/kg fresh frozen plasma in correcting laboratory parameters of haemostasis in critically ill patients. Br J Haematol 2004; 125: Etemadrezaie H, Baharvahdat H, Shariati Z, et al. The effect of fresh frozen plasma in severe closed head injury. Clin Neurol Neurosurg 2007; 109: Studie se zabývá nežádoucími účinky profylaktického podávání čerstvé zmražené plazmy. 89. Hedin A, Hahn RG. Volume expansion and plasma protein clearance during intravenous infusion of 5% albumin and autologous plasma. Clin Sci (Lond) 2005; 108: Studie, ačkoli byla publikována již v roce 2005, jako jediná porovnává a měří u člověka zvětšení intravaskulárního objemu po podání čerstvé zmražené plazmy a následně měří hodnoty koagulačních faktorů, jako jsou fibrinogen nebo antitrombin. Údaje ukazují, že volumexpanzivní účinek ml plazmy je větší než u 5% albuminu. Vysvětluje se zde také důvod vzestupu koncentrace určitých proteinů po podání čerstvé zmražené plazmy. Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:1 8 7

10 Léčba koagulačních poruch při masivním traumatickém krvácení Fries a spol. 90. Win N, Massey E, Lucas G, et al. Ninety six suspected transfusion related acute lung injury cases: investigation findings and clinical outcome. Hematology 2007; 12: Gajic O, Gropper MA, Hubmayr RD. Pulmonary edema after transfusion: how to differentiate transfusion associated circulatory overload from transfusion related acute lung injury. Crit Care Med 2006; 34:S109 S Dara SI, Rana R, Afessa B, et al. Fresh frozen plasma transfusion in critically ill medical patients with coagulopathy. Crit Care Med 2005; 33: Sarani B, Dunkman WJ, Dean L, et al. Transfusion of fresh frozen plasma in critically ill surgical patients is associated with an increased risk of infection. Crit Care Med 2008; 36: Scalea TM, Bochicchio KM, Lumpkins K, et al. Early aggressive use of fresh frozen plasma does not improve outcome in critically injured trauma patients. Ann Surg 2008; 248: Maegele M, Lefering R, Paffrath T, et al. Red blood cell to plasma ratios transfused during massive transfusion are associated with mortality in severe multiple injury: a retrospective analysis from the Trauma Registry of the Deutsche Gesellschaft fur Unfallchirurgie. Vox Sang 2008; 95: Kashuk JL, Moore EE, Johnson JL, et al. Postinjury life threatening coagulopathy: is 1:1 fresh frozen plasma:packed red blood cells the answer? J Trauma 2008; 65: Zufferey P, Merquiol F, Laporte S, et al. Do antifibrinolytics reduce allogeneic blood transfusion in orthopedic surgery? Anesthesiology 2006; 105: Henry DA, Carless PA, Moxey AJ, et al. Antifibrinolytic use for minimising perioperative allogeneic blood transfusion. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD Molenaar IQ, Warnaar N, Groen H, et al. Efficacy and safety of antifibrinolytic drugs in liver transplantation: a systematic review and meta analysis. Am J Transplant 2007; 7: Mangano DT, Tudor IC, Dietzel C. The risk associated with aprotinin in cardiac surgery. N Engl J Med 2006; 354: Mangano DT, Miao Y, Vuylsteke A, et al. Mortality associated with aprotinin during 5 years following coronary artery bypass graft surgery. JAMA 2007; 297: Fergusson DA, Hebert PC, Mazer CD, et al. A comparison of aprotinin and lysine analogues in high risk cardiac surgery. N Engl J Med 2008; 358: Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:1 8

11 Úloha tromboelastometrie a rfviia u traumat Bartal a Yitzhak Úloha tromboelastometrie a rekombinantního aktivovaného faktoru VII u traumat Carmi Bartal a a Avraham Yitzhak b a Medical Surgical Intensive Care Unit, Critical Care Department, a b Surgery A Department, Surgical Division, Soroka University Medical Center a Faculty for Health Sciences, Ben Gurion University of the Negev, Beer Sheva, Izrael Adresa pro korespondenci: Dr. Carmi Bartal, MD, MPH, Medical Surgical Intensive Care Unit, Critical Care Department, Soroka University Medical Center and Faculty for Health Sciences, Ben Gurion University of the Negev, Beer Sheva, Israel E mail: carmibt@zahav.net.il The role of thromboelastometry and recombinant factor VIIa in trauma Curr Opin Anaesthesiol 2009; 22: Wolters Kluwer Health Lippincott Williams & Wilkins Účel přehledu Rekombinantní aktivovaný faktor VII (rfviia) a tromboelastografie hrají v péči o pacienty se závažným krvácením a koagulopatií stále důležitější úlohu. Tento přehledový článek rozebírá současné názory na jejich využití a snaží se řešit některé nejasnosti, které v péči o pacienty s traumatem stále přetrvávají. Nové poznatky Nejnovější důkazy potvrzují, že u pacientů se závažným poraněním a s hemoragickým šokem má být provedení tromboelastografie a včasné podání rfviia nedílnou součástí damage control strategie. Podání rfviia může přispět ke snížení krátkodobé mortality a počtu podaných krevních derivátů během resuscitace, a to bez zvýšeného rizika tromboembolických komplikací. Tromboelastometrie pak umožňuje lépe a dříve rozpoznat koagulopatii, která bývá u pacientů s traumatem velmi častá. U pacientů s traumatickým poraněním mozku a se současnou koagulopatií může podání rfviia odvrátit nutnost chirurgického výkonu nebo alespoň umožnit jeho odklad, aniž by to ovlivnilo mortalitu. V případech, kdy je nutno provést neodkladný neurochirurgický výkon, dosáhneme podáním rfviia rychlé úpravy koagulopatie a zajistíme tak časné a bezpečnější provedení výkonu. Souhrn Na otázku, kdy a kterým pacientům je vhodné rfviia podat, nám může pomoci odpovědět tromboelastometrie. Existuje řada důkazů, které podporují podání rfviia pacientům s traumatickým poraněním mozku. Další výzkum by měl prokázat, zda tromboelastografie a následné podání rfviia snižuje mortalitu i u ostatních druhů poranění, a poskytnout jasné vodítko, kdy a jak obě metody používat. Klíčová slova koagulopatie, damage control strategie, rekombinantní aktivovaný faktor VII, tromboelastometrie, trauma Úvod Nezvládnuté masivní krvácení je hlavní příčinou časných úmrtí v nemocnici (do dvou hodin od přijetí) a zároveň druhou nejčastější příčinou úmrtí při přednemocniční péči, a to jak u vojenských, tak u civilních traumat. Z celkové mortality to představuje přibližně % [1,2]. Právě v těchto případech má podání rekombinantního aktivovaného faktoru VII (rfviia) svou nezastupitelnou úlohu. Ovlivnění krvácivých stavů podáním rfviia bylo zkoumáno již v mnoha klinických studiích [3,4]. První podání rfviia u krvácejících pacientů popsali v roce 1999 Kenet a spol. [3]. Od té doby se rfviia u pacientů s masivním krvácením a koagulopatií používá stále častěji. Za masivní krvácení se považuje spotřeba více než osmi jednotek erymasy podaných během prvních 12 hodin hospitalizace nebo 10 jednotek během prvních 24 hodin [4]. Takto masivní krevní převody však vyžaduje méně než 5 % pacientů s traumatem [5]. Fyziologie homeostázy u pacientů s traumatem Přestože většina pacientů s mírně až středně závažným poraněním vykazuje spíše známky hyperkoagulačního stavu, u pacientů se závažným poraněním nacházíme při přijetí velmi často hypokoagulační stav [6 8]. Tato specifická koagulopatie je důležitou součástí obrazu traumatického šoku a rozvíjí se u % vážně zraněných pacientů [6,9]. Závažnost koagulopatie odpovídá závažnosti traumatu a je nezávislým prediktorem vyšší mortality. Tato koagulopatie představuje komplexní děj, jehož mechanismus a důsledky jsou shrnuty v tabulce 1 [10 23]. Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:9 16 9

