CELKOV SHRNUT VDECK HO HODNOCEN P PRAVKU ZEFTERA

Transkript

1

2 VDECK Z VRY P pravek Zeftera obsahuje ceftobiprol medokaril, prol civo l civ slozky ceftobiprol, kter bylo vytvoeno z dvodu omezen rozpustnosti. Ceftobiprol medokaril se po intraven zn m pod n pemuje na ceftobiprol. Jedn se o antibakteri ln l tku ze skupiny laktam s in vitro cinnost proti sirok mu spektru grampozitivn ch bakteri, mezi kter pat kmeny Staphylococcus rezistentn na meticilin (MRSS), S. aureus rezistentn na vakomycin (VRSA), Enterococcus faecalis citliv na ampicilin a S. pneumoniae rezistentn na penicilin a ceftriaxon (PRSP). Ceftobiprol m n zkou cinnost proti Enterococcus faecium a Proteus vulgaris a omezen vyuzitelnou cinnost proti anaerobn m bakteri m tvo c m laktam zu vcetn kmen Bacteroides. P pravek Zeftera byl vyroben jako intraven zn infuze k l cb dospl ch pacient s komplikovan mi infekcemi kze a mkk ch tk n vcetn infekc pi syndromu diabetick nohy bez projev osteomyelitidy. Po zv zen pedlozen ch daj povazuje v bor CHMP daje o kvalit a neklinick daje za pijateln. Pokud jde o klinick daje, povazuje v bor CHMP dkazy o vrohodnosti pedlozen ch klinick ch daj ze dvou pivotn ch studi BAP00154 a BAP00414 za nedostatecn vzhledem k nedostatkm t kajc m se spr vn klinick praxe (Good Clinical Practice, GCP) zjistn m v mnoha c stech klinick studie ke stanoven p zniv ho pomru p nos a rizik. CELKOV SHRNUT VDECK HO HODNOCEN P PRAVKU ZEFTERA Kvalita Kvalita ceftobiprolu byla dostatecn prok z na. Pro z dost o udlen rozhodnut o registraci byla pedlozena vseobecn vyhovujc chemick a farmaceutick dokumentace. V dokumentaci nebyly nalezeny v znamn odchylky od pozadavk EU a ICH. Neklinick farmakologie a toxikologie Hlavn m c lem laktamov ch antibiotik vcetn cefalosporin, jako je ceftobiprol, jsou b lkoviny v zajc penicilin (penicillinbinding proteins, PBPs), bakteri ln enzymy v membr n ch bunk, kter se pod lej na posledn ch kroc ch biosynt zy peptidoglykan (buncn stny). Ceftobiprol prok zal dobrou afinitu vci PBPs bakterie Staphylococcus aureus, rovnz vci PBP2a bakteri ln ch kmen rezistentn ch na meticilin a vci PBPs bakterie Streptococcus pneumoniae. Ceftobiprol m celkov dobrou afinitu vci PBPs 1, 2, 3 a 4 gramnegativn ch bakteri E.coli a P.aeruginosa. Ceftobiprol prok zal dobrou in vitro cinnost proti grampozitivn m bakteri m. Proti Staphylococcus aureus a rovnz proti bakteri ln m izol tm rezistentn m na meticilin/oxacilin dosahovaly hodnoty MIC90 4 g/ml. Ceftobiprol rovnz prok zal in vitro cinnost proti ostatn m stafylokokm, kdy byla zjistna hodnota MIC90 4 g/ml. Pro streptokoky byla stanovena hodnota MIC90 1 g/ml. Co se t ce gramnegativn ch bakteri, prok zal ceftobiprol dobrou in vitro cinnost proti ESBLnegativn m izol tm nebo izol tm citliv m na ceftazidim (MIC90 0,5 g/ml), ale nikoliv proti ESBLpozitivn m izol tm nebo izol tm necitliv m na ceftazidim (MIC90 > 256 g/ml). Ceftobiprol byl na mys ch modelech septik mie cinn proti MSSA, MRSA, S.pyogenes, S.pneumoniae (kmen citliv