Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls160819/2011 sukls56359/2010, sukls154953/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls160819/2011 sukls56359/2010, sukls154953/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Paclitaxel Hospira 6 mg/ml Koncentrát pro infuzní roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje paclitaxelum 6 mg. Lahvička o objemu 5 ml obsahuje paclitaxelum 30 mg. Lahvička o objemu 16,7 ml obsahuje paclitaxelum 100 mg. Lahvička o objemu 25 ml obsahuje paclitaxelum 150 mg. Lahvička o objemu 50 ml obsahuje paclitaxelum 300 mg. Také obsahuje pomocné látky: bezvodý ethanol: 396 mg/ml glyceromakrogol-ricinoleát: 527 mg/ml Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro infuzní roztok. Čirý bezbarvý až světle žlutý viskózní roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Ovariální karcinom Paclitaxel Hospira 6 mg/ml je indikován jako chemoterapie první linie při ovariálním karcinomu u pacientek s pokročilými formami ovariálního karcinomu nebo s reziduálním tumorem (větším než 1 cm) po provedené laparotomii v kombinaci s cisplatinou. Jako chemoterapie druhé linie při ovariálním karcinomu je Paclitaxel Hospira 6 mg/ml indikován v léčbě metastazujícího ovariálního karcinomu po selhání standardní léčby platinovými přípravky. Karcinom prsu Při adjuvantní terapii je Paclitaxel Hospira 6 mg/ml indikován k léčbě pacientek s karcinomem prsu a pozitivním nálezem v uzlinách po léčbě antracykliny a cyklofosfamidem (AC). Na adjuvantní léčbu přípravkem Paclitaxel Hospira 6 mg/ml se musí pohlížet jako na alternativu rozšířené léčby s podáváním kombinace AC. Paclitaxel Hospira 6 mg/ml je indikován pro zahájení léčby lokálně pokročilých stádií nebo metastazujícího karcinomu prsu buď v kombinaci s antracykliny u pacientek, u nichž je léčba antracykliny vhodná, nebo v kombinaci s přípravkem trastuzumab u pacientek, kde imunohistochemické vyšetření zjistilo overexpresi receptoru lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER-2) na úrovni 3+ a u kterých léčba antracykliny není vhodná (viz body 4.4 a 5.1). 1

2 V monoterapii je Paclitaxel Hospira 6 mg/ml indikován v léčbě metastazujícího karcinomu prsu u pacientek, u kterých selhala standardní terapie antracykliny nebo u nichž taková terapie nepřipadá v úvahu. Pokročilé formy nemalobuněčného karcinomu plic Paclitaxel Hospira 6 mg/ml v kombinaci s cisplatinou je indikován v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic (non-small cell lung cancer - NSCLC) u pacientů, u nichž není možný potenciálně kurativní operační zákrok anebo radioterapie. Kaposiho sarkom související s AIDS Paclitaxel Hospira 6 mg/ml je indikován k léčbě pacientů s pokročilým Kaposiho sarkomem (KS), souvisejícím s AIDS, u kterých selhala předchozí léčba lipozomálními antracykliny. Ve prospěch této indikace hovoří údaje o limitované účinnosti, souhrn relevantních studií uvádí bod Dávkování a způsob podání Před podáním přípravku Paclitaxel Hospira 6 mg/ml musí být všem pacientům podána premedikace - kortikosteroidy, antihistaminika a antagonisté H 2 receptorů. Příklady uvádí následující tabulka. Léčivo Dávka Podání před přípravkem Paclitaxel Hospira 6 mg/ml dexametazon 20 mg p.o.* nebo i.v. Perorální podání přibližně 12 a 6 hodin nebo i.v. podání 30 až 60 minut difenhydramin ** 50 mg i.v. 30 až 60 minut cimetidin nebo 300 mg i.v. 30 až 60 minut ranitidin 50 mg i.v. *8-20 mg u pacientů s Kaposiho sarkomem ** nebo ekvivalentní antihistaminikum, například chlorfenamin 10 mg i.v. Příslušná podpůrná terapie musí být v případě těžké hypersenzitivní reakce snadno dostupná. Paclitaxel Hospira 6 mg/ml musí být podáván přes vřazený (inline) filtr s mikroporézní membránou o velikosti pórů menší nebo rovné 0,22 m (viz bod 6.6). Chemoterapie první linie při ovariálním karcinomu Ačkoli jsou zkoumány jiné dávkovací režimy, nyní se doporučuje kombinovaný režim s podáváním paklitaxelu a cisplatiny. Podle trvání infuze se doporučuje dvojí dávkování paklitaxelu: paklitaxel v dávce 175 mg/m 2, podávaný intravenózně po dobu 3 hodin, následovaný podáváním cisplatiny v dávce 75 mg/m 2 každé tři týdny, nebo paklitaxel v dávce 135 mg/m 2, podaný ve formě 24hodinové infuze, následovaný podáním cisplatiny v dávce 75 mg/m 2, s třítýdenním odstupem mezi kúrami (viz bod 5.1). Chemoterapie druhé linie při ovariálním karcinomu Doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m 2, podávaných po dobu 3 hodin s třítýdenním odstupem mezi kúrami. Adjuvantní chemotherapie při karcinomu prsu Doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m 2, podávaných po dobu 3 hodin každé tři týdny ve čtyřech kúrách po terapii kombinací AC. Chemoterapie první linie při karcinomu prsu Při podávání v kombinaci s doxorubicinem (50 mg/m 2 ), musí být paklitaxel podán 24 hodin po podání doxorubicinu. Doporučená dávka paklitaxelu je 220 mg/m 2 podaná intravenózně po dobu 3 hodin s třítýdenním odstupem mezi kúrami (viz body 4.5 a 5.1). 2