12 Úloha tromboelastometrie a rfviia u traumat Bartal a Yitzhak Tabulka 1 Hlavní faktory vzniku koagulopatie u pacientů s traumatem a jejich účinky Faktor Vliv na vznik koagulopatie Odkaz 1 hypotermie tělesného jádra pokles funkce trombocytů pokles funkce koagulační kaskády 2 metabolická acidóza snížené prokrvení tkání nárůst koncentrace laktátu omezení protrombinové aktivity snížením funkce protrombinázy 3 hyperfibrinolýza zesílení vnímavosti trombu k fibrinolýze pokles aktivity inhibitoru fibrinolýzy aktivovatelného trombinem (TAFI) 4 diluce diluce koagulačních faktorů a trombocytů způsobená podáním velkých objemů tekutin závisí na typu a objemu podané tekutiny 5 konzumpce expozice tkáňového faktoru v místě poranění vede ke spuštění koagulační kaskády bez tvorby mikrotrombů 6 navození anémie inhibice agregace trombocytů prodloužení doby krvácení s úpravou po transfuzi erymasy [10 14] [15 18] [19] [19,20] [21] [22,23] Damage control strategie u pacientů se závažným traumatem Vojenští chirurgové zjistili, že tradiční resuscitační postupy, které se týkají správného poměru a načasování podání transfuzních přípravků v léčbě traumatické koagulopatie, často selhávají. Z praxe je známo, že tento typ koagulopatie je doprovázen a prohlubován současnou přítomností acidózy a hypotermie. Názor, že tato koagulopatie je primárně důsledkem objemové resuscitace, byl v posledních letech již opuštěn [24]. V případech závažného poranění se totiž zjevná koagulopatie začne projevovat daleko dříve, než se původně předpokládalo [25,26,27]. V současné době se používá alternativní postup výstižně nazývaný damage control resuscitace. Jeho součástí je permisivní hypotenze (tj. udržení systolického krevního tlaku do 90 mm Hg), včasné rozpoznání a prevence vzniku hypotermie, prevence zhoršování acidózy a neodkladná úprava koagulopatie. Tento postup se tedy snaží řešit tzv. smrtelnou triádu (hypotermie, acidóza, koagulopatie) [28,29]. Úloha tromboelastometrie u pacientů s traumatem Tromboelastometrii (TEM) objevil v roce 1948 dr. Hellmut Hartert. Smyslem této metody je monitorování celého průběhu hemostázy jako dynamického procesu. Běžné koagulační testy odhalují pouze to, zda se tvoří koagulum; TEM podává informace o tom, jak se krev sráží a zda vzniklé koagulum je a zůstává stabilní [30 ]. Pomocí TEM se měří viskoelastické vlastnosti krve a jejich vliv na vznik koagula v prostředí imitujícím pomalý proud žilní krve. Vzorce změn elasticity umožňují určit kinetiku tvorby koagula, jeho růst, pevnost a stabilitu. Pevnost a stabilita koagula podávají informaci o účinnosti hemostatických mechanismů a kinetika tohoto procesu vypovídá o adekvátním množství faktorů dostupných k vytvoření koagula. Při tvorbě koagula v kyvetě se tyto děje přenášejí na speciální píst. Slabé koagulum se napíná, a proto zpožďuje obloukový pohyb pístu, což je graficky znázorněno úzkým tvarem tromboelastogramu (TEG). Silné koagulum se naopak pohybuje současně s pístem, proporčně k pohybům kyvety, a tak se vytváří silná křivka TEG [30 ]. Rotační TEM (ROTEM ; Pentapharm GmbH, Mnichov, Německo) je jen jiná verze, v níž je snímačem speciální otočná hřídelka. V obou případech se změny síly a elasticity koagula v kyvetě zobrazují světelným reflexem na malém zrcátku na hřídelce. Tyto změny lze převést na elektrické signály, které jsou následně vyhodnoceny počítačem. Tyto parametry jsou měřeny a zpracovány jak graficky, tak numericky (obr. 1) [30 ]. Porovnání běžných koagulačních testů s tromboelastografií a rotační tromboelastometrií u traumat Počet trombocytů není u pacientů se závažným traumatem nezávislým prediktorem mortality. S vyšší mortalitou naopak korelují vstupní abnormální hodnoty protrombinového a parciálního tromboplastinového času [31 ]. Rotační TEM má pro časnou detekci mechanismů koagulopatie, které nejsou běžnými koagulačními testy postižitelné, řadu výhod: 1. Rotační TEM vyžaduje kratší čas (průměrně 30 minut) než běžné koagulační testy. 2. Rotační TEM vyšetřuje krev při aktuální teplotě tělesného jádra pacienta, kdy běžné testy, které se provádějí za standardní teploty 37 C, nejsou schopny zohlednit vliv hypotermie na hemostatické procesy. 3. Fibrinolýza a dysfunkce trombocytů mohou představovat diagnostickou mezeru, kterou běžné koagulační testy nepostihnou. Známky hyperfibrinolýzy vykazuje více než 20 % pacientů se závažným traumatem. 4. Abnormální koagulační profil u pacientů s traumatem může mít i jiné příčiny, mezi něž patří deficit různých vnitřních faktorů, který pak vyžaduje specifickou substituci. Na rozdíl od běžných koagulačních testů poskytuje rotační TEM celkový obraz o stavu hemostázy pacienta s traumatem a dává tak přesnější představu o hlavní příčině a diferenciální diagnostice dané koagulopatie [31 ]. Vyšetření pomocí rotační TEM je přínosné také při hodnocení účinnosti vedení transfuzní léčby u pacientů s traumatem [31,32,33 ] a v časné detekci hyperfibrinolýzy u pacientů s masivním krvácením po traumatu [34 ]. 10 Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:9 16