na penicilin a kmen rezistentn na penicilin), E.coli, K.pneumoniae, E.cloacae, C.freundii, S.marcescens, P.mirabilis a P.aeruginosa. Ceftobiprol byl na mys ch modelech infekce d chac ch cest cinn proti S.pneumoniae (kmen citliv na penicilin a kmen rezistentn na penicilin), H.influenzae laktam za negativn, E.cloacae ESBLnegativn a K.pneumoniae ESBL negativn. Ceftobiprol byl na neutropenick ch mys ch modelech infekce stehenn ho svalu cinn proti P.aeruginosa. U potkan ch a kr lic ch model endokarditidy a kr lic ho modelu osteomyelitidy byl ceftobiprol rovnz cinn proti MRSA a u mys ch model infekce kze a mkk ch tk n proti MRSA a MSSA. pln eradikace bakterie S.pneumoniae rezistentn na penicilin byla prok z na u mys ho modelu infekce d chac ch cest a pln eradikace bakterie MRSA byla prok z na u potkan ch a

3 kr lic ch model endokarditidy, u mys ch model infekce kze a mkk ch tk n a kr lic ho modelu osteomyelitidy. Dosud byl u ceftobiprolu prok z n n zk potenci l pro selekci rezistentn ch mutant bakterie Staphylococcus aureus. Co se t ce gramnegativn ch bakteri, nebyl ceftobiprol stabiln vci psoben ESBLs, karbapenem zy KPC2, laktam z t dy B IMP1 a VIM2 a laktam zy t dy D OXA10. Ceftobiprol byl stabiln vci psoben nkolika nonesbl laktam z t dy A a vci karbapenem ze SME3. Ceftobiprol se zd b t velmi stabiln vci psoben laktam z AmpC, ackoliv proti P.aeruginosa, kter tvo AmpC, byly zaznamen ny ponkud vysok hodnoty MIC. Cetnost rozvoje jednostupov rezistence a indukce tvorby AmpC byly zkoum ny u bakteri Morganella morganii, Citrobacter freundii, Providencia stuartii, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens a Pseudomonas aeruginosa. Rozvoj jednostupov rezistence byl zaznamen n s cetnost a profil rezistence byl srovnateln s profilem rezistence cefepimu a ceftazidimu. U rezistentn ch mutant bakteri C.freundii a E.cloacae byly zaznamen ny zv sen hladiny laktam zy AmpC. U rezistentn ch mutant bakterie P.aeruginosa bylo pozorov no zv sen mnozstv efluxn ch pump mexxy. V neklinick ch studi ch byla pozorov na ren ln toxicita, z chvaty a nez douc cinky v m st pod n infuze. Ve studi ch pre a postnat ln ho v voje potkan byly velikost vrhu a pezit po dobu cty dn od porodu pi toxick ch d vk ch pro matku sn zeny. cinnost V anal ze prim rn cinnosti prok zal ceftobiprol uz van v doporucen ch d vk ch p zniv v sledky v celkov m e vyl cen pro klinicky zhodnotiteln soubory anal z. Klinick m ra vyl cen v hlavn m souboru anal z vsech randomizovan ch pacient (IntenttoTreat) byla konzistentn s klinickou m rou vyl cen v klinicky zhodnotiteln m souboru anal z. Ob studie BAP00154 a BAP00414 zahrnovaly subjekty s infekcemi grampozitivn mi bakteriemi. V sledky obou studi byly pro pacienty, z nichz vtsina byla na poc tku studie nakazena pouze grampozitivn mi patogeny MSSA a MRSA, konzistentn v klinicky zhodnotiteln m souboru anal z a souboru anal z vsech randomizovan ch pacient. Ve studii BAP00414 dosahovala v klinicky zhodnotiteln m souboru anal z klinick m ra