Paul Ehrlich ( ) zakladatel moderní chemoterapie NC 1908 za fyziologii a medicinu za teorii postranních řetězců a za

Transkript

1 Paul Ehrlich ( ) zakladatel moderní chemoterapie C 1908 za fyziologii a medicinu za teorii postranních řetězců a za imunologické výzkumy vyzkoušení více než 900 látek k léčbě trypanosomiasy s negativním výsledkem japonský spolupracovník Sahachiro ata úkol vyzkoušet všechny látky k léčbě syfilidy 1909 zjištění (ata), že podáním látky č. 606, Ehrlichem později nazvané Salvarsan se uzdravují králíci nakažení syfilidou 1

2 Trypanosomiasa nebo trypanosomosa onemocnění způsobované prvoky rodu Trypanosoma, přenášené mouchami rodu Tse-tse (Glossina). Jednou z forem tohoto onemocnění je tzv. spavá nemoc. 2

3 3 Cl Cl 3 As As 2-amino-4-[2-(3-amino-4-hydroxyfenyl)diarsen-1- yl]fenol-dihydrochlorid Salvarsan 1910 publikace objevu Salvarsanu a zahájení jeho výroby firmou öchst 1911 vydána stěžejní Ehrlichova práce o Salvarsanu Abhandlungen über Salvarsan" 3

4 1912 dostupný eosalvarsan látka č. 914, lépe rozpustný ve vodě než Salvarsan, snadněji a bezpečněji aplikovatelný S a 2 As As eosalvarsan edostatky Salvarsanu a eosalvarsanu: bolestivé injekce do svalů, dlouhotrvající (týdny, měsíce) a drahá léčba, řada nežádoucích účinků, u některých pacientů relaps za několik měsíců po ukončení léčby. Ve 40. letech nahrazeny penicilinem. 4

5 Relaps opětovné vzplanutí choroby dříve potlačené. 5

6 1908 Paul Gelmo (rakouský chemik) popsán sulfanilamid v disertační práci, použit jako intermediát pro azobarviva, terapeutické vlastnosti nepoznány 2 S 2 sulfanilamid, DIPR 6

7 1927 IG Farbenindustrie rozhodnutí sledovat biologické účinky barviv vyvinutých firmou, najat G. Domagk 1934 Domagk syntéza barviva Prontosil rubrum antimikrobiálně neúčinného in vitro, ale pozoruhodně účinného in vivo proti streptokokovým infekcím 2 2 S 2 Prontosil rubrum 7

8 Gerhard Johannes Paul Domagk ( C 1939 za chemii za objev antibakteriálního účinku prontosilu Protože ěmci měli v té době zakázáno přijímat C, převzal ji až v r

9 Princip bakteriostatického účinku sulfonamidů a trimethoprimu (1/3) 2 (2-amino-4-hydroxy-7,8-dihydropteridin-6-yl)methyl-difosfát P P 2 dihydropteroátsynthetasa kompetitivně atakovaná sulfonamidy 2 C P P kyselina dihydropteroová 9

10 Princip bakteriostatického účinku sulfonamidů a trimethoprimu (2/3) 2 C 2 C C + ATP 2 kyselina 7,8-dihydropteroová C kyselina dihydrolistová kyselina 7,8-dihydropteroylglutamová C kyselina L- glutamová dihydrofolátsynthetasa P 4 P P ADP 10

11 Princip bakteriostatického účinku sulfonamidů a trimethoprimu (3/3) 2 C C ADP kyselina dihydrolistová C C dihydrofolátreduktasa inhibice trimethoprimem ADP + kyselina tetrahydrolistová 11

12 Redukce nikotinamidadenindinukleotidfosfátem 2 P P 2 P P P 2 P 12

13 Diazanaftaleny ázvosloví cinnolin chinazolin chinoxalin 1,5-naftyridin 1,6-naftyridin 1,7-naftyridin 1,8-naftyridin 13

14 Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Chinolony Chemická struktura: deriváty kyseliny 4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové, případně jejích dusíkatých analogů. chinolin 1,8-naftyridin pyrido[2,3-d]pyrimidin cinnolin Biologické účinky: inhibice DA-gyrasy (bakteriální topoisomerasy II), tj. enzymu, který umožňuje uspořádání dvojšroubovice DA do chromosomů. Spektrum aktivity: první generace - účinky pouze proti gramnegativním baktériím poslední generace účinky proti gramnegativním i proti grampozitivním baktériím Uplatnění: většina derivátů při léčení infekcí močových cest novější deriváty také při léčení infekčních onemocnění respiračního systému a infekcí různých tkání 14

15 Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Chinolony 3 C C kyselina nalidixová (CYBIS, EGRAM) derivát 1,8-naftyridinu první chinolonové antibakteriální chemoterapeutikum (1962), do praxe zavedeno v r C 3 Systematické obměňování struktury Fluorchinolony Atom fluoru v poloze 6 chinolinové struktury zvyšuje aktivitu chinolonů, snižuje jejich toxicitu a rozšířuje spektrum antibakteriálních účinků. ejvýhodnější substituenty v poloze 1 chinolinové struktury jsou ethylová, cyklopropylová a vinylová skupina. ejvýhodnější substituent v poloze 7 je disubstituovaná aminoskupina, která je nasycenou heterocyklickou skupinou. ázvoslovným znakem většiny těchto látek je zakončení floxacin. 15