3 Při podávání v kombinaci s trastuzumabem je doporučená dávka paklitaxelu 175 mg/m 2, podávaných intravenózně po dobu 3 hodin s třítýdenním odstupem mezi kúrami (viz bod 5.1). Infuze paklitaxelu může být zahájena v den, který následuje po podání první dávky trastuzumabu nebo bezprostředně po následujících dávkách trastuzumabu, pokud byl trastuzumab při podání předchozí dávky dobře tolerován (podrobné informace o dávkování trastuzumabu naleznete v Souhrnu údajů o přípravku pro trastuzumab). Chemoterapie druhé linie při karcinomu prsu Doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m 2, podávaných po dobu 3 hodin s třítýdenním odstupem mezi kúrami. Léčba pokročilých stádií NSCLC (nemalobuněčného karcinomu plic) Doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m 2, podávaných po dobu 3 hodin, následovaná podáním cisplatiny v dávce 80 mg/m 2, s třítýdenním odstupem mezi kúrami. Léčba Kaposiho sarkomu souvisejícího s AIDS Doporučená dávka paklitaxelu je 100 mg/m 2, podávaných každé 2 týdny ve formě intravenózní infuze trvající 3 hodiny. Následující dávky paklitaxelu musí být podávány podle individuální snášenlivosti pacientem. Paklitaxel nesmí být podáván znovu, dokud počet neutrofilů není 1000/mm 3 a počet krevních destiček /mm 3. Pacientům s těžkou neutropenií (počet neutrofilů <500/mm 3 po dobu 7 dní), těžkou periferní neuropatií nebo mukozitidou (stupně 3 či horší) musí být snížena dávka při následných kúrách o 25 % na 75 mg/ m 2 (viz bod 4.4). Úprava dávkování během terapie Metastazující karcinom prsu (MBC), ovariální karcinom (MOC) a nemalobuněčný karcinom plic (non-small cell lung cancer - NSCLC) Paklitaxel nesmí být podáván znovu, dokud počet neutrofilů není alespoň 1 500/mm 3 a počet trombocytů je alespoň /mm 3. Pacientům s těžkou neutropenií (počet neutrofilů <500/mm 3 po dobu týdne či déle) nebo těžkou periferní neuropatií v průběhu léčby paklitaxelem musí být snížena dávka při následných kúrách o 20 % (NSCLC a chemoterapie první linie při ovariálním karcinomu) nebo o 25 % (MBC a MOC). Pacientům s mukozitidou (stupně 2 či závažnějšího stupně) musí být snížena dávka při následných kúrách o 25 %. Pacienti s poškozením jater Studie u pacientů s poškozenou funkcí jater nebyly provedeny. Pro pacienty s mírným až středním jaterním poškozením nejsou k dispozici adekvátní údaje, na základě kterých by bylo možno doporučit změnu dávkování (viz body 4.4 a 5.2). Pacienti s těžkým jaterním poškozením nesmí být paklitaxelem léčeni. Pacienti s poškozením ledvin Studie u pacientů s poškozenou funkcí ledvin nebyly provedeny, a tedy nejsou k dispozici adekvátní údaje, na základě kterých by bylo možno doporučit změnu dávkování. Použití v pediatrii Použití paklitaxelu u dětí mladších 18 let se nedoporučuje z důvodů nedostatečných údajů o bezpečnosti a účinnosti. Způsob podání Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku musí být před použitím naředěn (viz bod 6.6) a podán pouze intravenózně. 4.3 Kontraindikace 3

4 Paclitaxel Hospira 6 mg/ml je kontraindikován u pacientů s těžkou přecitlivělostí na paklitaxel nebo na kteroukoli pomocnou látku, zejména na glycerolmakrogol - ricinoleát (viz bod 4.4). Paclitaxel Hospira 6 mg/ml je kontraindikován u pacientů s těžkým poškozením jater. Paclitaxel Hospira 6 mg/ml je kontraindikován v průběhu kojení (viz bod 4.6) a nesmí být používán u pacientů se základní hodnotou neutrofilů <1 500/mm 3 (<1 000/mm 3 u pacientů s Kaposiho sarkomem). Paclitaxel Hospira 6 mg/ml je rovněž kontraindikován u pacientů se souběžně probíhající závažnou nezvládnutou infekcí. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Přípravek Paclitaxel Hospira 6 mg/ml obsahuje glyceromakrogol-ricinoleát, který může vest k alergickým reakcím. Paclitaxel Hospira 6 mg/ml musí být podáván pod dohledem lékaře se zkušenostmi s používáním protinádorových chemoterapeutik. Protože může dojít k významným reakcím přecitlivělosti, musí být dostupné vhodné podpůrné vybavení. Vzhledem k možnosti extravazace, je doporučeno pečlivě sledovat místo vpichu kvůli případné infiltraci během aplikace přípravku. Pacienti musí být premedikováni kortikosteroidy, antihistaminiky a antagonisty H 2 receptorů k zabránění vzniku těžkých hypersenzitivních reakcí (viz bod 4.2). Při podávání v kombinaci musí být Paclitaxel Hospira 6 mg/ml podáván před cisplatinou (viz bod 4.5). Hypersenzitivní reakce U méně než 1 % pacientů, kterým byl paklitaxel podán po odpovídající premedikaci, došlo k významným reakcím přecitlivělosti, charakterizovaným dušností, vyžadující bronchodilatátor a hypotenzí vyžadující léčbu, angioedémem a generalizovanou kopřivkou. Mediátorem těchto reakcí je pravděpodobně histamin. V případě těžkých reakcí přecitlivělosti musí být infuze přípravku Paclitaxel Hospira 6 mg/ml ihned přerušena, musí být zahájena symptomatická léčba a pacientovi nesmí být lék znovu podáván. Méně důležité příznaky, jako