vyl cen u pacient s infekcemi pi syndromu diabetick nohy 86,2 % ve skupin l cen ceftobiprolem a 81,8 % ve skupin l cen vankomycinem a ceftazidimem a v souboru anal z vsech randomizovan ch pacient 77,4 % respektive 71,9 %. Pocet pacient s klinick m relapsem zaznamenan m bhem LFU n vstvy byl n zk (< 2,5 %) v obou l cebn ch skupin ch v kazd studii a rovnz ve sloucen ch studi ch. Relaps nebyl na poc tku studie spojen s p tomnost rezistentn ch infekc ani s jejich rozvojem. Zadatel potvrdil, ze souhrnn anal zy byly exploracn. Zahrnut jednotliv ch studi do anal zy cinnosti m za c l zhodnotit shodu mezi l cebn mi cinky a trendy zaznamenan mi ve vsech podskupin ch. Pro hodnocen rovnocennosti ceftobiprolu se srovn vac mi l civ mi p pravky poz dal v bor CHMP zadatele o poskytnut pehled v choz ch daj pro pivotn studii BAP00414, kter se t kaly klinick ch zn mek a p znak, a samostatnou anal zu zahrnujc pacienty z t to studie s infekcemi pi syndromu diabetick nohy. Rovnz pozadoval samostatnou anal zu m ry vyl cen a opraven m ry stanoven v testu vyl cen (TOC) a bhem LFU n vstv. Pedlozen doplkov anal zy na z dost v boru CHMP podpoily zv zen poskytnut ch v sledk obou studi s ohledem na hodnocen rovnocennosti cinnosti ceftobiprolu a zvolen ho srovn vac ho l civ ho p pravku v obou studi ch. Nkolik n mitek nicm n petrv valo: V odpovdi na vyj den obavy zadatel uvedl, ze zkusenost u pacient s komplikovan mi infekcemi kze a mkk ch tk n vyvolan mi grampozitivn mi patogeny krom stafylokok je pro vyzdvihnut tohoto z vru dostatecn podlozena souhrnnou anal zou. Pedlozen daje jsou pro vyvozen takov ho z vru nedostatecn. M ra klinick ho vyl cen v p padech infekce betahemolytick mi streptokoky, hlavn m v znamn m izol tem, byla v mikrobiologicky zhodnotiteln populaci c seln nizs ve skupin l cen ceftobiprolem

4 [56/63(89%)] ve srovn n s kontroln skupinou [50/54(93%)]. Pro nejcastjs izol ty v t to skupin dosahovala m ra klinick ho vyl cen n sledujc ch hodnot: u Streptococcus pyogenes 26/31 (84 %) pro ceftobiprol a 26/29 (90 %) pro kontroln skupinu; u Streptococcus agalactiae 17/19 (89%) pro ceftobiprol a 4/5 (80%) pro kontroln skupinu. Zadatel uvedl, ze rozd l v m e klinick ho vyl cen pro S. pyogenes mezi skupinou l cenou ceftobiprolem a skupinami l cen mi srovn vac mi l civ mi p pravky zjistn v souhrnn anal ze mikrobiologicky zhodnotiteln m souboru anal z byl vyvol n pedevs m v sledky zaznamenan mi ve studii BAP00154 (73% pro ceftobiprol a 88 % pro srovn vac l civ p pravek) nez v sledky zaznamenan mi ve studii BAP00414 (90% pro ceftobiprol a 92 % pro srovn vac l civ p pravek). N zk pocet a zd nliv neodpov dajc cinek srovn vac ho l civ ho p pravku dokl d neprkaznost souhrnn ch daj. Rozporupln v sledky vsech studi lze alespo c stecn vysvtlit n zk m poctem zahrnut ch subjekt. Tato situace nepodporuje hypotetickou pijatelnost uz v n ceftobiprolu 500 mg dvakr t denn v l cb potvrzen ch infekc vyvolan ch obecn grampozitivn mi bakteriemi nebo infekc vyvolan ch streptokoky, pedevs