13 Role of thromboelastometry Úloha tromboelastometrie and rfviia a rfviia in trauma u traumat Bartal and Bartal Yitzhaka Yitzhak 283 Figure 1 Thromboelastogram/rotational thromboelastometry parameters: a, slope between R and k equals slope of tangent at 2 mm Obrázek amplitude 1 Parametry tromboelastografie a rotační tromboelastometrie: úhel α směrnice křivky mezi R a k se rovná směrnici tečny v amplitudě 2 mm pevnost koagula tvorba koagula rozpouštění koagula CFT úhel α úhel λ stupeň rozpouštění CT 20 mm R MCF MA LY C L analýza pomocí rotační TEM analýza pomocí TEG k CFT (clot formation time) čas tvorby koagula; CL (clot lysis) rozpuštění koagula; CT (clotting time) koagulační čas; k kinetika; MA maximální amplituda; MCF CFT, (maximum clot formation clot firmness) time; CL, maximální clot lysis; pevnost CT, clotting koagula; time; R k, reakční kinetics; čas; MA, TEG maximum tromboelastografie; amplitude; MCF, TEM maximum tromboelastometrie clot firmness; R, reaction time. Modified Upraveno with permission se svolením from z [30 ]. ]. Hlavní překážkou pro rutinní používání TEG a rotační ROTEM has been shown to be a useful tool in guiding TEM je chybějící standardizace mezi jednotlivými pracovišti a problém kontroly kvality zařízení a personálu, kte transfusion in trauma patients [31,32,33 ] and in the early detection of hyperfibrinolysis in a bleeding trauma rý victim obvykle [34 vyšetření ]. provádí. Tyto okolnosti mohou mít na spolehlivost dané metodiky nepříznivý vliv. K minimalizování The main zmíněných limitations nedostatků of TEG/ROTEM byly navrženy různé that prevent postupy their [31,32,33,34 ]. routine use are lack of standardization between institutions, TEG a rotační quality TEM control patří mezi problems základní with koagulační the devices vyšetření, and nonlaboratory která umožňují personnel bezprostředně who usually posoudit runkoagulační these bedsideu tests, krvácejícího hence putting pacienta the s traumatem. reliability of Nicméně TEG/ROTEM je ještě stav třeba in jeopardy. prokázat, Various že jejich techniques využití může have vést been ke snížení proposed morbidity order a mortality to minimize vážně these zraněných shortcomings pacientů. [31Připravuje,32,33,34 se al ]. in goritmus pro jejich používání u pacientů s traumatem [32 ]. TEG/ROTEM are point-of-care coagulation tests that offer the ability to assess the online coagulation status of Účinnost the bleeding rekombinantního trauma patient. Nevertheless, faktoru VIIa it remains to u be zraněných proven that pacientů their theoretical se závažným benefit would krvácením lead to reductions in morbidity and mortality in trauma victims. Bylo prokázáno, že rfviia dokáže u pacientů s traumatem zvrátit A proposed rozvoj koagulopatie rotational TEM-based bez ohledu algorithm na její původní in trauma příčinu. patients To podporuje is also suggested názor, že [32 rfviia ]. by měl být podáván jako adjuvantní léčba s cílem kontroly krvácení u všech zraněných pacientů s velkou krevní ztrátou [35]. Podání rfviia se The všeobecně efficacy rozšířilo of recombinant v rámci damage factor control VIIastrategie for [28 ], severely a to i u bleeding pacientů s hypotermií trauma patients [21]. ItPřes hasprokazatelně been shownpříznivý that rfviia vliv na cankoagulační reverse the systém coagulopathy prokázáno, of trauma že by patients jeho podání in almost snižovalo all factors mortalitu. which Žád are nebylná responsible z doposud provedených for the origin retrospektivních of their coagulopathy, studií neprokázala providing support ani vyšší for míru the use přežití of rfviia po jeho as podání an adjuvant [21,35 37]. therapy Dutton for a spol. [29] dokonce ve své studii prokázali vyšší mortalitu pacientů, jimž byl rfviia podán jen pro formu, v porovnání s pacienty, kteří splňovali předpoklady stanovené na základě skóre TISS (Trauma and Injury Severity Scores). Řada retrospektivních studií však ukázala, že v krátkodobém horizontu podání rfviia mortalitu snižuje, což nakonec pro hemorrhagic control in trauma [35]. The use of rfviia has been widely increased with the damage control strategy kázali i Rizoli a spol. [37] a Spinella a spol. [38 ] v rozsáhlých retrospektivních kohortových studiích. V obou těchto [28 ] even in the presence of hypothermia [21]. Despite studiích bylo its capability podání rfviia to improve spojeno se the statisticky function významně of the coagulation lepším přežitím system, v průběhu there has 24 hodin been no a 30 evidence dní v nemocnici. showing that Přestože administration tato zjištění působí of rfviia velmi reduces nadějně, mortality stále chybí in údaje, které by andprokázaly all retrospective lepší dlouhodobé studies have přežití failed a příznivěj to show this context, survival ší výsledky benefit dlouhodobé of rfviialéčby in trauma pacientů patients s traumatem until recently (v horizontu delším Moreover, než 30 dní the od study poranění) by Dutton [39]. et al. [29] [21,35 37]. showed increased mortality compared with predictions based on Trauma and Injury Severity Scores (TISS) in trauma Výběr patients pacientů given a kontraindikace rfviia a compassionate k podání basis. However, rekombinantního the trend of improving faktoru VIIa survival in the short term, shown Přesná identifikace in many retrospective pacientů, u nichž studies, je podání has been rfviia finally účelné, je stále velmi obtížná. Určitá kritéria, která by mohla při proved by two retrospective cohort studies conducted by Rizoli et al. [37] and Spinella et al. [38 ]. These studies výběru vhodných pacientů s masivním krvácením pomoci, showed that administering rfviia to a cohort of patients lze vytipovat z charakteristik pacientů, jimž byl rfviia podán was associated with a statistically significant improvement in 24 v h rámci and 30-day studie in-hospital Rizoliho a survival. spol. [37]. Although U těchto encouraging, docházelo therek are postupnému no clear data zhoršování yet showing acidózy increased s větším survival defi pacientů or citem better bází functional a s vyšší outcome koncentrací in the laktátu. long Kromě term (more toho than měli 30 tito days nemocní sincetrombocytopenii injury) traumaa patients bylo nutno [39]. jim podat více transfuzních jednotek erymasy [37]. Typická traumata vyžadující masivní krevní převody Patient a damage selection control strategii and contraindications včetně časného podání for rfviia treatment bývají způsobena withpenetrujícími recombinant mechanismy, factor VIIa která jsou nezávislými stillprediktory difficult spotřeby to identify krevních the equivalent derivátů. Bývají control cha It population rakterizována in [37] whom mnohočetnými the use of rfviia proximálními will be amputacemi, krvácením do tělesných dutin s častou eviscerací orgá effective. nů dutiny břišní a hypotenzí. Někteří kriticky nemocní pacienti s traumatem na podání rfviia adekvátně neodpovídají; bývá pro ně typická těžká Copyright Lippincott Williams & Wilkins. Unauthorized reproduction of this article is prohibited. čas Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:

