Farmakoterapie poruch nervového systému. Magdalena Šustková

Transkript

1 Farmakoterapie poruch nervového systému Magdalena Šustková

2 Možné příčiny demence Alzheimerova choroba Vaskulární příčiny (např. multi-infarktová demence) Demence u parkinsonismu Huntingtonova choroba Pickova choroba Creutzfeldt-Jacobova choroba

3 DEGENERATIVNÍ DEMENCE Pickova tělíska FRONT0TEM- PORÁLNÍ DEMENCE VASCULÁRNÍ DEMENCE Nespecifické histologické změny Podle D. Knopmana, 1999 ALZHEIMEROVA NEMOC LEWYHO TĚLÍSKA Demence při Parkinsonově chorobě

4 Alzheimerova nemoc Nemoc diagnostikována u 50-60% pacientů s demencí ve stáří; 2x častěji u žen Progredující porucha paměti, prostorové orientace, ztráta intelektuálních a sociálních dovedností, emocionální labilita Úbytek neuronů zejména v hipokampu a předním mozku; možný familiární výskyt AN (extracelulární plaky agregovaného beta-amyloidu -- nadměrný vstup Ca2+ do neuronů mechanismy neurotoxicita) Nejvýrazněji poškozena cholinergní aktivita v oblastech významných pro kognitivní a paměťové funkce

5 Příčiny Alzneimerovy choroby Genetika zvýšená tvorba nebo snížená metabolizace amyloidu Downův sy, presenilin, apolipoprotein E Stáří Prostředí mozkový úraz, dieta, vzdělání, duševní aktivita, fyzická aktivita, stres Psychosociální stres (duševní otřesy v dětství, úmrtí rodiče, nemoc partnera ve stáří, velmi těžká fyzická práce během života )

6 PLAKY A KOŠÍČKY Beta-amyloidní plaky jsou ložiska proteinů a buněčného materiálu která se hromadí okolo nervových buněk Neurofibrilární košíčky jsou zkroucené fibrily které se hromadí uvnitř nervových buněk Beta-amyloidní plaka Neurofibrilární košíček

7 Neurofibrilární košíčky Neurony mají vnitřní opěrnou strukturu částečně tvořenou mikrotubuly. Tau protein pomáhá stabilizovat mikrotubuly. U Alzheimerovy choroby, tau je více fosforylováno, neváže se na mikrotubuly a mikrotubuly kolabují.

8 VZHLED MOZKU NORMÁLNÍ ALZHEIMEROVA CHOROBA

9 Pet Scan normálního mozku Pet Scan mozku u Alzheimerovy choroby

10 STÁŘÍ GENETIKA PROSTŘEDÍ β-amyloid FOSFORYLACE TAU KYSLÍKOVÉ VOLNÉ RADIKÁLY SELHÁNÍ TAU GENETIKA PORUCHA NERVOVÉ BUŇKY DEMENCE

11 Znaky Alzheimerovy choroby Progresivní celková ztráta paměti Poruchy prostorové orientace (parietálního lalok) Zhoršení sociálních dovedností, ztráta zájmu, úsilí, iniciativy a intelektu Deprese, strach, agresivita, citová labilita, nesoustředěnost, agitace Poruchy spánku

12 Léky u Alzheimerovy choroby Kognitiva: Inhibitory cholinesterázy (donepezil, rivastigmin, galantamin; fysostigmin) Inhibitor NMDA receptorů (memantin) Prekurzory acetylcholinu (ACH) (lecitin); Zlepšení využití prekurzoru ACH (acetyl-l-karnitin); Agonisté acetylcholinergních receptorů (pilokarpin, arekolin, milamelin, xanomelin) Nootropika: Piracetam Meklofenoxát Pyritinol Vazodilatancia mozkových cév (dihydroergotamin, flunarizin, cinnarizin) Ostatní léčiva: Neurotropní růstové faktory Antiflogistika Inhibitory Ca2+ kanálů Antioxidancia Neuroleptika (risperidon, tiaprid)