je zčervenání nebo kožní reakce nevyžadují přerušení terapie. Pacienty je nutno během prvních cyklů terapie sledovat důkladněji. Adekvátní podpůrná terapie musí být v případě těžké hypersenzitivní reakce snadno dostupná. Hematologie Útlum kostní dřeně (primárně neutropenie) limituje dávku z hlediska toxicity. Pravidelně a často musí být sledován krevní obraz. Pacientům nesmí být přípravek znovu podán, pokud se počet neutrofilů neobnoví na hodnotu 1 500/mm 3 ( 1 000/mm 3 u pacientů s Kaposiho sarkomem) a počty destiček se neobnoví na hodnotu /mm 3 ( /mm 3 u pacientů s Kaposiho sarkomem). V klinické studii zahrnující pacienty s Kaposiho sarkomem byl většině pacientů podáván faktor stimulující granulocytární kolonie (G-CSF). Pacientům s těžkou neutropenií (<500/mm 3 po dobu týdne a více) při terapii paklitaxelem nebo s neutropenickou sepsí musí být podána při následných kúrách snížená dávka (viz bod 4.2). Mukozitida Při podávání doporučených dávek paklitaxelu a dodržování schématu podávání je mukozitida středně těžkého až závažného charakteru méně častým příznakem. Avšak pokud má (v případě středně těžké až 4

5 závažné reakce) terapie paklitaxelem pokračovat, musí být dávka při následných kúrách snížena (viz bod 4.2). U pacientů s Kaposiho sarkomem se těžká mukozitida vyskytuje vzácně. Pokud dojde k závažným reakcím, musí být dávka paklitaxelu snížena o 25 %. Poruchy srdečního vedení a arytmie Vzácně byly po monoterapii paklitaxelem zaznamenány těžké abnormality srdečního vedení. Při podávání paklitaxelu byly pozorovány mírné změny na EKG. Monitorování srdečních funkcí není doporučováno, s výjimkou u pacientů s těžkou poruchou vedení srdečního vzruchu či arytmiemi. Pokud v průběhu podávání přípravku Paclitaxel Hospira 6 mg/ml vzniknou u pacienta významné abnormality vedení srdečního vzruchu, musí být poskytnuta vhodná terapie a v průběhu další léčby přípravkem Paclitaxel Hospira 6 mg/ml musí být nepřetržitě sledována srdeční funkce. Během podávání paklitaxelu byly pozorovány hypotenze, hypertenze a bradykardie; pacienti jsou obvykle asymptomatičtí a obecně nevyžadují léčbu. Tachykardie, palpitace a synkopy byly pozorovány ve studiích u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu (MBC) a metastazujícím ovariálním karcinomem (MOC). Proto se doporučuje časté monitorování vitálních funkcí, zejména během první hodiny infuze přípravku Paclitaxel Hospira 6 mg/ml. Závažné kardiovaskulární nežádoucí účinky byly častěji pozorovány u pacientů s NSCLC (nemalobuněčný karcinom plic) než u pacientek s karcinomem prsu nebo ovarií. Ve studiích u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu (MBC) a metastazujícím ovariálním karcinomem (MOC) byl celkem u dvou pacientů zaznamenán výskyt městnaného srdečního selhání čtvrtého stupně. Jediný případ srdečního selhání souvisejícího s podáváním paklitaxelu byl pozorován ve studii pacientů s Kaposiho sarkomem souvisejícím s AIDS. Pokud je Paclitaxel Hospira 6 mg/ml používán v kombinaci s doxorubicinem nebo trastuzumabem jako zahajovací léčba metastazujícího karcinomu prsu, musí být věnována pozornost pravidelnému sledování srdečních funkcí. Pokud u pacientek připadá v úvahu léčba přípravkem Paclitaxel Hospira 6 mg/ml v těchto kombinacích, musí být u nich provedeno základní kardiologické vyšetření, včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, EKG, echokardiogramu anebo izotopového vyšetření (MUGA- multiple-gated acquisition scan). Srdeční funkce musí být dále pravidelně sledovány v průběhu léčby (například každé 3 měsíce). Sledování může pomoci při identifikaci pacientů, u kterých se vyvíjí srdeční dysfunkce a ošetřující lékaři musí pečlivě vyhodnocovat kumulativní dávku (mg/m 2 ) podávaného antracyklinu při rozhodování o frekvenci vyšetření komorové funkce. Jestliže testování zjistí poškození srdeční funkce, a to i asymptomatické, ošetřující lékaři musí pečlivě zvážit klinický přínos další léčby v porovnání s možností poškození srdce, včetně možného ireverzibilního poškození. Pokud je podávána další léčba, musí být sledování srdečních funkcí častější (například každý 1-2 cykly). Další podrobnosti uvádí Souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab nebo doxorubicin. Neuropatie Přestože se periferní neuropatie vyskytuje často, výskyt závažných příznaků je vzácný. V závažných případech se doporučuje snížit dávku o 20 % (u pacientů s Kaposiho sarkomem o 25 %) při všech dalších léčebných kúrách s podáváním přípravku Paclitaxel Hospira 6 mg/ml. U pacientů s NSCLC (nemalobuněčným karcinomem plic) a pacientek s ovariálním karcinomem, léčených v první linii, vedlo podání paklitaxelu ve formě tříhodinové infuze v kombinaci s cisplatinou k vyšší incidenci těžké neurotoxicity než monoterapie paklitaxelem nebo cyklofosfamidem následovaná podáním cisplatiny. Poškození jater U pacientů s poškozením jater existuje zvýšené riziko toxicity, a to zejména myelosuprese III. až IV. stupně. Neexistují žádné známky toho, že by toxicita paklitaxelu byla zvýšena při jeho podávání ve formě tříhodinové infuze pacientům s mírnými abnormalitami jaterních funkcí. Jestliže je paklitaxel podáván ve formě déle trvající infuze, může být u pacientů se středně závažným až těžkým jaterním poškozením pozorována zvýrazněná myelosuprese. U těchto pacientů musí být prováděno monitorování na rozvoj hluboké myelosuprese (viz bod 4.2). Pro pacienty s mírným až středním jaterním poškozením nejsou k dispozici adekvátní údaje, na základě kterých by bylo možno doporučit změnu dávkování (viz bod 5.2). 5