14 Úloha tromboelastometrie a rfviia u traumat Bartal a Yitzhak hemodiluce, závažná acidóza a hypotermie. Při stejné úrovni hemodiluce má u nich podání hydroxyetylškrobů s vysokou molekulovou hmotností nejhorší důsledky v porovnání s albuminem a krystaloidními roztoky [40]. S ph klesajícím od 7,4 k 7,0 se o % snižuje také enzymatická aktivita rfviia, což se projevuje podstatně nižší klinickou účinností rfviia, kterou pozorujeme právě v přítomnosti acidózy (ph < 7,2) [40,41]. Viuff a spol. [40] ve své studii prokázali, že hypotermie způsobuje statisticky nevýznamné zhoršení výsledků vyšetření pomocí rotační TEM [42]. Schopnost ovlivnit podáním rfviia hemostázu při hypotermii zcela odpovídá míře zachované enzymatické aktivity v rozmezí teplot 37 C až 32 C pozorované in vitro, s čímž korelují i klinické zkušenosti u nemocných s hypotermií [40,41]. U takovýchto pacientů by podání rfviia mělo být vždy dobře zvažováno. Pacienti s pokračujícím hemoragickým šokem, tedy ti, kteří mají nízké skóre RTS (Revised Trauma Score) a u nichž se prodlužuje protrombinový čas a zhoršuje se metabolická acidóza, pravděpodobně nebudou na podání rfviia příliš reagovat, stejně jako pacienti s vícedutinovým poraněním i bez závažné koagulopatie [43]. Stein a spol. [43] navrhli na základě rozhodovacího stromu CART (Classification and Regression Tree) metodologický postup, který by mohl pomoci odhadnout přínos podání rfviia danému pacientovi. Doba podání rekombinantního faktoru VIIa Je li rfviia podán v období pozdní resuscitace, kdy se pacient nachází ve stavu ireverzibilního šoku, nemůžeme již zlepšení přežití očekávat [44,45]. Retrospektivní kohortová studie, do níž byli zařazeni pacienti, kteří utrpěli válečné trauma s nutností masivního krevního převodu, ukázala, že včasná aplikace rfviia snižuje spotřebu erymas o 23 % [25 ]. Správné načasování podání rfviia a jeho vliv na výsledky léčby může být demonstrováno na porovnání dvou randomizovaných kontrolovaných studií [38,46]. Ve studii Mayera a spol. [47], která se zabývala spontánními krvácivými cévními mozkovými příhodami, se přínos podání rfviia a jeho vliv na mortalitu projevoval při podání v intervalu do dvou hodin od začátku příznaků. Ve studii Boffarda a spol. [46], do níž byli zařazeni pacienti s traumatem, byl rfviia podán přibližně do čtyř hodin po přijetí do nemocnice. V této studii mortalita ovlivněna nebyla [46]. Spinella a spol. [38 ] ve své studii prokázali nižší mortalitu u pacientů, jimž byl rfviia podán v časovém intervalu s mediánem dvou hodin po přijetí do nemocnice. Mortalitu ovlivňuje především vývoj onemocnění v prvních 12 hodinách, přičemž kritické jsou první dvě hodiny po traumatu. K podání rfviia by mělo dojít právě během tohoto období. Doporučení pro používání rekombinantního faktoru VIIa u pacientů s traumatem Stále probíhají diskuse o správném načasování podání rfviia, o výběru vhodných pacientů a o eventuálním podání dalších krevních komponent, které jeho účinnost dále zvyšují. Většina dostupných údajů pochází ze studií 2. nebo 3. třídy (retrospektivních observačních studií). Pro používání rfviia doposud nebyla stanovena žádná závazná doporučení. Analýza různých protokolů na zdravotnických pracovištích v USA odhalila obrovské rozdíly mezi jednotlivými institucemi. Tyto rozdíly se netýkaly jen množství podaných krevních derivátů před podáním rfviia a množství požadovaných krevních derivátů (4 10 transfuzních jednotek), ale i samotné definice toho, co lze považovat za masivní krevní převod [26 ]. Úloha rekombinantního faktoru VIIa u traumatického poranění mozku V západních zemích představuje traumatické poranění mozku hlavní příčinu úmrtí a invalidity ve skupině osob mladších 40 let a zároveň čtvrtou nejčastější příčinu úmrtí starších osob. Při intracerebrálním krvácení, ať už spontánním, či traumatickém, dochází často k expanzi původního ložiska (u více než 70 % pacientů vyšetřených pomocí výpočetní tomografie do tří hodin po rozvoji příznaků [47]); zřetelná je také souvislost mezi rozsahem krvácivé expanze a celkovými výsledky léčby. Vzhledem k jejímu jasnému prognostickému významu je ovlivnění velikosti krvácivé expanze hlavním cílem léčby. U pacientů se závažným traumatickým poraněním mozku je často nutno provést neodkladný život zachraňující výkon, přičemž samotná mortalita spojená s tímto výkonem se pohybuje v rozmezí % [48,49]. Stav vyžadující provedení neodkladné kraniotomie, zvláště v kombinaci s koagulopatií, představuje určitou terapeutickou výzvu. Mozková tkáň je velmi citlivá a i minimální nekontrolované krvácení spolu s lokálním stlačením tkáně znamená velké ohrožení. Indikace k chirurgické léčbě tohoto stavu (např. subdurální krvácení) je proto velmi naléhavá. Přítomnost koagulopatie bývá v těchto případech poměrně častá a může být primárně následkem samotného poranění mozku. Může ale také jít o sekundární reakci na uvolnění tkáňového tromboplastinu a hyperfibrinolýzu [50,51]. Prokázalo se, že podání rfviia do čtyř hodin od rozvoje příznaků zmenšuje rozsah intracerebrálního krvácení [47,52,53]. V randomizované kontrolované studii III. fáze, kterou provedli Mayer a spol. [54 ], došlo po podání rfviia do čtyř hodin od počátku příznaků ke zmenšení intrakraniálního hematomu. Tato skutečnost však neovlivnila přežití ani funkční výsledky léčby 90 dnů od příhody. Uvedené zjištění je v jistém v rozporu s výsledky studie fáze IIb Mayera a spol. [47], v níž podání rfviia snížilo úmrtnost o 38 %. Možným vysvětlením by mohly být nepřesnosti v randomizaci, zařazení velmi starých pacientů s vysokým rizikem jiných než neurologických příčin úmrtí a lepší výsledky v placebové skupině, než jakých bylo dosaženo v předešlé studii. Pro pokračování ve výzkumu použití rfviia u pacientů s traumatickým poraněním mozku hovoří i podobnost průběhu klinického stavu pacientů se spontánním intracerebrálním krvácením a s intracerebrálním krvácením v důsled 12 Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:9 16

15 Úloha tromboelastometrie a rfviia u traumat Bartal a Yitzhak ku trombolýzy [45] a rovněž možná podobnost klinického průběhu sekundárních poranění mozku. Rekombinantním faktorem VIIa se zabývaly i neoficiální studie, které popsaly jeho použití off label (mimo oficiální schválenou indikaci) jako doplňkové léčby při neurochirurgických výkonech u pacientů s krvácením po traumatu [12 14]. V četných studiích bylo popsáno úspěšné použití rfviia při neurochirurgických výkonech u traumatických i netraumatických příhod [13,55,56]. Na potenciál rfviia u pacientů s intracerebrálním krvácením v důsledku trombolýzy poukázali jako první v prospektivní studii se zvyšujícími se dávkami Narayan a spol. [57 ]. Podání rfviia v dávkách 80 μg/kg a vyšších zmenšuje expanzi hematomu, a to způsobem velmi podobným jako u spontánního intracerebrálního krvácením. U pacientů s traumatickým poraněním mozku je často nutné před neurochirurgickým výkonem upravit existující koagulopatii, a to ve většině případů podáním čerstvé zmražené plazmy. Stein prokázal, že podání rfviia dokáže u pacientů s traumatickým poraněním mozku rychle a účinně zvrátit rozvoj koagulopatie. Při podání rfviia se zkrátil operační