13 IAChE I když mechanismy účinků se liší, léčebná účinnost je srovnatelná Donepezil AChEI nekompetitivní, reversibilní 4-6 týdenní kroky (5, 10) Rivastigmine AChEI, BuChEI nekompetitivní, reversibilní 2 týdenní kroky (1.5, 3, 4.5, 6) Galantamine AChEI kompetitivní, reversibilní; allosterická modulace nachr; 4 týdenní kroky (4, 8, 12)

14 ÚČINKY A METABOLISMUS ACETYLCHOLINU Astroglie Presynaptické nervové zakončení ACh RECEPTORY N = nicotinový M = muscarinový BuChE ACh = acetylcholinový BuChE M receptor N receptor RIVASTIGMINE AChE ACh AChE GALANTAMINE Postsynaptické nervové zakončení

15 MECHANISMUS ÚČINKU MEMANTINU Nekompetitivní inhibitor NMDA receptorů s nízkou až střední afinitou, rychlá kinetika, závislý na membránovém potenciálu Blokuje efekty abnormální glutamátové aktivity která může vést k poškození nervových buněk a kognitivní dysfunkci Zachovává fysiologickou aktivaci NMDA receptorů nutnou pro učení a paměť Source: Danysz W, et al. Neurotoxicity Res. 2000;2:85-87.

16 PATOLOGICKÁ AKTIVACE NMDA RECEPTORŮ Abnormálni klidový stav Porucha přenosů impulsů Chronická neurodegenerace Šum Signal Šum Signal není zaregistrován Reprinted from Neuropharmacology, Vol 38, CG Parsons, W Danysz, G Quack. Memantine is a clinically well tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist a review of preclinical data, pages , copyright 1999, with permission from Elsevier. Glutamát Magnesium Calcium

17 MEMANTINE BLOKUJE PATOLOGICKOU AKTIVACI NMDA RECEPTORŮ Abnormálni klidový stav Memantine blokuje patologickou aktivaci Memantine zlepšuje registraci signálu Ca 2+ M Ca 2+ Šum Šum M Signal Šum Reprinted from Neuropharmacology, Vol 38, CG Parsons, W Danysz, G Quack. Memantine is a clinically well tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist a review of preclinical data, pages , copyright 1999, with permission from Elsevier. M Glutamát Magnesium Calcium Memantine

18 BEZPEČNOST A SNÁŠLIVOST Žádné klinicky důležité rozdíly mezi skupinami na memantinu a placebu v Nežádoucích příhodách Fysiologických hodnotách Laboratorních výsledcích EKG MEMANTINU Memantine v dávce 20 mg/den Je stejně bezpečný jako placebo Je dobře snášen pro léčení Alzheimerovy choroby Memantine je dobře snášen v kombinaci s cholinesterasovým inhibitorem

19 Průměrná změna v SIB od výchozí hodnoty Memantine+Donepezil u těžké a velmi těžké Alzheimerovy choroby P=.06 P=.03 P<.001 P=.006 *P<.001 P<.001 Memantine+Donepezil Placebo+Donepezil Konec n = n = Týden *OC analysis. LOCF analysis. Adapted from Tariot P, et al. JAMA. 2004;291: Zlepšení Zhoršení

20 ANTIAMYLOIDNÍ LÉKY Látky resp. postupy spíše slibné, než aktuálně LY inhibitor -sekretásy, nebezpečí inhibice Notch signálu, krátký poločas R-flurbiprofen selektivní inhibitor - sekretásy, navodí pokles amyloidu A -42 Tramiprosate inhibuje vazbu A a heparinu, která způsobuje agregaci do fibril, snižuje rozpustný amyloid a plaky

