Patologie CNS - II. Patologie demence. Jaroslava Dušková. Ústav patologie 1. LF UK a VFN, Praha

Transkript

1 Patologie CNS - II Patologie demence Jaroslava Dušková Ústav patologie 1. LF UK a VFN, Praha

2 Patologie demence - obsah Demence definice, klinické projevy Příčiny demence Demence sekundární při jiných patologických změnách (vaskulárních, expanzích, infekcích, intoxikacích,metabolických chorobách ) Neurodegenerativní onemocnění (prionózy, m. Alzheimer, m.pick, m. Parkinson, m. Huntington ) Sclerosis crebrospinalis multiplex disseminata

3 Demence - zblbělost Def.: pokles intelektových schopností individua pod jím předtím dosaženou úroveň It is estimated that more than 45 million people worldwide are living with dementia and this number is expected to increase to more than 130 million people by

4 Demence - zblbělost Def.: pokles intelektových schopností individua pod jím předtím dosaženou úroveň Akademik Kamil Henner, Speciální neurologie (1961): Normální stárnutí mozku se projevuje úbytkem zájmů, oslabenou pamětí, zvláště pro nové věci, větší duševní unavitelností, stupňovaným egoismem i nedůvěřivostí. Při senilní demenci paměť slábne zvláště rychle, dochází ke konfabulacím, poklesu až vymizení etických, estetických citů. Vidíme nedbalý zevnějšek, nečistotu, neslušnost. Nezřídka dochází k deliktům proti mravopočestnosti. Často jsou bludy skrblictví. Může být i desorientace v času i prostoru. Zabarvení těchto obrazů může být depresivní, manické nebo paranoidní.

5 Demence Klinické projevy: poruchy paměti poznávacích funkcí (mnestické) (gnostické) adaptačního chování (praktické) Amnézie, afázie, agnózie, dyspraxie..

6 Světové náklady na demenci V USA 818 miliard dolarů 2015, nárůst o 35% od roku % v zemích s vysokým HDP Náklady se týkají zeména pečovatelské, nikoli lékařské sféry V roce 2018 mají v USA překročit 1 bilion dolarů (10 12 )

7 Demence Začátek zpravidla plíživý Vývoj reversibilní stacionární progredientní

8 Demence - příčiny (1) TERAPIE INTOXIKACE INFEKCE METABOLICKÉ PORUCHY PROGRESIVNÍ DEGENERATIVNÍ MALNUTRICE VASKULÁRNÍ EXPANZE AFEKTIVNÍ PORUCHY ONEMOCNĚNÍ

9 Demence - příčiny (2) TERAPIE polypragmasie INTOXIKACE Mn, Cu, Pb, CO, CS2, Hg.. INFEKCE virové, bakteriální protozoární, mykotické (HIV, PME, Whippleova n., Lues, toxoplasmosa, kryptokokosa, priony)

10 Ethylismus - mozek

11 Wernicke s encephalopathy

12 Ethylismus chronicus Corpora mammilaria Cerebellum

13 Abscessus cerebri

14 Prionózy - morfologické projevy zánik neuronů spongióza glióza ATROFIE

15 CJD Atrophia loborum frontalium cerebri

16 CJD

17 CJD

18 Demence - příčiny (3) METABOLICKÉ PORUCHY chron. selhání jater, ledvin, thesaurismosy, hepatolentikulární degenerace MALNUTRICE avitaminosa B1 Wernickeova-Korsakoffova encefalopatie s demencí

19 Střádavé choroby Def.: vrozené poruchy metabolismu (často abnormalita jediného genu) vedoucí k enzymovému defektu s následným střádáním substrátu (& nedostatkem produktu) ve tkáních nebo orgánech

20 Choroby se střádáním lipidů -1. Disease E- def Accum. Lipid Tay-Sachs Hexos aminidase A Gaucher - Glucosidase Niemann- Pick Sphingo myelinase GM2 ganglioside Gluco cerebrosid Sphingo myelin Tissues Involved Brain, retina Liver, spleen, bone marrow, Brain Brain, liver spleen