m bakteri S. pyogenes. V odpovdi na n mitky v boru CHMP vznesen proti v se uveden mu d vkov n byla doporucen standardn d vka stanovena na 500 mg pod van po 8 hodin ch v podob 120minutov intraven zn pro vsechny indikovan suspektn nebo prok zan infekce grampozitivn mi a gramnegativn mi bakteriemi. Podobn zkusenost u pacient s komplikovan mi infekcemi kze a mkk ch tk n, kter byly vyvol ny gramnegativn mi bakteriemi krom E.coli, je zalozena na dajch ze studie BAP00414 a souhrnn anal ze zahrnujc rovnz (mitt) daje ze studie PAB Pedlozen daje jsou pro vyvozen takov ho z vru nedostatecn. daje ze studie BAP00414 pro mitt, kter se t kaj gramnegativn ch patogen rozdlen ch podle typu infekce, jasn ukazuj velmi n zk pocty patogen krom E.coli a nevyv zenou distribuci typ infekc v obou l cebn ch skupin ch (c stecn vzhledem k n hodn mu rozdlen v pomru 2:1). C seln nizs m ra klinick ho vyl cen ve skupin l cen ceftobiprolem byla v mikrobiologicky zhodnotiteln anal ze souboru daj studie BAP zaznamen na u nejcastji izolovan ch Enterobacteriaceae krom E.coli. Celkov pocet pacient nakazen ch enterobakteriemi s MIC pro ceftobiprol 0,2516 mg/l byl velmi n zk pro stanoven krit ri pro vsechny bakterie pat c do skupiny Enterobacteriaceae. Aby bylo mozno ucinit z vr ohledn srovnatelnosti klinick cinnosti se srovn vac m l cebn m rezimem, je nutn zskat v ce zkusenost s infekcemi vyvolan mi gramnegativn mi bakteriemi krom E.coli. Aby bylo mozno ucinit z vr ohledn srovnatelnosti klinick cinnosti se srovn vac m l cebn m rezimem, je nutn zskat v ce zkusenost s infekcemi vyvolan mi gramnegativn mi bakteriemi krom E. coli. Pouze E. coli je definov na jako druh, pro kter byla v klinick ch studi ch prok z na klinick cinnost p pravku. Nkter dlezit skupiny pacient nebyly do klinick ch studi zaazeny: infekce souvisejc s ciz m tlesem (nap. kat tr atd.); endokarditida; osteomyelitida; septick artritida; nekrotizuj c fasciitida; ekz m nebo neopl zie s projevy superinfekce; kritick ischemie koncetin a imunokompromitovan pacienti. U ostatn ch je zkusenost pouze omezen (nap. pacienti s bakteri mi a rozs hl infikovan pop leniny). Na z klad diskuse v r mci v boru CHMP omezen zkusenost ze studi f ze III s pacienty, kte trp infekcemi pi syndromu diabetick nohy, neodvoduje samostatn n vrh t kajc se navrzen indikace. Moznost rozvoje rezistence po zah jen klinick ho pouz v n ceftobiprolu nelze vyloucit. Velmi n zkou cetnost v skytu zaznamenanou v soucasn klinick datab zi je nutn interpretovat s opatrnost vzhledem k podm nk m prov dn kontrolovan studie a pomrn omezen datab zi. Po ozn men nedostatk studie s ohledem na GCP byla integrita souhrnn ch daj ze studi BAP00154 a BAP00414 v borem CHMP zpochybnna. Zadatel na vyz d n poskytl anal zy citlivosti, ze kter ch bylo vyazeno 11 m st ze spornou vrohodnost (S11). Zadatel poskytl doplkov anal zy citlivosti pro m sta, kter podl hala kontrole a nebyla agenturou FDA (7 z 10 m st) a Evropskou agenturou pro l civ p pravky (2 z 4 m st) vyazena (SG9).