čas na polovinu a spotřeba krevních derivátů se také snížila o polovinu, aniž by se zvýšilo riziko vzniku tromboembolických komplikací [58,59 ]. Neurochirurgické řešení traumatického nitrolebního krvácení navozeného chronickou medikací warfarinem předpokládá neodkladné zrušení antikoagulace a rychlý chirurgický výkon. Přesto jde o velmi riskantní postup s nepříznivými léčebnými výsledky [17,18,58]. Doposud nejsou stanovena žádná doporučení ohledně hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (international normalized ratio, INR), která by zaručovala bezpečné provedení nitrolebního výkonu. Hodnoty INR v rozmezí 1,25 1,4 bývají považovány za hraniční a jsou přijímány jako bezpečné pro provedení kraniotomie; mnoho neurochirurgů je akceptuje jako prahové pro provádění neurochirurgických výkonů [18,59,60,61]. Mezi standardní postupy při úpravě koagulopatie navozené warfarinem patří podání čerstvé zmražené plazmy a vitaminu K. Hlavní nevýhodou tohoto postupu je pomalý nástup účinku [58,60,61]. Rekombinantní faktor VIIa byl neoficiálně podán také ve snaze ovlivnit warfarinem navozené nitrolební krvácení, ovšem neprokázal se účinek na výsledné přežití [14,58]. Přesnější doporučení pro léčebný postup u pacientů s traumatickým nitrolebním krvácením a s koagulopatií stále ještě nebyla definována a důkazy, jimiž by dané postupy mohly být podloženy, se doposud vyhodnocují. Neurochirurgové, anesteziologové a intenzivisté se s těmito pacienty a s rozhodováním o jejich léčbě setkávají velmi často, nicméně pokud jde o indikace a způsob podání rfviia, existuje zatím jen málo údajů o jeho hemostatických schopnostech, nákladnosti a bezpečnosti [61]. Možnosti postupu léčby pacientů s traumatickým poraněním mozku a koagulopatií [14,47,52] navrhli ve svém algoritmu Bartal a spol. [14] (obr. 2). Dávkování rekombinantního faktoru VIIa u pacientů s traumatem Doposud nedošlo ke konsensu o ideální dávce rfviia. Přezkoumáním příslušných současných publikací byla stanovena účinná a bezpečná dávka, která se pohybuje v rozmezí μg/kg. Mayer a spol. [52] ve studii fáze IIb porovnávali dávky rfviia 40, 80 a 160 μg/kg. Všechny tři dávky vedly k omezení rozvoje intracerebrálního krvácení během prvních 24 hodin [52]. Podání dávky 20 μg/kg vedlo k zesílení krvácení o 18 %, což se shoduje s výsledky, které pozorovali ve své studii i Mayer a spol. [47,52]. Rekombinantní faktor VIIa a rotační tromboelastometrie Výsledky vyšetření pomocí rotační TEM pomáhají zjistit příčinu koagulopatie u pacientů s traumatem. Účinnost rotační TEM v péči o pacienty s koagulopatií z různých příčin potvrzuje mnoho literárních údajů. Za zmínku stojí přínos rotační TEM při zvažování podání trombocytů u pacientů s traumatickým poraněním mozku nebo s refrakterní autoimunitní idiopatickou trombocytopenií [62 64]. Kromě toho lze rotační TEM využít při hodnocení účinnosti léčby koagulopatie vzniklé v souvislosti s transplantací jater [64] a při úpravě antikoagulačních účinků heparinu [65]. Podání rfviia u pacientů s traumatem při normálních výsledcích vyšetření pomocí rotační TEM lze doporučit, ačkoli zatím máme k dispozici jen málo údajů [31,32,33 ]. Průměrně 20 % pacientů s několikanásobným traumatem a s masivním krvácením vykazuje známky fibrinolýzy, jež je postižitelná právě pouze vyšetřením pomocí rotační TEM [66]. Podání rfviia v indikaci traumatu s hyperfibrinolýzou je opodstatněné, protože rfviia snižuje náchylnost koagula k fibrinolýze a částečně indukuje inhibitor fibrinolýzy aktivovatelný trombinem (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor, TAFI). Závěr Je li rfviia podán ve správný čas a ve vhodné situaci (ačkoli tyto parametry jsou stále ještě předmětem výzkumu), je jeho přínos v léčbě pacientů s traumatem nadějný. Účinným pomocníkem v rozhodování o tom, jakým pacientům je vhodné rfviia podat, může být vyšetření pomocí TEM. Rekombinantní faktor VIIa dokáže u pacientů se závažným traumatem dočasně omezit krevní ztráty, zlepšit tak výchozí operační podmínky a získat čas pro chirurgický výkon. V případě traumatického poranění mozku může rfviia zastavit krvácení a zabránit tak následné nitrolební expanzi a nutnosti chirurgického výkonu. Ke konečnému vyhodnocení a stanovení přesných postupů pro použití rfviia a pro cílenou léčbu pacientů s traumatem bude třeba uskutečnit další prospektivní randomizované klinické studie. Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:

16 Úloha tromboelastometrie a rfviia u traumat Bartal a Yitzhak Obrázek 2 Stratifikovaný přístup k léčbě nitrolebního krvácení nitrolební krvácení je nutný neurochirurgický výkon? ano ne koagulopatie? INR > 1,3 ano ne ano ne chirurgický výkon ukončit sledování a zvážit nasazení rfviia* (49) okamžitý chirurgický výkon nutný do 2 hodin: a) masový účinek; b) GCS? 2 body; c) ložiskové projevy/záchvaty časný chirurgický výkon nutný do 2 24 hodin nejprve rfviia 40 µg/kg a 10 mg vitaminu K, pak 2 4 jednotky FFP, pak chirurgický výkon pokud nedochází k městnání, zkusit podat 4 8 jednotek FFP a 10 mg vitaminu K; je li INR > 1,3, podat následně rfviia 40 µg/kg, pak chirurgický výkon změřit INR do 1 hodiny po podání rfviia zvážit potřebu podání další dávky během 2 3 hodin Schéma postupu při nitrolebním krvácení podle potřeby neurochirurgického výkonu a podle hodnoty INR. FFP (fresh frozen plasma) čerstvá zmražená plazma; GCS Glasgow Coma Score; INR (international normalized ratio) mezinárodní normalizovaný poměr; rfviia rekombinantní aktivovaný faktor VII * pro případy intracerebrálního krvácení, jak doporučují Mayer a spol. [47,52] Převzato z [14]. 14 Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:9 16

17 Úloha tromboelastometrie a rfviia u traumat Bartal a Yitzhak Odkazy a doporučená literatura Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto: = významné, = mimořádně významné. 