21 Choroby se střádáním lipidů - 2. Disease E- def Accum. Lipid Metachro matic Leuco dystrophy Fabry s Krabbe s Arylsulfat ase A -galactosid ase Galactosyl ceramidase Sulfatid Ceramid trihexosid Galactol cerebroside Tissues Involved Brain, kidney, liver, peripheral nerves Skin, kidney Brain

22 Mukopolysacharidózy Disease, inheritance course Hurler AR, severe Hunter X, rec. moderate E- def Accum. Mucopoly -liduronidase l- iduronosulf ate sulfatase saccharide Heparan sulfate, dermatan sulfate Heparan sulfate, dermatan sulfate Sanfilippo Many types Heparan sulfate Tissues Involved Skin, cornea, bone heart, Brain, liver spleen Skin, bone, heart, ear, retina Brain, skin

23 MPS VI Maroteaux - Lamy

24 Atrophia cerebri senilis (91 anni)

25 Demence - příčiny (4) VASKULÁRNÍ EXPANZE hypertensní encefalopatie, MID subdurální hematom, hygrom, neoplasie, hydrocefalus AFEKTIVNÍ PORUCHY deprese

26 Status cribrosus

27 norma atrofie

28 Haematoma subdurale

29 Hygroma subdurale

30 Demence - příčiny (5) PROGRESIVNÍ DEGENERAT. ONEM. demence dominantním příznakem: m. Alzheimer m. Pick demence s neurolog. projevy: m. Parkinson, m. Huntington, ALS, PP

31 Neurodegenerativní choroby genetická abnormalita modifikovaný protein patologické struktury ztráta neuronů

32 Neurodegenerativní choroby I. Polyglutaminové nemoci (zmnožené Cytosin Adenin Guanin CAG komplexy) m. Huntingtoni (+ a jiné vzácnější nemoci ze zmnožení tripletů) II. patie, synucleinopatie m. Alzheimeri, m. Parkinsoni (Lewyho tělíska)

33 M. Alzheimeri - incidence 65 let 5% populace 80 let 20%

34 Alzheimer A. Über einen eigenartigen schweren Erkrankungsprozeß der Hirnrinde. Neurologisches Zentralblatt 1906; 23: Auguste D.

35 Michel Goedert, Cambridge, UK: Oskar Fischer and the study of dementia. Brain. 2009; 132(4): Fischer O. Miliare Nekrosen mit drusigen Wucherungen der Neurofibrillen, eine regelmässige Veränderung der Hirnrinde bei seniler Demenz. Monatsschr Psychiat Neurol 1907; 22: Born in Slaný (25 km northwest of Prague) 1876 MD degree in Prague in 1900 two years in Path. anatomy dept. of German University Dept. of Psychiatry directed by Arnold Pick Description of neuritic plaques 1907 Died in Terezin 1942

36

37 M. Alzheimeri Extracelulární změny -amyloidové plaky dystrofické dendrity axony aktivovaná mikroglie reaktivní astrocyty difusní plaky - A 42 zralé plaky - A 42 a A 40

38 M. Alzheimeri Intracelulární změny neurofibrilární deposita hyperfosforylovaného proteinu (pair helical filaments)

39 Morbus Alzheimeri

40 M. Alzheimer - genetické faktory Chromosom Genový defekt Věk manif. A fenotyp 21 APP mutace 50 Produkce celých A 42 peptidů 19 apo E4 polymorfismus 14 presenilin 1 mutace 1 presenilin 2 mutace 60and older Densní A plaky a cévní deposita 40 až 50 Produkce A 42 peptidů 50 Produkce A 42 peptidů 17 protein - párovitá vinutá filamenta

41 Trisomia 21 m. Downi

42 M. Alzheimeri - diagnóza věkově korigovaná kvantita neuritických plak NIA / Khachaturyan CERAD / Mirra et al NIA / Reagan Inst BrainNet Europe Consortium

43 m. Alzheimer

44 In the non-amyloidgenic pathway APP is mostly cleaved by alpha-secretase within Ab, which precludes the production of Ab. The sequential processing of APP by b- and gsecretases in the amyloidgenic pathway produces Ab. Takahashi RH et al.: Plaque formation and the intraneuronal accumulation of b-amyloid in Alzheimer's disease. Pathology International 2017; xx: 1 9.