16 Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Chinolony > Fluorchinolony F Et C norfloxacin (GYRABLCK, LICI) Me F Et C pefloxacin (ABAKTAL) 16

17 Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Chinolony > Fluorchinolony Me F C Me ofloxacin (FLXI, TARFLX, ZACI) racemát Me F C Me levofloxacin (AFLBAX, TAVAIC) (S)-(-)-enantiomer F C ciprofloxacin (CIFLXIAL, CIPI, CIPLX, CIPRIL, CIPRBAY) Ciprofloxacin a levofloxacin jsou jediná léčiva s prokázanou účinností proti anthraxu (sněti slezinné) infekčnímu onemocnění způsobovanému mikrobem Bacillus anthracis. 17

18 Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Chinolony > Fluorchinolony F Me C moxifloxacin (AVELX) Inhibuje DA gyrasu i topoizomerasu IV, které jsou nezbytné pro bakteriální replikaci DA, transkripci a opravy. Me F Me S C prulifloxacin (UIDRX) Širokospektrální antibiotikum, u kterého dosud nebyly popsány závažné nežádoucí účinky ani lékové interakce. 18

19 Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Chinolony > Fluorchinolony Veterinaria Et F C enrofloxacin (ERXIL) první fluorchinolon připravený výhradně k veterinárnímu použití bdoba ciprofloxacinu - odlišuje se pouze přítomností ethylové skupiny na piperazinovém atomu dusíku. F C Me flumekvin (FLUMEXIL) Původně určen pro humánní medicínu (ATC kód J01MB07), nyní výhradně pro léčbu zvířat. Veterinární léčivé přípravky registruje Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv ( 19

20 Antiinfektiva > Antimykobakteriální léčiva Mycobacterium tuberculosis, M. avium, M. bovis, M. fortuitum a M. kansasii v podmínkách mírného pásma - původci tuberkulosy (TBC) Mycobacterium leprae v subtropických a tropických oblastech původci lepry (malomocenství) 20

21 Antiinfektiva > Antimykobakteriální léčiva pyridin-4-karbohydrazid, isonikotinhydrazid 2 isoniazid, ETEBE (Domagk, firma Bayer, 1952), IDRAZID, I, ICAZID, ISZID Jedno z antituberkulotik "první linie" (tzn. nasazovaných při zahájení léčby), jedno z nejúčinnějších, proti všem formám TBC, ke dlouhodobé terapii TBC; standard, se kterým se porovnává účinnost ostatních antituberkulotik. C 2 4-amino-2-hydroxybenzoová kyselina p-aminosalicylová kyselina PAS, PASER yní používána v omezené míře pro špatnou snášenlivost (nežádoucí účinky na GIT, bolesti kloubů aj.). 21

22 Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Antibiotika istorie 1877 francouzský chemik a mikrobiolog Louis Pasteur - popis antagonistického působení některých anaerobních bakterií na růst bacilu B. anthracis s poukázáním na možnost využití tohoto poznatku v medicině němečtí lékaři Rudolf Emmerich a scar Löw extrakt z bakterií Pseudomonas aeruginosa (starší názvy B. pyogenes, P. pyocyanea) zvaný pyocyanasa obsahující antibiotický pigment pyocyanin první antibiotikum určené k použití v nemocnicích. puštěno pro sporadickou účinnost, nestejné účinky na pacienty a vysokou toxicitu. Me pyocyanin 5-methyl-1,5-dihydrofenazin-1-on 1928 britský mikrobiolog Alexander Fleming objev penicilinu ve filtrátu kultury plísně Penicillium notatum britský biochemik, profesor university v xfordu, Ernst Boris Chain a britský lékař, profesor university v xfordu, oward Walter Florey izolace penicilinu a jeho malovýroba 1939 francouzsko-americký mikrobiolog René Jules Dubos - objev prvního klinicky využitelného antibiotika tyrothricinu 1941 první úspěšné pokusy s penicilinovou léčbou u lidí 22

23 Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Antibiotika 1943 tovární výroba penicilinu pro vojenské účely 1943 americký biochemik a mikrobiolog Selman Abraham Waksman objev prvního antibiotika účinného proti tuberkuloze 1944 začátek užívání penicilinu u civilistů 1945 Fleming, Chain a Florey obelova cena za fyziologii a medicínu, za objev penicilinu a jeho léčivého účinku na různé infekční choroby 1952 Waksman - obelova cena za fyziologii a medicínu, za objev streptomycinu, prvního antibiotika účinného proti tuberkuloze V současnosti jsou známy stovky antibiotik, avšak jen malá část z nich se využívá v medicině, neboť většina z nich je vysoce toxická. 23