1. Sauaia A, Moore FA. Epidemiology of trauma deaths: a reassessment. J Trauma 1995; 38: Hoyt DB, Bulger EM, Knudson MM. Death in the operating room: an analysis of multicenter experience. J Trauma 1994; 37: Kenet G, Walden R, Eldad A, Martinowitz U. Treatment of traumatic bleeding with recombinant factor VIIa. Lancet 1999; 354: Malone DL, Hess JR, Fingerhut A. Massive transfusion practice protocol. J Trauma 2006; 60:s91 s Borgman M, Spinella PC, Perkins JG. Blood product replacement affects survival in patients receiving massive transfusion at a combat support hospital. J Trauma 2007; 63: Brohi K. Acute traumatic coagulopathy. J Trauma 2003; 541: Kaufman CR, Dwyer KM, Crews JD, et al. Usefulness of thromboelastography in assessment of trauma patient coagulation. J Trauma 1997; 42: Schreiber MA, Perkins J, Kiraly L, et al. Early predictors of massive transfusion in combat causalities. Am Coll Surg 2007; 205: MaCleod JBA. Early coagulopathy predicts mortality in trauma. J Trauma 2003; 55: Watts DD, Trask A, Soeken F, et al. Hypothermic coagulopathy in trauma: effect of varying of hypothermia on enzyme speed, platelets function and fibrinolytic activity. J Trauma 1998; 44: Deloughery TG. Coagulopathy in trauma patients: etiology, recognition and therapy. Crit Care Clin 2004; 20: Hawryluk G, Cusimano M. The role of recombinant factor VII in neurosurgery: hope or hype? J Neurosurg 2006; 105: Karadimov D, Binev K, Nachkov Y, Platikanov V. Use of activated recombinant factor VII during neurosurgery. J Neurosurg Anesthesiol 2003; 15: Bartal C, Freedman J, Bowman K, Cusimano M. Coagulopathic patients with traumatic intracranial bleeding: defining the role of recombinant factor VIIa. J Trauma 2007; 63: Schreiber MA. Damage control surgery. Crit Care Clin 2004; 20: Meng ZH, Wolberg AS, Monroe DM, Hofman M. The effect of temperature and PH on activity of factor VIIa: implications for the efficacy of high dose factor VIIa in hypothermic and acidotic patients. J Trauma 2003; 55: Goodnough LT. Treatment of critical bleeding in the future intensive care unit. Intensive Care Med 2002; 28:s Yasuda CL, Morita ME, Nishimori FY, et al. Chronic subdural hematoma: study of 161 patients and the relationship with coagulation abnormalities. Arq Neurosiquitar 2003; 61: Brohi K, Cohen MJ, Ganter MT, et al. Acute coagulopathy in trauma: hypoperfusion induces anticoagulation and hyperfibrinolysis. J Trauma 2008; 64: Coats TJ, Heron M. The effect of hypertonic saline dextran on whole blood coagulation. Resuscitation 2004; 60: Martinowitz U, Holcomb JB, Pusateri AE, et al. Intravenous rfviia administered for hemorrhage control in hypothermic coagulopathic swine with grade V liver injuries. J Trauma 2001; 50: Valeri CR, Cassidy G, Pivacek LE, et al. Anemia induced increase in bleeding time: implications for treatment of nonsurgical blood loss. Transfusion 2001; 41: Ho CH. The hemostatic effect of packed red cell transfusion in patient with anemia. Transfusion 1998; 38: Spinella PC, Perkins JG, McLaughlin DF, et al. The effect of rfviia on mortality in combat related causalities with severe trauma and massive transfusion. J Trauma 2008; 64: Perkins JG, Schreiber MA, Wade CE, Holcomb JB. Early versus late rfviia in combat trauma patients requiring massive transfusion. J Trauma 2007; 62: Retrospektivní studie prokazující, že včasné podání rfviia civilním a válečným pacientům s traumatem a masivním krvácením pomáhá snižovat spotřebu krevních derivátů. 26. Horton JD, Dezee KJ, Wagner M. Use of rfviia in trauma setting practice patterns in United States trauma centers. Am Surg 2008; 74: Nedávno provedená studie podrobně přibližující různé strategie použití rfviia v nemocnicích v USA. 27. Martinowitz U, Michaelson M. Guidelines for the use of recombinant activated factor VIIa in uncontrolled bleeding: a report by the Israeli Multidisciplinary rfviia Task Force. J Thromb Haemost 2005; 3: Beelkley AC. Damage control resuscitation: a sensible approach to the exsanguinating surgical patient. Crit Care Med 2008; 36:s267 s274. Aktuální souhrn důkazů pro damage control strategii u závažně zraněných pacientů. 29. Dutton RP, McCunn M, Hyder M, et al. Factor VIIa for correction of traumatic coagulopathy. J Trauma 2004; 57: , diskuse Ganter MT, Hofer CK. Point of care coagulation monitoring: current status of viscoelastic techniques. Yearb Intensive Care Emerg Med 2007; Článek reviduje základní principy a vlastnosti TEG a rotační TEM a jejich klinické využití. 31. Kozek Langenecker S. Management of massive operative blood loss. Minerva Anestesiologica 2007; 73: Článek shrnuje patofyziologii krevních ztrát a hemostatických mechanismů, relativní nedostatečnost běžných koagulačních testů a různé součásti TEG a rotační TEM. 32. Kozek Langenecker S. Monitoring hemostasis in emergency medicine. Yearb Intensive Care Emerg Med 2007; Článek jako první nabízí racionální algoritmus použití rotační TEM pro léčbu pacientů s traumatem. 33. Rugeri L, Levrat A, David JS, et al. Diagnosis of early coagulation abnormalities in trauma patients by rotational thromboelastography. J Thromb Haemost 2007; 5: První prospektivní observační studie, která hodnotila a navrhla použití rotační TEM jako základního vyšetření pro vedení transfuzní léčby. 34. Levrat A, Gros A, Rugeri L. Evaluation of rotation thromboelastography for the diagnosis of hyperfibrinolysis in trauma patients. Br J Anaesth 2008; 100: Studie dokazující, že rotační TEM je patrně dobrou metodou detekce hyperfibrinolýzy u pacientů s traumatem. 35. Rizoli SB, Chughtai T. The emerging role of recombinant activated FVIIa in the treatment of blunt traumatic hemorrhage. Expert Opin Biol Ther 2006; 6: Raobaikady R, Redman J, Ball JA, et al. Use of activated factor VIIa in patients undergoing reconstruction surgery for traumatic fracture of pelvis or pelvis and acetabulum, a double blind randomized placebo controlled trial. Br J Anesth 2005; 94: Rizoli SB, Nascimento B, Osman F, et al. Recombinant activated coagulation factor VII and bleeding trauma patients. J Trauma 2006; 61: Spinella PC, Perkins JG, McLaughlin DF, et al. The effect of rfviia on mortality in combat related causalities with severe trauma and massive transfusion. J Trauma 2008; 64: První retrospektivní kohortová studie válečných zranění, která prokázala, že rfviia podaný těžce zraněným pacientům může zlepšit přežití. 39. Marik PE, Crowin HL. Efficacy of red blood cell transfusion in the critically ill: a systematic review of the literature. Crit Care Med 2008; 36: Viuff D, Lauritzizen B, Pusateri AH, et al. Effect of haemodilution, acidosis, and hypothermia on the activity of recombinant fviia (NovoSeven). Br J Anaesth 2008; 101: Meng ZH, Wolberg AS, Monroe DM, Hoffman M. The effect of temperature and ph on the activity of factor VIIa: implications for the efficacy of high dose factor in hypothermic and acidotic patients. J Trauma 2003; 55: Kheirabadi BS, Delgado AV, Dubick MA, et al. In vitro effect of activated recombinant factor VIIa on coagulation properties of human blood at hypothermic temperatures. J Trauma 2007; 63: Stein DM, Dutton RP, O Connor J, et al. Determinants of futility of administration of recombinant factor VIIa. J Trauma 2005; 59: Kheirabadi RS, Delgado AV, Dubick MA. In vitro effect of activated recombinant FVIIa on coagulation properties of human blood at hypothermic temperatures. J Trauma 2007; 63: Siddique MS, Gregson BA, Fernades HM, et al. Comparative study of traumatic and spontaneous intracerebral hemorrhage. J