45 Infekční agens a neurodegenerace. A growing body of epidemiologic and experimental data point to: chronic bacterial and viral infections as possible risk factors for Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and amyotrophic lateral sclerosis. Infections of the central nervous system, produce multiple damage in infected and neighbouring cells. alterations of neuronal function and viability, but different pathogens can also directly trigger neurotoxic pathways. production and deposit of misfolded protein aggregates, oxidative stress, deficient autophagic processes, synaptopathies and neuronal death. These effects may act in synergy with other recognized risk factors, such as aging, concomitant metabolic diseases and the host's specific genetic signature. This review: herpes simplex type-1 HIV influenza viruses Chlamydofilla pneumoniae. Mol Neurobiol Dec;46(3):

46 Glymphatic System mozkový systém odstraňovaní katabolitů definován v roce 2013, od té doby 123 publikací Xia M et al.: Mechanism of depression as a risk factor in the development of Alzheimer's disease: the function of AQP4 and the glymphatic system. Glymphatic pathway circulation was impaired in mice treated with chronic unpredictable stress; The accumulation of endogenous and exogenous Aβ42 was increased in the brains of stress-treated mice. However, treatment with fluoxetine reversed these destructive effects of stress on glymphatic system. In anhedonic mice, the expression of the water channel aquaporin 4 (AQP4), a factor in glymphatic pathway dysfunction, was down-regulated in cortex and hippocampus. Psychopharmacology (Berl). 2017; 234(3):

47 Clin Interv Aging Apr 1;9: The Genetics of Alzheimer's Disease. Bagyinszky E, Youn YC, An SS, Kim S. Alzheimer's disease (AD) early onset (under 65 years of age), or late onset (over 65 years of age). Three main genes are involved in early onset AD: amyloid precursor protein (APP), presenilin 1 (PSEN1), and presenilin 2 (PSEN2). The apolipoprotein E (APOE) E4 allele - a main risk factor for late-onset Alzheimer's disease. Additionally, genome-wide association studies (GWASs) have identified several genes that might be potential risk factors for AD, including clusterin (CLU), complement receptor 1 (CR1), phosphatidylinositol binding clathrin assembly protein (PICALM), and sortilin-related receptor (SORL1). Since the differential diagnoses of neurodegenerative disorders are difficult, especially in the early stages, genetic testing is essential for diagnostic processes. Next-generation sequencing studies have been successfully used for detecting mutations, monitoring the epigenetic changes, and analyzing transcriptomes.

48 Alzheimerova demence (AD) je patologie prahového typu, multifaktoriální a s celoživotním vývojem Rizika a primární prevence: 6 groups of childhood risk: (1) perinatal conditions (2) early-life brain development (3) early life body growth (4) early life socioeconomic conditions, (5) environmental enrichment, and (6) cognitive reserve Borenstein AR, Copenhaver CI, Mortimer JA.: Early-life risk factors for Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord Jan-Mar;20(1):63-72 Vascular risks control esp. hypertension; (screening of the apolipoprotein E genotype in symptomless not recommended) Patterson C, Feightner JW, Garcia A, Hsiung GY, MacKnight C, Sadovnick AD Diagnosis and treatment of dementia: 1. Risk assessment and primary prevention of Alzheimer disease. CMAJ Feb 26;178(5): Diet - mediteranean type and physical activity reduced risk of AD Scarmeas N, Luchsinger JA, Schupf N, Brickman AM, Cosentino S, Tang MX, Stern Y. Physical activity, diet, and risk of Alzheimer disease. JAMA Aug 12;302(6): Partnership- widowed and divorced increased risk of AD Håkansson K, Rovio S, Helkala EL, Vilska AR, Winblad B, Soininen H, Nissinen A, Mohammed AH, Kivipelto M. Association between mid-life marital status and cognitive function in later life: population based cohort study. BMJ Jul 2;339:b2462. Viruses HSV1 in plaques - increased risk of AD, antivirotics? vaccination??? Wozniak MA, Mee AP, Itzhaki RF.: Herpes simplex virus type 1 DNA is located within Alzheimer's disease amyloid plaques. J Pathol Jan;217(1): Nutrition underweight (BMI less than 20) increased risk of AD, slight overweight no influence, obezity REDUCED risk of AD Fitzpatrick AL, Kuller LH, Lopez OL, Diehr P, O'Meara ES, Longstreth WT Jr, Luchsinger JA. Midlife and late-life obesity and the risk of dementia: cardiovascular health study. Arch Neurol Mar;66(3):