5 Ackoliv se zdaj b t pedlozen anal zy citlivosti v souladu se z vrem o rovnocennosti, je nutn je interpretovat s opatrnost. Sn zen pocet pacient zahrnut ch do anal zy ohrozuje pravdivost z vru pedevs m v odpov dajc ch podskupin ch (s ohledem na patogen nebo na specifickou diagn zu komplikovan infekce kze nebo mkk ch tk n) s omezen mi daji, kter se t kaj celkov klinicky zhodnotiteln populace pacient v obou l cebn ch skupin ch tchto pivotn ch studi. Pro hlavn diagn zy, jako jsou r ny, abscesy a syndrom diabetick nohy, jsou v sledky v souladu s pvodn mi z vry, ackoliv ve studii BAP00414 je interval spolehlivosti sirs ; tot z plat pro hlavn patogen S. aureus (MRSA a MSSA). Pro E. coli jsou hodnoty pro vyvozen jasn ho z vru t kajc ho se cinnosti p lis omezen, avsak nejsou nep zniv pro ceftobiprol ani pro srovn vac l civ p pravek. Dals anal zy citlivosti zahrnujc 42 m st (SG42 vcetn v se zm nn ch 9 m st), kter byla kontrolov na bu agenturou FDA, nebo inspektory EU, nebo kde probhl audit nez visl ho auditora kvality a kter nebyla urcena jako neprokazateln nebo nevrohodn, zahrnovaly 879 (54,5 %) z pvodn ch 1612 subjekt. V sledky anal zy v t to podskupin odpov daly v sledkm anal zy cel ho souboru daj. Celkov spatn kontrola daj v tchto studi ch patrn z rzn ch zjistn nedodrzen GCP v mnoha m stech, kde prob hala inspekce a kontrola, ukazuje na nedostatecnou pesnost t kajc se dostupn ho souboru daj. Tato spatn kontrola je ve prospch v sledk t kajc ch se rovnocennosti vzhledem k tomu, ze mozn rozd ly ve v sledku nemusej b t zjistiteln. Je teba zdraznit, ze ve studi ch zamen ch na prok z n rozd lu mezi l cebn mi rezimy je siln tlak na pouzit spr vn ho pl nu studie a minimalizaci chyb vzhledem k tomu, ze mnoho nedostatk studie zvysuje pravdpodobnost toho, ze nebude prok z n rozd l mezi l cebn mi rezimy, a to i tehdy, pokud takov rozd l existuje. Vzhledem k tomu, ze kazd inspekce nebo kontrola vedla k vyloucen dals ch m st, je celkov proveden studie diskutabiln a nelze jiz ci, ze zpsob proveden studie neporusil jej schopnost odlisit cinnou l cbu od l cby m n cinn nebo ne cinn. Uv dn mozn p nos nebo v znamnjs role ve srovn n s ostatn mi dostupn mi p pravky u tzce nemocn ch pacient se z vazn mi komplikovan mi infekcemi kze a mkk ch tk n nejsou dostatecn zdvodnny vzhledem k nedostatku dvryhodn ch klinick ch daj, kter by byly k dispozici pro tyto pacienty. V bor CHMP proto nepovazoval dodatecn proveden anal zy citlivosti a dals podprn (zc sti teoretick ) vahy za dostatecn pro prkaz cinnosti p pravku, kter je pedmtem z dosti o udlen rozhodnut o registraci. Bezpecnost Datab ze bezpecnosti byla pro pozadovanou indikaci pomrn omezen, a to pedevs m pokud posuzujeme daje pro dva doporucen d vkovac rezimy zvl s. Pouze 543 pacient uz valo l cbu podle d vkovac ho rezimu 500 mg tikr t denn (studie BAP00414). V hlavn ch klinick ch studi ch byla nejcastjs m nez douc m cinkem souvisejc m s uz v n m l ku, kter vyzadoval l cbu, nevolnost, reakce v m st pod n infuze, zvracen, prjem a dysgeuzie. Posledn ti jmenovan nez douc cinky byly pravdpodobn m rn ovlivnny d vkou, kter byla pouzita, ale obecn