Neurosurg 2002; 96: Boffard KD, Riou B, Warren B. Recombinant factor VII as adjuvant therapy for bleeding control in severely injured trauma patients: two parallel randomized, placebo controlled, double blind clinical trials. J Trauma 2005; 59: Mayer SA, Brun NC, Begtrup K, et al. Recombinant activated factor VII intra cerebral hemorrhage trial investigators: recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 2005; 352: Bugler E, Nathens A, Rivara F. Management of severe head injury: institutional variations in care and effect on outcome. Crit Care Med 2002; 30: Lu J, Marmarou A, Choi S. Mortality from traumatic brain injury. Acta Neurochir 2005; 95:s281 s Stein SC, Smith DH. Coagulopathy in traumatic brain injury. Neurocrit Care 2004; 1: Zygun DA, Kortbeek JB, Fick GH, et al. Nonneurologic organ dysfunction in severe traumatic brain injury. Crit Care Med 2005; 33: Mayer SA, Burn NC, Broderick J, et al. Safety and feasibility of recombinant factor VIIa for acute intracerebral hemorrhage. Stroke 2005; 36: Mayer SA. Ultra early hemostatic therapy for intracerebral hemorrhage. Stroke 2003; 34: Mayer SA, Brun NC, Bergtrup K, et al. Efficacy and safety of recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 2008; 358: Klinická studie III. fáze, jejíž výsledky nebyly tak slibné a některé byly dokonce v rozporu s výsledky jiných, dříve provedených studií. 55. Park P, Fewel ME, Garton HJ. Recombinant activated factor VII for the rapid correction of coagulopathy in nonhemophilic neurosurgical patients. Neuro surgery 2003; 53: Yusim Y, Perel A, Berkenstadt H, et al. The use of recombinant factor VIIa (NovoSeven) for treatment of active or impending bleeding in brain injury: broadening the indications. J Clin Anesth 2006; 18: Narayan RK, Mass AIR, Marshall LF, et al, rviia Traumatic ICH Study Group. Recombinant factor VIIa in traumatic intracerebral hemorrhage: results of a dose escalation clinical trial. Neurosurgery 2008; 62: První prospektivní randomizovaná studie s kontrolou dávkování, která zkou mala podávání rfviia pacientům s traumatickým intracerebrálním krvácením. 58. Veshchev I, Elran H, Salame K. Recombinant coagulation factor VIIa for rapid preoperative correction of warfarin related coagulopathy in patients with acute subdural hematoma. Med Sci Monit 2002; 8: Stein DM, Dutton RP, Kramer ME, et al. Recombinant factor VIIa: decreasing time to intervention in coagulopathic patients with severe traumatic brain injury. J Trauma 2008; 64: Dobře uspořádaná retrospektivní studie, která posuzovala účinnost rfviia podaného pacientům s traumatickým poraněním mozku. Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:

18 Úloha tromboelastometrie a rfviia u traumat Bartal a Yitzhak 60. Matheisen T, Benedikrsdonir K, Linquist M, Von Holst H. Intracranial traumatic and nontraumatic hemorrhagic complications of warfarin treatment. Acta Neurol Scand 1995; 91: Brain Traumatic Foundation and AANS/CNS Joint section on neurotrauma and critical care. Guidelines for the management of severe traumatic brain injury. J Neurotrauma 2007; 24(Suppl):s1 s Hansen MK, Jensen MK, Andersen C. Uncontrollable bleeding in a patient with head trauma treated with blood component therapy guided by thrombo elastography. Ugeskr Laegr 2006; 168: Nekludov M, Bellander B, Blomback M, Wallen HN. Platelet dysfunction in patients with severe TBI. J Neurotrauma 2007; 24: James KMH, Melikian CN, Chowdary P, Mallett SV. Thromboelastography guided rviia administration in a patient with refractory autoimmune idiopathic thrombocytopenia. Anesth Analg 2008; 107: Young G, Yonekawa KE, Nekagawa PA, et al. rviia effectively reverses the anticoagulant effects of heparin, enoxaparin, fondaparinux, argatroban, and bivalirudin ex vivo as measured using thromboelastography. Blood Coagul Fibrinolysis 2007; 18: Veldman A, Hoffman M, Ehrenforth S. New insights into the coagulation system and implication for new therapeutic options with recombinant factor VIIa. Curr Med Chem 2003; 10: Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:9 16

19 Transfuze u traumat Theusinger a spol. Transfuze u traumat: proč a jak bychom měli změnit současné postupy? Oliver M. Theusinger, Donat R. Spahn a Michael T. Ganter Institut anesteziologie, Univerzitní nemocnice v Curychu, Curych, Švýcarsko Adresa pro korespondenci: Dr. Oliver M. Theusinger, Institut für Anästhesiologie, UniversitätsSpital Zürich, Rämistrasse 100, CH 8091 Zürich, Schweiz E mail: oliver.theusinger@usz.ch Transfusion in trauma: why and how should we change our current practice? Curr Opin Anaesthesiol 2009; 22: Wolters Kluwer Health Lippincott Williams & Wilkins Účel přehledu Rozsáhlá traumata jsou často spojena s krvácením a s převody krve a krevních derivátů, které s sebou nesou nepříznivé klinické výsledky. Cílem tohoto článku je vyzdvihnout důvody, proč by krvácení a stav koagulace u traumat měly být velmi přísně monitorovány, a dále pak rozvaha nad současnými transfuzními postupy a jejich vývojem v blízké budoucnosti. Nové poznatky Krvácení je hlavní příčinou časného úmrtí u traumat. K pokračování krvácení významnou měrou přispívá nezávisle na počátečních poraněních i rozvíjející se koagulopatie. Časné rozpoznání koagulopatie rozvíjející se na pozadí traumatu umožňuje za pomoci koagulačních testů (rutinních a proveditelných u lůžka pacienta) a analýzy krevních plynů brzkou a cílenou léčbu koagulačních poruch a anémie a vede k zástavě krvácení a k snížení potřeby transfuzí. Uvedené léčebné postupy by měly být přizpůsobeny podmínkám civilního i vojenského sektoru. Transfuze krve a krevních derivátů je u traumatického krvácení zásadní záležitostí, per se však mívá nepříznivý dopad na klinické výsledky. Rozhodnutí musí vždy zohledňovat možný přínos a rizika. Souhrn Transfuzních postupy budoucnosti jsou založeny na časném a nepřetržitém sledování krvácení a koagulačního stavu nemocných. Umožňují specifickou a cílenou léčbu tím, že záhy optimalizují koagulační parametry pacienta, minimalizují potřebu krevních derivátů, snižují náklady na léčbu a zároveň zlepšují klinické výsledky. Klíčová slova koagulace, krvácení, léčba krvácení, transfuze, trauma Úvod Je obecně známo, že hlavní příčinou časných úmrtí u traumat je krvácení; bylo prokázáno, že se na mortalitě poraněných podílí z % [1 3]. Kromě výše uvedeného platí, že krvácení a následná transfuzní léčba významně zhoršují celkové klinické výsledky [4,5]. Prioritami léčebného postupu při péči o pacienty s traumatem jsou zajištění náležité ventilace a dodávky kyslíku, zabezpečení kontroly krvácení a obnovení tkáňové perfuze životně důležitých orgánů. Brzké a opakované vyšetřování a kontrola krvácení a