24 Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Antibiotika > β-laktamová antibiotika > Peniciliny 24

25 Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Antibiotika > β-laktamová antibiotika > Cefalosporiny PŘÍKLADY 25

26 Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Antibiotika > β-laktamová antibiotika > Cefalosporiny Poprvé isolovány (Giuseppe Brotzu) v r z kultur Cephalosporium acremonium ze stoky na Sardinii. isolované z hub Cephalosporium a případně chemicky modifikované (polosynthetické) účinné na G+ i G- bakterie, spektrum účinků závislé na substituci některé odolné vůči β-laktamase a citlivé mikroby působí baktericidně, inhibicí synthesy buněčné stěny, pravděpodobně acylací transpeptidasových enzymů vázaných v buněčné membráně. Tím je zamezeno navázání peptidoglykanových řetězců, které jsou nezbytné pro pevnost a rigiditu bakteriální buněčné stěny, je potlačen i růst a dělení bakteriálních buněk a zvyšuje se četnost lysy citlivých bakterií. Proto jsou na účinek cefalosporinů nejcitlivější rychle se dělící bakterie. Běžně se dělí do čtyř generací zvyšuje se odolnost vůči β-laktamasám, stoupá účinnost na gramnegativní bakterie, zatímco spíše klesá účinnost na grampozitivní koky. 26

27 Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Antibiotika > β-laktamová antibiotika > Cefalosporiny Cefalosporiny 1. generace cefalosporin C; první isolovaný zástupce (G. Brotzu, 1948), struktura stanovena v r (G. ewton a E. Abraham), žádný registrovaný humánní LP, výchozí látka pro synthesy jiných cefalosporinů cefalotin; CEFALTI; první LP na trhu (1964, Eli Lilly) cefapirin; žádný registrovaný humánní LP cefalexin; žádný registrovaný humánní LP VLP: CEPREX, RILEXIE cefazolin; CEFAZILI, CEFAZILIE, VULMIZLI cefadroxil; BIDRXIL, DURACEF VLP: CEFA-CURE Cefalosporiny 2. generace cefuroxim; AXETIE, MEDXI, MIKSR, XRIMAX, ZIACEF, ZIAT cefaklor, VERCEF cefprozil; CEFZIL 27

28 Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Antibiotika > β-laktamová antibiotika > Cefalosporiny Cefalosporiny 3. generace cefotaxim; CEFTAXIME, CEFTAX, SEFTAK ceftazidim; CEFTAZIDIM, FRTUM ceftriaxon; CEFTRIAX, LEDACI, SAMIX cefixim; SUPRAX cefoperazon; CEFBID, SULPERAZ (kombinace s ireversibilním inhibitorem β-laktamas sulbaktamem) Cefalosporiny 4. generace cefepim; MAXIPIME 28

29 Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Antibiotika > β-laktamová antibiotika > Cefalosporiny cefuroxim (AXETIE, MEDXI, MIKSR, XRIMAX, ZIACEF, ZIAT) širokospektré cefalosporinové antibiotikum II. generace S 2 (6R,7R)-3-{[(aminokarbonyl)oxy]methyl}-7-{[(2E)-2-(2-furyl)-2-(methoxyimino) acetyl]amino}- 8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina d r používáno v USA pod názvem CELTI.. Podobně, jako u jiných cefalosporinů, snížená citlivost vůči β-laktamase. a rozdíl od jiných cefalosporinů II. generace proniká hematoencefalickou bariérou. ( ) 29

30 Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Antibiotika > β-laktamová antibiotika > Cefalosporiny ceftiofur (jen pro veterinární využití; EXCEEL) cefalosporinové antibiotikum III. generace účinné proti G+ i G- bakteriím včetně kmenů produkujících β-laktamasu Me S S S 2 (6R,7R)-7-[ [(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)- 2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-(furan-2-karbonylsulfanylmethyl)-8- oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina 30

31 Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Antibiotika > β-laktamová antibiotika > Cefalosporiny cefchinom (jen pro veterinární využití; CBACTA) širokospektré cefalosporinové antibiotikum IV. generace, vysoce odolné vůči β-laktamasám Inhibuje synthesu buněčné stěny. 2 S Me (6R,7R)-7-{[(2E)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetyl]amino}-8-oxo-3-(5,6,7,8- tetrahydrochinolinium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát S 31

32 Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Antibiotika > Tetracykliny a anthracykliny Tetracykliny izolované z hub Streptomyces a polosyntetické účinné na G+ i G- bakterie, např. spirochety (původce syfilidy Treponema pallidum aj.), rickettsie (původci skvrnitého tyfu, horečky Skalistých hor, balkánské horečky aj.) a chlamydie (intracelulární parazité způsobující různé zánětlivé nemoci) spektrum účinků závislé na.substituci nežádoucí vedl. účinky, zejména deformace kostí a zubů Anthracykliny izolované z hub Streptomyces cukerná složka = daunosamin = 3-amino-2,3,6-trideoxy- L-lyxopyranosa využití k léčbě různých nádorových onemocnění 32