6 Pro pacienty s těžkou formou cholestázy na počátku podávání nejsou dostupné žádné údaje. Pacienti s těžkým jaterním poškozením nesmí být přípravkem Paclitaxel Hospira 6 mg/ml léčeni. Trávicí systém Vzácně byl zaznamenán výskyt pseudomembranózní kolitidy, a to včetně případů, kdy pacienti nebyli současně léčeni antibiotiky. Tato reakce musí být vzata v úvahu při diferenciální diagnostice případů závažného nebo přetrvávajícího průjmu, který se objevil v průběhu léčby paklitaxelem nebo krátce po této léčbě. Jiné Protože Paclitaxel Hospira 6 mg/ml obsahuje etanol (396 mg/ml), musí být vzaty v úvahu možné účinky na CNS a jiné nežádoucí účinky. Paclitaxel Hospira 6 mg/ml obsahuje glyceromakrogol-ricinoleát, který může způsobovat závažné alergické reakce. Zvláštní pozornost musí být věnována tomu, aby nedošlo k intraarteriálnímu podání paklitaxelu, protože ve studiích na zvířatech zkoumajících místní snášenlivost přípravku byly po intraarteriálním podání pozorovány závažné tkáňové reakce. Paclitaxel Hospira 6 mg/ml v kombinaci s radioterapií plic může přispět ke vzniku intersticiální pneumonitidy, a to bez ohledu na jejich časovou souslednost. V mnoha experimentálních systémech se paklitaxel ukázal jako teratogenní, embryotoxický a mutagenní. Proto ženy a muži ve fertilním věku, a/nebo jejich partneři, by měli používat antikoncepční prostředky alespoň po dobu 6 měsíců po skončení léčby přípravkem Paclitaxel Hospira 6mg/ml. U pacientů s Kaposiho sarkomem se vzácně vyskytuje těžká mukozitida. Pokud dojde k závažným reakcím, musí být dávka paklitaxelu snížena o 25 %. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Klinické studie zaměřené na lékové interakce s paklitaxelem nebyly provedeny. Clearance účinné látky paklitaxelu není ovlivněna premedikací cimetidinem. Při chemoterapii první linie u ovariálního karcinomu se doporučuje podávat Paclitaxel Hospira 6 mg/ml před cisplatinou. Jestliže je paklitaxel podáván před cisplatinou, bezpečnostní profil paklitaxelu je shodný s profilem získaným při monoterapii. Pokud byl paklitaxel podáván po cisplatině, byla u pacientů pozorována hlubší myelosuprese a pokles clearance paklitaxelu přibližně o 20 %. Pacientky léčené paklitaxelem a cisplatinou pro gynekologické nádory mohou trpět zvýšeným rizikem selhání ledvin oproti monoterapii cisplatinou. Protože eliminaci doxorubicinu a jeho aktivních metabolitů může být snížena, pokud je časový odstup mezi podáním paklitaxelu a doxorubicinu kratší, léčba metastazujícího karcinomu prsu přípravkem Paclitaxel Hospira 6 mg/ml musí být zahájena 24 hodin po doxorubicinu (viz bod 5.2) Metabolismus paklitaxelu je částečně katalyzován izoenzymy CYP2C8 a CYP3A4 cytochromu P450 (viz bod 5.2). Klinické studie prokázaly, že hlavní metabolickou cestou u lidí je metabolismus paklitaxelu na 6 -hydroxypaklitaxel, zprostředkovaný CYP2C8. Proto musí být zachována opatrnost při současném podávání paklitaxelu s léčivými přípravky známými jako inhibitory (jako je například erythromycin, fluoxetin, gemfibrozil, imidazolová antimykotika) nebo induktory (jako je například rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, efavirenz, nevirapin) CYP2C8 nebo CYP3A4, neboť farmakokinetika paklitaxelu může být ovlivněna. 6

7 Současné podání ketokonazolu, který je dobře znám jako silný inhibitor CYP3A4, nezpůsobuje inhibici eliminace paklitaxelu u pacientů, takže oba léčivé přípravky lze podávat současně bez úpravy dávkování. Další údaje o možných lékových interakcích mezi paklitaxelem a jinými substráty nebo inhibitory CYP3A4 jsou dostupné pouze v omezeném rozsahu. Studie u pacientů s Kaposiho sarkomem, kterým bylo souběžně podáváno několik léků, naznačují, že systémová clearance paklitaxelu byla signifikantně nižší v přítomnosti nelfinaviru a ritonaviru (p<0.05), nikoli však při kombinaci s indinavirem. Ohledně interakcí s jinými inhibitory proteáz neexistuje dostatek informací. Paclitaxel Hospira 6 mg/ml tedy musí být podáván pacientům, kteří současně užívají inhibitory proteáz pouze opatrně. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Paklitaxel při intravenózním podání dávky 0,6 mg/kg/den působí toxicky na reprodukci a vývoj plodu u potkanů. Bylo prokázáno, že paklitaxel je embryotoxický a fetotoxický pro králíky a že snižuje plodnost u potkanů. Neexistují žádné dostatečné informace o podávání paklitaxelu těhotným ženám. Tak jako jiné cytotoxické přípravky, Paclitaxel Hospira 6 mg/ml může způsobovat poškození plodu a jeho podávání v průběhu těhotenství je proto kontraindikováno. Ženy musí být informovány o tom, že by v průběhu léčby přípravkem Paclitaxel Hospira 6 mg/ml neměly otěhotnět a pokud k otěhotnění dojde, musí okamžitě informovat ošetřujícího lékaře. Kojení Není známo, zda je paklitaxel vylučován do mateřského mléka. Užívání přípravku Paclitaxel - Hospira 6 mg/ml během kojení je kontraindikováno. Po dobu léčby musí být kojení přerušeno. Fertilita Mužští pacienti by měli před započetím léčby paclitaxelem požádat o radu ohledně konzervace spermatu, protože léčba může způsobit neplodnost. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Paklitaxel nemá vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Je však nutné mít na paměti, že přípravek obsahuje alkohol (viz body 4.4 a 6.1). 4.8 Nežádoucí účinky Pokud není uvedeno jinak, následující diskuse se vztahuje k celkové bezpečnostní databázi 812 pacientů se solidními tumory, kteří byli léčeni v průběhu klinických studií paklitaxelem v monoterapii. Protože populace pacientů s Kaposiho sarkomem je velmi specifická, je na konec tohoto oddílu zařazena speciální kapitola vycházející z klinické studie zahrnující 107 pacientů. Pokud není uvedeno jinak, četnost a závažnost nežádoucích účinků je obecně podobná u pacientů, kterým je podáván paklitaxel při léčbě ovariálního karcinomu, karcinomu prsu nebo NSCLC (nemalobuněčného karcinomu plic). Žádný z pozorovaných typů toxicity nebyl zřetelně ovlivněn věkem. Nejčastějším signifikantním nežádoucím účinkem byl útlum kostní dřeně. U 28 % pacientů se vyskytla těžká neutropenie (<500 buněk/mm 3 ), nebyla však spojena s horečnatými epizodami. Pouze 1 % pacientů mělo těžkou neutropenii po dobu 7 dnů nebo déle. Trombocytopenie byla uváděna u 11 % pacientů. 3 % pacientů mělo za dobu studie nadir (nejnižší dosaženou hodnotu) počtu trombocytů <50 000/mm 3. 7

8 Anémie byla pozorována u 64 % pacientů, těžká anémie (Hb<5 mmol/l) však pouze u 6 % pacientů. Výskyt a závažnost anémie měly vztah k výchozí hodnotě hemoglobinu. Neurotoxicita, zejména periferní neuropatie, se jevila jako častější a závažnější při podávání 175 mg/m 2 ve formě tříhodinové infuze (neurotoxicita v 85 % případů, v 15 % těžká) než při dávce 135 mg/m 2 ve formě 24hodinové infuze (periferní neuropatie v 25 % případů, ve 3 % těžká), jestliže byl paklitaxel kombinován s cisplatinou. U pacientů s diagnózou NSCLC (nemalobuněčný karcinom plic) a pacientek s ovariálním karcinomem léčených tříhodinovou infúzí paklitaxelu, následovanou podáním cisplatiny, bylo pozorováno evidentní zvýšení výskytu těžké neurotoxicity. Periferní neuropatie může vzniknout po první kúře a může se při další expozici paklitaxelu zhoršovat. V malém počtu případů byla periferní neuropatie důvodem k vysazení paklitaxelu. Senzorické symptomy se zpravidla za několik měsíců po vysazení paklitaxelu zlepšily nebo upravily. Preexistující neuropatie, vzniklá v důsledku předchozí léčby, není kontraindikací pro léčbu paklitaxelem. Artralgie nebo myalgie postihla 60 % pacientů a u 13 % pacientů byla těžkého charakteru. U dvou pacientů (< 1%) se vyskytla závažná reakce přecitlivělosti s možností fatálního zakončení (definovaná jako hypotenze vyžadující terapii, angioedém, dechová nedostatečnost vyžadující bronchodilatační terapii nebo generalizovaná kopřivka). U 34 % pacientů (17 % všech léčebných kúr) se vyskytly mírné reakce přecitlivělosti. Tyto mírné reakce, převážně zrudnutí a kožní vyrážky, nevyžadovaly léčebný zásah ani nebránily pokračování léčby paklitaxelem. Reakce v místě vpichu v průběhu intravenózního podání mohou vést k lokalizovanému edému, bolesti, erytému a induraci. Případná extravazace může způsobit celulitidu. Byly zaznamenány případy olupování kůže, které někdy souvisely s extravazací. Rovněž může dojít k vyblednutí kůže. Vzácně byla pozorována recidiva kožních reakcí v místě předchozí extravazace po podání paklitaxelu do jiného místa, tzv. recall. V současné době není známa specifická terapie pro reakce na extravazaci. V některých případech může reakce vmístě vpichu nastat buď během infúze nebo se může zpozdit o týden až deset dní. Níže uvedená tabulka obsahuje výčet nežádoucích účinků (bez ohledu na jejich závažnost) souvisejících s podáváním paklitaxelu v monoterapii ve formě tříhodinové infuze u metastatických onemocnění (286 pacientů léčených v rámci klinických studií s paklitaxelem a 812 pacientů léčených v rámci jiných klinických studií) a na základě zjištění v průzkumech po uvedení na trh (viz*). Četnost nežádoucích účinků vyjmenovaná níže je definována pomocí následujících konvencí: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100, <1/10), méně časté ( 1/1 000, <1/100); vzácné ( 1/10 000, <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle sestupné závažnosti v každé frekvenční skupině. Infekce a infestace: Poruchy krve a lymfatického systému: Velmi časté: infekce (hlavně močových cest a horních dýchacích cest, zahrnující infekci herpes simplex, kandidózu dutiny ústní, faryngitidu, rinitidu ) s hlášenými fatálními případy Časté:příznaky chřipky Méně časté: závažné infekce, septický šok Vzácné*: sepse, pneumonie, peritonitida. Velmi časté: myelosuprese, závažná neutropenie, anémie, trombocytopenie, závažná leukopenie, krvácení Časté: neutropenická horečka Méně časté: těžká anémie Vzácné*: febrilní neutropenie Velmi vzácné*: akutní myeloidní leukemie, myelodysplastický syndrom 8