koagulačních parametrů umožňují specifickou a cílenou léčbu, čímž optimalizují koagulační stav pacienta, minimalizují použití krevních derivátů, snižují náklady na léčbu a zlepšují klinické výsledky [6,7]. Mechanismy krvácení u pacientů s traumatem Krvácení snižuje předtížení (preload) potřebné pro dosažení potřebného srdečního výdeje a dodávky kyslíku do periferních částí cirkulace. Neadekvátní tkáňová perfuze, která nemusí být vždy spojena se zjevnou hypotenzí, se může zachovat jako spouštěč neurohumorální kaskády, vedoucí k následnému orgánovému selhání. Mortalita pacientů v důsledku orgánového selhání se téměř za 30 let, kdy byla poprvé popsána, nezměnila [8]. Základním pravidlem stále zůstává diagnostika a časná léčba krvácení. Společnost American Col lege of Surgeons vypracovala schéma pro klasifikaci krvácení podle hodnocení krevních ztrát od 1. stadia (méně než 15 % celkového krevního objemu) až po 4. stadium (více než 40 % celkového krevního objemu) [9]. Mladí a zdraví lidé jsou schopni dobře kompenzovat poměrně velké krevní ztráty, a to až do 50 % svého celkového krevního objemu. Následně však u nich může dojít k náhlému kardiovaskulárnímu selhá ní na podkladě vyčerpání kompenzačních mechanismů. Staří lidé naproti tomu snášejí mnohem menší krevní ztráty. Krvácení z neošetřeného zdroje Aktivní krvácení v důsledku rozsáhlého poranění je život ohrožující, a pokud není okamžitě ošetřeno, vede k hemo Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:

20 Transfuze u traumat Theusinger a spol. ragickému šoku a k vykrvácení. Dočasně může být krvácení zastaveno externí kompresí nebo naložením turniketu. Pro definitivní ošetření a kontrolu nad krvácením je však třeba provést chirurgický výkon (popř. arteriální embolizaci). Krvácení v důsledku koagulopatie Obrázek 1 Patogeneze akutní traumatické koagulopatie trauma/poranění hypoperfuze trombin trombomodulin PC EPCR apc apc aktivovaný protein C; EPCR (endothelial protein C receptor) endoteliální receptor pro protein C; PAI 1 (plasminogen activator inhibitor 1) inhibitor aktivátoru plazminogenu 1. typu; t PA (tissue plasminogen activator) tkáňový aktivátor plazminogenu Va VIIIa PAI-1 endotelové buňky koagulopatie hyperfibrinolýza Abnormální koagulační hodnoty jsou opakovaným jevem pozorovaným časně po přijetí pacientů se závažným traumatem na oddělení urgentního příjmu a jsou spojeny s pětinásobným vzestupem mortality [10,11 13 ]. Tradičně se akutní koagulopatie u traumat přisuzuje spotřebování koagulačních faktorů, diluci způsobené intravenózní infuzní léčbou, hypotermii a metabolické acidóze. Podle nejnovějších poznatků však není za akutní koagulopatii u traumat zpočátku zodpovědný žádný z těchto faktorů [12,13 ]. Jejich působení nabývá na významu v pozdějších fázích koagulopatie provázející traumata. Studie, které provedli Brohi a spol. [11 14 ], popisují u traumat dřívější výskyt časné a původně neznámé akutní koagulopatie při nepřítomnosti kteréhokoli z výše uvedených faktorů, jimž je příčina koagulopatie tradičně přisuzována. Bylo prokázáno, že hlavní úlohu v patogenezi koagulopatie u traumat hrají tkáňové poranění a hypoperfuze následovaná aktivací trombomodulinu a proteinu C. Akutní koagulopatie provázející poranění je charakterizována koagulopatií, při níž zjevně dochází k povzbuzení účinku proteinu C a k hyperfibrinolýze (obr. 1). Protein C je aktivován na účinnou formu prostřednictvím reakce závislé na trombinu, a to společně s trombomodulinem a endoteliálním receptorem pro protein C. Jakmile dojde k aktivaci proteinu C (apc), projeví se silný antikoagulační účinek díky ireverzibilní inhibici faktorů Va a VIIIa (koagulopatie). Tato reakce je podpořena proteinem S, což je kofaktor proteinu C, a ve svém důsledku vede k ukončení tvorby nového trombinu. Vedle svého přímého inhibičního působení na fibrin vede aktivovaný protein C díky své schopnosti odvrátit potlačení fibrinolýzy k rozpouštění již vytvořených koagul. Aktivovaný protein C snižuje účinek inhibitoru aktivátoru plazminogenu 1. typu (plasminogen activator inhibitor 1, PAI 1), který vede k omezení činnosti tkáňového aktivátoru plazminogenu (tissue plasminogen activator, t PA). Bez kontroly PAI 1 je t PA schopen dále zesilovat přeměnu plazminogenu na plazmin a tím vést k hyperfibrinolýze. Povzbuzení činnosti kaskády trombomodulinu a proteinu C má klinický význam vysoké plazmatické koncentrace trombomodulinu a nízké plazmatické koncentrace proteinu C jsou spojeny se zvýšením mortality i potřeby krevních transfuzí, s akutním renálním selháním a s poklesem počtu dní bez podpory umělé plicní ventilace časně po traumatu [11 14 ]. Diagnostika a sledování krvácení K posouzení a sledování krvácení nám slouží různé metody. Je li to potřeba, měly by být k zajištění optimální péče o pacienta použity všechny. Posouzení krvácení a cévní náplně Tlak krve a srdeční frekvence jsou základní hodnoty životních funkcí, které nejsou pro posouzení krvácení specifické. Citlivějšími a více vypovídajícími jsou pro hodnocení akutní krevní ztráty saturace smíšené žilní krve a žilní krve v centrální žíle [15,16,17]. Pomocným a užitečným vyšetřením pro stanovení stupně šoku je stupeň metabolické acidózy, hodnocený pomocí deficitu bází z tepenné krve. Bylo prokázáno, že hodnota deficitu bází je v přímém vztahu k míře potřeby transfuze, k pobytu na jednotce intenzivní péče a k výslednému klinickému stavu [18,19]. Hodnota deficitu bází během úvodní resuscitace obvykle souvisí se sérovou koncentrací laktátu. Zajímavé je, že schopnost snížit koncentraci laktátu na normální hodnoty je jedním z nejdůležitějších prediktorů přežití při krvácení a poranění [20 22]. Pravidelná a opakovaná vyšetření krevních plynů (tepenných a žilních) mohou být užitečná pro zjištění, zda se jedná o pokračující krvácení. Posouzení koagulačního stavu K posouzení koagulačního stavu pacienta se nejčastěji používají běžné laboratorní testy [např. protrombinový čas/mezinárodní normalizovaný poměr (prothrombin time/international normalized ratio, PT/INR), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (activated partial thromboplastin time, aptt) a fibrinogen], počet trombocytů a hodnota hemoglobinu [23]. Význam těchto vyšetření u akutního krvácení však byl předmětem opakovaných diskusí, a to s ohledem na tato tyto zásadní problémy: mezi odběrem vzorků a zjištěním výsledků je dlouhá časová prodleva (45 60 min); koagulační testy jsou předurčovány spíše plazmou než plnou krví; testy nepodávají informaci o funkci trombocytů; analýzy jsou častěji prováděny s převodem na standardní teplotu 37 C než na aktuální tělesnou teplotu pacienta [24]. 18 Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:17 24