49 Věkový výskyt věk % < Neurodegenerace NEJSOU nevyhnutelné Maja Pliseckaja Vladimir Horowitz Lenka Reiner Pablo Ruiz Picasso

50 Friedrich Daniel von Recklinghausen Rudolf Ludwig Karl Virchow Santiago Ramón y Cajal Jiří Kudrmann Petr Helbich Antonín Fingerland Jitka Kobilková

51 Demence - příčiny (5) PROGRESIVNÍ DEGENERAT. ONEM. demence často jediným příznakem: m. Alzheimer m. Pick demence s neurologickými projevy: m. Parkinson, m. Huntington, ALS, PP

52 FTLD FrontoTemporal Lobar Degeneration - Ʈau Arnold Pick Přednosta pražské Psychiatrické kliniky Prager medizinische Wochenschrift 1882 popis dementního pacienta s atrofií a deg. změnami Pickova choroba

53 m. Pick

54

55 Demence - příčiny (5) PROGRESIVNÍ DEGENERAT. ONEM. demence jediným příznakem: m. Alzheimer m. Pick demence s neurolog. projevy: m. Parkinson, m. Huntington, ALS, PP

56 Paralysis agitans m. Parkinsoni James Parkinson ( ) An Essay on the Shaking Palsy. London, Whittingham & Rowland, Reprinted in Medical Classic, 1938, 2: Prevalence / , roste s věkem

57 Paralysis agitans m. Parkinsoni (1817) Klin. projevy začátek let premonitorní stadium dysestesie diskrétní třes hypertonicko hypokinetický syndrom klidový třes flexní rigidita ztráta souhybů a automatických pohybů prognosa: quoad vitam dobrá quoad sanationem (L-DOPA, transpl., nikotin)

58 Paralysis agitans Morfologie atrofie subst. nigra (+ pallidum) volný pigment v neuropilu

59

60 m. Parkinsoni

61 m. Parkinsoni

62 m. Parkinsoni

63 Parkinson s dis. - etiology Genetic factors Walden H., Mugit MM: Ubiquitin and Parkinson's disease through the looking glass of genetics. Biochemical alterations found in the brains of Parkinson's disease (PD) patients Cellular stress is a major driver of dopaminergic neuronal loss. increase in protein misfolding and aggregation and failure of the protein degradation machinery. Mutations in the α-synuclein gene, which encodes the main protein misfolded in PD aggregates Mutations in genes encoding ubiquitin regulatory molecules, including PTENinduced kinase 1 (PINK1), Parkin, and FBX07 this knowledge will be critical for developing novel therapeutic strategies in PD that target the ubiquitin system. Biochem J Apr 13;474(9):

64 Příčiny parkinsonismu obvyklé Parkinsonova nemoc méně obvyklé polékové & drogy ( kokain. extáze) multisystémová atrofie progresivní supranukleární obrna vaskulární vzácné m. Alzheimeri, m. Huntingtoni, m.wilsoni, toxiny, dementia pugilistica, hydrocephalus, expanzivní léze.

65 Chorea chronica progressiva Huntington autosomálně dominantní (!) 4. chromosom zač let (juvenilní forma před 20. rokem věku) trvání 15 let Subtelomerický gen na krátkém raménku chromosomu 4 kóduje protein Huntingtin. CAG triplety normálně 9-36 opakování, u HCH a více. Práh pro HCH nastaven na 39.