9 Poruchy imunitního systému: Velmi časté: mírné hypersenzitivní reakce (převážně zrudnutí a kožní vyrážka) Méně časté: (opožděná) hypersenzitivní reakce, signifikantní hypersenzitivní reakce, které vyžadují léčbu (například hypotenze, angioneurotický edém, dechová nedostatečnost, generalizovaná kopřivka, zimnice, bolesti zad a hrudníku, tachykardie, bolesti břicha, bolesti končetin, pocení a hypertenze) Vzácné*: anafylaktické reakce Velmi vzácné*: anafylaktický šok (včetně fatální hypersenzitivní reakce) Poruchy metabolismu a výživy: Psychiatrické poruchy: Velmi časté*: anorexie Méně časté:, zvýšení tělesné hmotnosti, ztráta tělesné hmotnosti Není známo*: syndrom nádorového rozpadu Velmi vzácné*: stav zmatenosti Poruchy nervového systému: Velmi časté: neuropatie (zejména: periferní neuropatie), parestezie, somnolence Časté: deprese, závažná neuropatie (zejména: periferní neuropatie),, nervozita, nespavost, abnormální myšlení, hypokineze, abnormální chůze, hypestezie, změna chuti, Vzácné*: motorická neuropatie (s výslednou mírnou distální slabostí) Velmi vzácné*: neuropatie vegetativního nervstva (jejímž důsledkem je paralytický ileus a ortostatická hypotenze), grand mal, záchvaty, křeče, akutní encefalopatie, závrať, ataxie, bolest hlavy Poruchy oka: Méně časté: suché oči, amblyopie, porucha zorného pole vidění. Velmi vzácné*: poruchy zrakového nervu anebo poruchy vidění (scintilační skotom), a to zejména u pacientů, kterým byly podávány dávky vyšší než doporučené Neznámá četnost*: makulární edém, fotopsie, sklivcové plovoucí zákalky Poruchy ucha a labyrintu: Velmi vzácné*: ototoxicita, senzorická nedoslýchavost, tinnitus, vertigo Srdeční poruchy: Cévní poruchy: Časté: bradykardie, tachykardie, palpitace, synkopa Méně časté: městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu, AV blokáda a synkopa, kardiomyopatie, asymptomatická ventrikulární tachykardie, tachykardie s bigeminií, Vzácné: srdeční selhání Velmi vzácné*: fibrilace síní, supraventrikulární tachykardie Velmi časté: hypotenze 9

10 Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Časté: vasodilatace (zčervenání) Méně časté: trombóza, hypertenze,, tromboflebitida Velmi vzácné*: šok Není známo: flebitida Časté:, epistaxe Vzácné*: respirační selhání plicní embolie, plicní fibróza, intersticiální pneumonie, dyspnoe, pleurální výpotek Velmi vzácné*: kašel, plicní hypertenze Gastrointestinální poruchy: Velmi časté:, průjem zvracení, nauzea, slizniční zánět,, stomatitida, bolest břicha Časté:suchost v dutině ústní, vředy v dutině ústní, meléna, dyspepsie Vzácné*: střevní neprůchodnost, střevní perforace, ischemická kolitida, akutní pankreatitida Velmi vzácné*: mezenterická trombóza, pseudomembranózní kolitida, nekrotizující enterokolitida,, ezofagitida,, zácpa, Poruchy jater a žlučových cest: Velmi vzácné*: jaterní nekróza, hepatální encefalopatie (s hlášenými případy úmrtí u obou) Poruchy kůže a podkožní tkáně: Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Poruchy ledvin a močových cest Velmi časté: alopecie Časté: přechodné a mírné změny nehtů a kůže, suchá kůže,, akné,. Méně časté: změna v pigmentaci nehtů nebo barevné změny nehtových lůžek. Vzácné*: svědění, vyrážka, erytém Velmi vzácné*: Stevens-Johnsonův syndrom, epidermální nekrolýza, erythema multiforme, exfoliativní dermatitida, kopřivka, onycholýza (pacienti by během terapie měli nosit na rukou a nohou chrániče proti slunci), folikulitida Není známo: sklerodermie Velmi časté: artralgie, myalgie Časté:bolest v kostech, křeče v nohách, myastenie, bolest zad. Není známo: systémový lupus erythematodes Časté: dysurie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Velmi časté: astenie, bolest, otoky včetně periferních částí těla a obličeje Časté: mírné reakce v místě vpichu (včetně lokalizovaného edému, bolesti, erytému, indurace, citlivosti na dotek, změna barvy kůže nebo otok,, důsledkem příležitostné extravazace může být celulitida a kožní fibrózy a kožní nekrózy),, bolest na hrudi, zimnice, Vzácné*: pyrexie, dehydratace, astenie, edém, malátnost Vyšetření: Časté: závažné zvýšení hladiny transamináz (AST, SGOT), závažné zvýšení hladiny alkalické 10