21 Huntingtonova nemoc Hyperkinetická porucha (x PN je hypokinetická) výskyt abnormálních pohybů urč. svalových skupin (chorea) Neuropatologický nález nejvýraznější v bazálních gangliích; největší neurodegenerace - cholinergní a GABA-ergní neurony; dopaminergní aktivita je zvýšená (vlivem GABA desinhibice) Pohybová porucha spojena s demencí nejčastěji ve středním věku (30-50 let); dědičně přenášena autosomálně dominantním genem (bílkovina huntingtin napomáhá procesům excitotoxicity a apoptózy)

22 Léky Huntingtonovy choroby Neuroleptika (antidopaminergika na specifických receptorech) léčba nepostihuje demenci (demence - zřejmě postižení kortikálních neuronů) Deplece dopaminu: (ALE závažné NÚ deprese, hypotenze) Reserpin Meserpin Tetrabenazin Centrální myorelaxancia - zmírňování motorických příznaků: Baklofen Léky snižující excitotoxicitu ke zpomalení progrese demence

23 Možné příčiny demence Alzheimerova choroba Vaskulární příčiny (např. multi-infarktová demence) Demence u parkinsonismu Huntingtonova choroba Pickova choroba Creutzfeldt-Jacobova choroba

24 DEGENERATIVNÍ DEMENCE Pickova tělíska FRONT0TEM- PORÁLNÍ DEMENCE VASKULÁRNÍ DEMENCE Nespecifické histologické změny Podle D. Knopmana, 1999 ALZHEIMEROVA NEMOC LEWYHO TĚLÍSKA Demence při Parkinsonově chorobě

25 Možné příčiny demence další typy Vaskulární demence poměrně častá demence tromby - infarkty, stavy sníženého prokrvení mozku, krvácení do mozku, nemoc malých cév (Binswanger) IAChE, nootropika - vazodilatancia Demence s Lewyho tělísky následek mutace synucleinového genu (synuclein inhibuje apoptózu); projevy - kolísání kognitivních funkcí a pozornosti, zrakové, sluchové halucinace, paranoa,extrapyramodivé příznaky, pády bez příčiny Frontotempolární demence (+ event. další tauopatie) genová mutace tau, atrofie laloku, změna osobnosti (odbržděnost, apatie atp.)

26 Společný mechanismus neurodegenerace amiloid TAU -SYNUCLEIN PRP TVORBA FIBRIL DYSFUNKCE A SMRT NEURONU

27 MILD MODERATE SEVERE TERMINAL MEMORY PERSONALITY SPATIAL DISORIENTATION APHASIA APRAXIA CONFUSION AGITATION INSOMNIA RESISTIVENESS INCONTINENCE EATING DIFFICULTIES MOTOR IMPAIRMENT BEDFAST MUTE DYSPHAGIA INTERCURRENT INFECTIONS TIME I N D E P E N D E N C E Paměť osobnost orientace Středně těžká Lehká Těžká N e z á v I s l o s t ČAS Inkontinence iluze, poruchy jídla a chůze Neschopnost chůze a řeči, poruchy polykání, infekce Apraxie afázie zmatenost agitovanost insomnie Terminální

28 CÍLE LÉČBY DEMENCÍ N E Z Á V I S L O S T KVALITA ŽIVOTA DŮSTOJNOST POHODA ČAS

29 SMYSLUPLNÁ ČINNOST POHY- BLIVOST DEPRESE INTERNÍ PROBLÉMY KŽ POHO- DA PSYCHIATRIC- KÉ PŘÍZNAKY

30 OBECNÉ PEČOVÁNÍ Odmítnutí jídla Závislost na druhých Opuštění Rezistivita Bojovnost Porucha nálady Desorientace v prostoru Zhoršení funkcí DEMENCE OSOBITOST Halucinace Bludy Opakovaná SOCIALNÍ PROSTŘEDÍ vokalizace Neschopnost Nespavost začít smysluplnou činnost Úzkost Apatie FYSICKÉ PROSTŘEDÍ Rušení jiných residentů Agitace (Neklid) LÉKAŘSKÁ PÉČE