66 Chorea chronica progressiva Huntington Klinika vůlí nezvladatelné kroutivé pohyby schizofrenní a depresivní rysy smrt interkurentní infekcí

67 Chorea chronica progressiva Huntington kontrolní moze

68 Chorea chronica progressiva Huntington Morfologie makro : atrofie striata mikro: (ncl. caudatus + putamen) zánik malých GABA neuronů (tvoří norm. 80% populace)

69 Neurodegenerativní choroby genetická abnormalita modifikovaný protein patologické struktury ztráta neuronů

70 Neurodegenerativní choroby I. Polyglutaminové nemoci (mnohotné Cytosin Adenin Guanin CAG komplexy) m. Huntington II. patie, synukleinopatie m. Alzheimeri, m. Parkinsoni (Lewyho těl.)

71

72 immortalized cell lines of human NSCs by infecting fetal human brain cells grown in primary culture with a retroviral vector carrying v-myc oncogene and selecting continuously dividing NSC clones. both in vivo and in vitro these cells were able to differentiate into neurons and glial cells and populate the developing or degenerating CNS There are still many obstacles (i) it is still uncertain how to generate specific cell types of neurons or glia suitable for cellular grafts in great quantity from NSCs; (ii) it is required to abate safety concerns related to tumor formation following NSC transplantation; and (iii) it needs to be better understood by what mechanism transplantation of NSCs leads to an enhanced functional recovery.

73 Sclerosis cerebrospinalis multiplex disseminata RS Def.: chronické autoimunní onemocnění s odbouráváním myelinu F/M - dospělí (20-40 let), 1 promile

74 Roztroušená skleróza klasif. klasický (Charcotův) typ akutní (Marburgský) typ neuromyelitis optica (Devic) koncentrická skleróza (Baló)

75 Sclerosis cerebrospinalis multiplex disseminata RS Klinické projevy Poruchy visu čití (sensorické) motoriky Průběh kont. progresivní pilovitý

76 Sclerosis cerebrospinalis multiplex disseminata RS Morfologické projevy: myelinické plaky akutní chronické

77 Sclerosis cerebrospinalis multiplex disseminata

78 Sclerosis cerebrospinalis multiplex disseminata

79 Sclerosis cerebrospinalis multiplex disseminata

80 gliosis Sclerosis cerebrospinalis multiplex disseminata

81 Sclerosis cerebrospinalis multiplex disseminata RS Patogeneze: genetická predispozice HLADR 2 asociace environmentální faktory deficit vitaminu D, viry, kouření

82 Sclerosis cerebrospinalis multiplex disseminata roztroušená skleróza - RS chronická autoimunní demyelinizující encefalitis

83 Sclerosis cerebrospinalis multiplex disseminata - vliv virů (morbilli, herpes, EB) bakterií?... Patogeneze interakce makroorganismu a viru limitovaná produkce protilátek virová mutace & imunosuprese (věk, gravidita, stress, jiné nemoci.)

84 Sclerosis cerebrospinalis multiplex disseminata MS viral influence - vliv virů 2. (2) Patogeneze infekce endothelií microangiitis porucha hematoencefalické bariéry sérum & CSF CD4, CD8 (zrcadlový obraz k AIDS)

85 Yadav SK et al.: Advances in the immunopathogenesis of multiple sclerosis (MS). Curr Opin Neurol Apr 17. [Epub ahead of print] New Jersey 08854, USA. Current mechanisms of immune dysregulation in the development of MS Impact of environmental risk factors on immunity CD4 T-helper (Th) cells have long been implicated as the main drivers of pathogenesis Multiple sclerosis is largely a heterogeneous disease process both innate and adaptive immune-mediated inflammatory mechanisms contribute to demyelination and neurodegeneration. B cells, CD8 T cells, and microglia/macrophages can also play an important role in the immunopathogenesis of multiple sclerosis Increasing evidence indicates that environmental risk factors Vitamin D deficiency, Epstein-Barr virus, smoking, Western diet, and the commensal microbiota, influence the development of multiple sclerosis

86 Pons Varoli lux. blue Sclerosis cerebrospinalis multiplex disseminata immobilita/spasticita anesthesia poruchy vidění inkontinence kognitivní dysfunkce bolest deprese

87 Neuromyelitis optica Devic Objev autoprotilátek proti aquaporinu- 4 (NMO- IgG/ AQP4- IgG) odlišil Devicovu nemoc od roztroušené sklerózy

88 Encephalitis periaxialis diffusa Schilder Enc. concentrica Balloo

89 ? A!

90