11 fosfatázy Méně časté: závažné zvýšení hladiny bilirubinu Vzácné*: vzestup hladiny sérového kreatininu U pacientek s karcinomem prsu, kterým byl podáván paklitaxel ve schématu adjuvantní léčby po podání kombinace AC, byla pozorována větší neurosenzorická toxicita, reakce přecitlivělosti, artralgie/myalgie, anémie, infekce, horečka, nauzea/zvracení a průjem než u pacientek, kterým byla podávána samotná kombinace AC. Četnost těchto nežádoucích účinků však byla shodná s jejich četností při podávání paklitaxelu v monoterapii, o níž se hovoří výše. Kombinovaná léčba Následující diskuse odkazuje na dvě hlavní klinické studie chemoterapie první linie u ovariálního karcinomu (paklitaxel + cisplatina: více než 1050 pacientek), dvě klinické studie fáze III chemoterapie první linie u metastatického karcinomu prsu: (jedna studovala kombinaci s doxorubicinem (paklitaxel + doxorubicin: 267 pacientek), druhá studovala kombinaci s trastuzumabem (plánovaná analýza podskupin paklitaxel + trastuzumab: 188 pacientek) a dva pokusy ve fázi III s léčbou pokročilých stádií NSCLC (paklitaxel + cisplatina: více než 360 pacientek) (viz bod 5.1). Při podávání paklitaxelu ve formě tříhodinové infuze jako chemoterapie první linie pro ovariální karcinom byly neurotoxicita, artralgie či myalgie a hypersenzitivita popisovány jako častější a silněji vyjádřené u pacientek, kterým byl podáván nejprve paklitaxel a pak cisplatina než u pacientek, kterým byl podáván cyklofosfamid a pak cisplatina. Myelosuprese se zdála být méně častá a méně závažná u pacientek, kterým byl podáván paklitaxel ve formě tříhodinové infuze, následované podáním cisplatiny, v porovnání s podáváním cyklofosfamidu, následovaného podáním cisplatiny. Při chemoterapii první linie metastazujícího karcinomu prsu byly častěji hlášeny neutropenie, anémie, periferní neuropatie, artralgie/myalgie, astenie, horečka a průjem a byly závažnější, jestliže byl podáván paklitaxel (220 mg/m 2 ) ve formě 3 hodiny trvající infuze následující za 24 hodin po podání doxorubicinu (50 mg/m 2 ), v porovnání se standardní terapií FAC (5-FU 500 mg/m 2, doxorubicin 50 mg/m 2, cyklofosfamid 500 mg/m 2 ). Nevolnost a zvracení se zdály méně časté a závažné při režimu s podáváním přípravků paklitaxel (220 mg/m 2 / doxorubicin (50 mg/m 2 ) oproti standardnímu režimu FAC. Použití kortikosteroidů mohlo přispět k nižší četnosti a závažnosti nevolnosti a zvracení při kombinaci paklitaxel/doxorubicin. Jestliže byl paklitaxel podáván ve formě tříhodinové infuze v kombinaci s trastuzumabem při terapii první linie u pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, následující události (bez ohledu na jejich vztah k paklitaxelu nebo trastuzumabu) byly popisovány častěji než při monoterapii paklitaxelem: srdeční selhání (8 % oproti 1 %), infekce (46 % oproti 27 %), zimnice (42 % oproti 4 %), horečka (47 % oproti 23 %), kašel (42 % oproti 22 %), vyrážka (39 % oproti 18 %), artralgie (37 % oproti 21 %), tachykardie (12 % oproti 4 %), průjem (45 % oproti 30 %), hypertenze (11 % oproti 3 %), epistaxe (18 % oproti 4 %), akné (11 % oproti 3 %), herpes simplex (12 % oproti 3 %), náhodná poranění (13 % oproti 3 %), nespavost (25 % oproti 13 %), rinitida (22 % oproti 5 %), sinusitida (21 % oproti 7 %) a reakce v místě vpichu (7 % oproti 1 %). Některé rozdíly v četnosti lze připsat zvýšenému počtu a delšímu trvání jednotlivých ošetření při podání kombinace paklitaxel/ trastuzumab oproti monoterapii paklitaxelem. Uvádí se, že četnost výskytu závažných událostí pro kombinaci paklitaxel/ trastuzumab a pro monoterapii přípravkem paklitaxel byla podobná. Jestliže byl doxorubicin podáván v kombinaci s paklitaxelem u metastazujícího karcinomu prsu, byly abnormality srdeční kontrakce ( 20% snížení ejekční frakce levé komory) pozorovány u 15 % pacientů oproti 10% při standardním režimu FAC. Městnavé srdeční selhání bylo pozorováno u <1% jak u režimu s podáváním paklitaxelu/doxorubicinu, tak u standardních režimů s podáváním FAC. Podávání trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem u pacientů dříve léčených antracykliny mělo za následek zvýšení četnosti a závažnosti srdeční dysfunkce oproti pacientům, kteří byli léčení paklitaxelem v monoterapii (I/II stupeň klasifikace NYHA u 10 % oproti 0 %, III/IV stupeň klasifikace NYHA u 2 % 11

12 oproti 1 %) a vzácně bylo sdruženo se smrtí (viz Souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab). Kromě těchto vzácných případů pacienti odpovídali na vhodnou léčbu. V osmi publikovaných klinických studiích (8 klinických studií fáze III) zahrnující 4735 pacientů s pokročilým ovariálním karcinomem a ve dvanácti publikovaných klinických studiích (1 velká klinická studie fáze II a 11 klinických studií fáze III) zahrnující 4315 pacientů s NSCLC léčených paklitaxelem a schématem obsahujícím platinu, byly pozorovány podobné nežádoucí účinky jako při léčbě pacientů paklitaxelem v monoterapii. Velmi vzácně byl zaznamenán výskyt ileu, účinek na clearence kreatininu, změna v elektrolytech (např. hyponatremie, hypomagnesemie), hyperkalcemie, kašel