byly tyto cinky pi pouzit soucasn d vky (500 mg tikr t denn) doporucen pro registraci m rn az stedn z vazn. Nkter obavy petrv valy: S ohledem na pomrn omezen zkusenosti s oddlen mi d vkovac mi rezimy dvakr t a tikr t denn vyvol valy nez douc cinky v m st pod n infuze vcetn flebitidy a tromboflebitidy obavy. Byly vyj deny obavy t kajc se toho, zda nejsou velmi vysok koncentrace ceftobiprolu spojeny se zv sen m rizikem iatrogenn ch konvulzivn ch poruch u studovan ch pacient,

6 u z vazn nemocn ch pacient s chatrn m zdrav m, u pacient s konvulzivn mi poruchami nebo pacient, kte soucasn uz vaj epileptogenn l cbu. Vedly se diskuse o hyponatremii, v znamn m riziku zjistn m v pl nu zen rizik pro EU. Na z klad nedoesen ch neklinick ch ot zek a pomrn omezen zkusenosti ohledn bezpecnosti, kter se t k ren ln toxicity, navrhl zadatel vhodn opaten k minimalizaci rizik s ohledem na l cbu pacient, kte jsou vyss mrou ohrozeni rozvojem krystalov nefropatie (nap. pacienti s metabolick mi poruchami, jako je syst mov metabolick acid za nebo alkal za nebo ren ln tubul rn acid za, kter vyvol v zmny ph moci ve prospch vysr zen krystal). Kolitida vyvolan C. difficile je uvedena jako nez douc cinek souvisejc s uz v n m l ku. Vzhledem k tomu, ze ceftobiprol se vylucuje v nezmnn podob t m v lucn ledvinami, a s ohledem na pomrn omezen zkusenosti s uz v n m ceftobiprolu, vyvol v v skyt a incidence tohoto typu kolitidy obavy. V skyt kolitidy vyvolan C. difficile bude monitorov n v r mci sledov n l ku po uveden na trh. Nedodrzen GCP pi veden dvou pivotn ch klinick ch studi neumozuje posoudit, zda je bezpecnostn datab ze pro ceftobiprol dostupn v soucasn dob pln a zda skutecn odr z vsechny mozn nez douc cinky l cby t mto p pravkem. Pravdpodobn nedostatek dlezit ch bezpecnostn ch informac o p pravku cin d ve schv len profil bezpecnosti neplatn m a neumozuje v boru CHMP zhodnotit vsechna potenci ln rizika spojen s uz v n m tohoto l civ ho p pravku. Inspekce GCP Na z klad v sledk vyz dan inspekce GCP v EU dosel v bor CHMP k z vru, ze dv pivotn studie BAP00154 a BAP00414 nebyly provedeny v souladu s GCP. Tyto v sledky byly rovnz potvrzeny v sledky inspekce GCP proveden d ve agenturou FDA ve Spojen ch st tech. Stanovisko pedlozen v klinick m pehledu a zpr v o klinick studii t kajc se dodrzov n GCP nelze jiz povazovat za platn. Kontroly GCP proveden jm nem zadavatele odhalily cetn zjistn, avsak auditoi st le uzn vali daje, kter byly inspektory EU povazov ny za nepijateln. Kazd inspekce nebo kontrola mla za n sledek vyazen dals ch m st. Charakter v sledk byl takov, ze proveden studie a jej v sledky nelze povazovat za vrohodn pro podporu uv dn rovnocennosti ceftobiprolu. Rovnz spatn kontrola daj dostatecn nepesvdcila v bor CHMP o tom, ze profil bezpecnosti ceftobiprolu je dostatecn stanoven. Dvody pezkoum n Pestoze zadatel uznal obavy t kajc se zpsobu proveden dvou studi f ze 3 pedlozen ch v z dosti o udlen rozhodnut o registraci a byl srozumn s t m, ze tyto obavy vyvolaly nejistotu ohledn souboru dkaz, kter m za c l stanovit cinnost a bezpecnost ceftobiprolu, poz dal o pehodnocen z dosti o registraci ceftobiprolu s ohledem na dva hlavn faktory: 1) Ceftobiprol je v jimecn antibakteri ln p pravek, kter mze nab dnout znacn v hody oproti moznostem l cby, kter jsou k dispozici v soucasn dob. 2) Zadatel podrobnji vyhodnotil vliv zaznamenan ch odchylek od GCP v proveden studie a to, zda se jedn o takov odchylky, kter by ve studii znemoznily rozlisit cinnou l cbu od l cby ne cinn (,,citlivost metody"). Pozornost byla vnov na: a. mikrobiologick odpovdi, kterou lze povazovat za objektivnjs c lov ukazatel, b. podrobn anal ze faktor, kter jsou uvedeny v pokynech CHMP/ICH/364/96 (ICH E10), vzhledem k tomu, ze v znamn faktory pro n lezit proveden studi

7 rovnocennosti mus b t,,pln vyhodnoceny az po dokoncen s aktivn kontrolou." studie rovnocennosti Krom t to anal zy zadatel poz dal o posouzen v sledk dvou konzervativn ch anal z, kter podle zadatele jasn demonstruj prkaznost celkov ch v sledk studie. V bor CHMP usoudil, ze: vzhledem k sirok mu antimikrobi ln mu spektru, baktericidn mu cinku a profilu bezpecnosti ceftobiprolu by tento p pravek byl cenn pedevs m v l cb tzce nemocn ch pacient se z vazn mi komplikovan mi infekcemi kze a mkk ch tk n. Pocet v kazd uveden podskupin s vyss m rizikem je n zk a tyto anal zy nejsou povazov ny za dostatecn rozs hl pro uveden jak koliv specifick podskupiny v odd lu 4.1 souhrnu daj o p pravku, pro kterou by l cba ceftobiprolem byla p nosem; zadatelv soupis dat zskan ch v minulosti t kajc ch se citlivosti zvolen metody ve studi ch jin ch l civ ch p pravk v t to indikaci nem p mou souvislost s porusen m GCP ve studi ch, kter jsou pedmtem z jmu. Sedm faktor, o kter ch zadatel diskutoval na z klad pokynu CHMP/ICH/364/96, m velk v znam, avsak nevylucuje chybu zpsobenou nespr vn m proveden m studie a pravdpodobn chybn m z znamem/interpretac studie; z anal z citlivosti a mikrobiologick ch v sledk nevypl vaj z dn nov v sledky. Anal zy vcetn anal zy klinick bezpecnosti se zdaj b t konzistentn. Rovnocennosti v prim rn m c lov m ukazateli bylo dosazeno v obou podsouborech (S11 a SG42). V bor CHMP znovu zopakoval, ze hlavn m nedoesen m probl mem zst v ot zka, kter daje (vcetn daj t kajc ch se bezpecnosti) jsou dvryhodn vzhledem k tomu, ze nkolik inspekc /kontrol vedlo k rozd ln m v sledkm se st le vyss m poctem nedvryhodn ch oblast studie. Celkov obr zek studi je takov, ze dodrzov n protokolu v rzn ch oblastech studie se lisilo a veden studie nebylo optim ln. V bor CHMP proto nemohl pro ceftobiprol stanovit p zniv pomr p nos a rizik. ZDVODNN ZAM TNUT Vzhledem k tomu, ze pivotn klinick studie BAP00154 a BAP00414 nebyly provedeny v souladu s GCP, jak je pozadov no v p loze I smrnice 2001/83/EC v platn m znn, a charakter tchto zjistn je takov, ze na z klad zpsobu proveden studi a jejich v sledk nelze doporucit udlen rozhodnut o registraci; terapeutick cinnost a klinick bezpecnost nebyly podle cl. 12 odst. 1 na zen (ES) c. 726/2004 a cl. 26 odst. 1 p sm. b smrnice 2001/83/ES v platn m znn zadatelem dostatecn podlozeny; V bor CHMP vtsinou hlas doporucil v souladu s cl. 9 odst. 1 p sm. a na zen (ES) c. 726/2004 zam tnout z dost o udlen rozhodnut o registraci.