a pneumonie. U pacientů se současně prováděnou radioterapií byl zaznamenán výskyt pneumonitidy. Kaposiho sarkom související s AIDS Kromě nežádoucích účinků na játra a hematologických nežádoucích účinků (viz níže) byla četnost a závažnost nežádoucích účinků u pacientů s Kaposiho sarkomem obecně podobná jako u pacientů léčených paklitaxelem v monoterapii pro jiné solidní tumory. Toto bylo zjištěno na základě klinické studie zahrnující 107 pacientů, kteří byli léčeni paklitaxelem, podávaným v 3 hodinové infuzi jako chemoterapie druhé linie v dávce 100 mg/m 2, Poruchy krve a lymfatického systému: hlavním druhem toxicity, která omezovala dávku, byl útlum kostní dřeně. Neutropenie je nejdůležitějším druhem hematologické toxicity. Během první léčebné kúry se u 20 % pacientů objevila těžká neutropenie (<500 buněk/mm 3 ). Během celého období léčby byla těžká neutropenie pozorována u 39 % pacientů. Neutropenie byla přítomna po dobu delší než 7 dnů u 41 % pacientů a po dobu dnů u 8 % pacientů. U všech sledovaných pacientů došlo do 35 dnů k jejímu vymizení. Incidence neutropenie 4. stupně, trvající 7 dní byla 22 %. Horečka související s neutropenií při podávání paklitaxelu byla pozorována u 14 % pacientů a v 1,3 % léčebných cyklů. V průběhu podávání paklitaxelu došlo ke 3 septickým epizodám (2,8 %), které souvisely s podáváním této léčivé látky a měly smrtelné zakončení. Trombocytopenie byla pozorována u 50 % pacientů a v 9 % případů byla těžká (< buněk/mm 3 ). Pouze u 14 % pacientů byl pozorován pokles počtu trombocytů na < buněk/mm 3 nejméně jednou za dobu léčby. U <3 % pacientů byly pozorovány krvácivé epizody související s podáváním paklitaxelu, krvácivé epizody však byly lokalizovány. Anémie (Hb < 11 g/dl) byla pozorována u 61 % pacientů a u 10 % pacientů byla těžká (Hb < 8 g/dl). U 21 % pacientů byly potřebné transfúze červených krvinek. Poruchy jater a žlučových cest: Mezi pacienty (>50 % u inhibitorů proteáz) s normální základní funkcí jater došlo u 28 %, 43 % a 44 % ke zvýšení bilirubinu, alkalické fosfatázy a AST (SGOT) v uvedeném pořadí. U každého z uvedených parametrů byl nárůst závažný v 1 % případů. 4.9 Předávkování Neexistuje žádné známé antidotum při předávkování paklitaxelem. V případě předávkování musí být pacienti pečlivě monitorováni. Léčba musí být zaměřena na hlavní očekávané komplikace při předávkování, což je útlum kostní dřeně, periferní neurotoxicita a zánět sliznic. Předávkování u pediatrických pacientů může souviset s akutní toxicitou ethanolu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: cytostatika / taxany ATC kód: L01CD01 12

13 Paklitaxel je antimikrotubulární látka, která účinkuje jako promotor sestavení mikrotubulů z tubulinových dimerů a stabilizuje mikrotubuly tím, že zabraňuje jejich depolymerizaci. Tato stabilita způsobuje inhibici normální dynamické reorganizace sítě mikrotubulů, která je důležitá pro interfázi životaschopných buněk a pro mitotické buněčné funkce. Navíc paklitaxel indukuje abnormální uspořádání mikrotubulů nebo jejich svazků v průběhu buněčného cyklu a vznik mnohačetných vřetének mikrotubulů v průběhu mitózy. Při chemoterapii první linie pro ovariální karcinom byla bezpečnost a účinnost paklitaxelu vyhodnocována ve dvou velkých randomizovaných klinických studiích s kontrolou (porovnání s cyklofosfamidem v dávce 750 mg/m 2 a cisplatinou v dávce 75 mg/m 2 ). V rámci klinické zkoušky Intergroup (B-MS CA ) bylo více než 650 pacientkám s primárním ovariálním karcinomem stádia II b-c, III nebo IV podáno maximálně 9 léčebných kúr paklitaxelu (175 mg/m 2 po dobu 3 hodin), následovaného cisplatinou (75 mg/m 2 ) nebo kontrolní látka. Druhá velká klinická zkouška (GOG-111/B- MS CA ) hodnotila maximálně 6 kúr s podáváním paklitaxelu (135 mg/m 2 po dobu 24 hodin) následovaného cisplatinou (75 mg/m 2 ) nebo kontroly u 400 pacientek s primárním ovariálním karcinomem stádia III/IV, s reziduálním tumorem >1 cm zjištěným pomocí diagnostické laparotomie nebo se vzdálenými metastázami. I když obě schémata dávkování paklitaxelu nebyla přímo vzájemně porovnávána, v obou těchto klinických zkouškách pacientky léčené paklitaxelem v kombinaci s cisplatinou vykazovaly oproti standardní terapii signifikantně vyšší četnost odpovědi na léčbu, delší interval před progresí a delší přežívání. U pacientek s pokročilým stádiem ovariálního karcinomu, léčených tříhodinovou infuzí paklitaxelu a cisplatinou, byla pozorována zvýšená neurotoxicita a výskyt artralgií a myalgií, avšak menší myelosuprese oproti pacientkám, kterým byla podávána kombinace cyklofosfamid/cisplatina. Při adjuvantní léčbě karcinomu prsu bylo 3121 pacientek s karcinomem prsu s pozitivním nálezem v uzlinách léčeno paklitaxelem podávaným adjuvantně nebo ponecháno bez chemoterapie po čtyřech kúrách doxorubicinu a cyklofosfamidu (CALGB 9344, BMS CA ). Medián sledování byl 69 měsíců. Celkově paklitaxel signifikantně snižoval o 18 % riziko recidivy onemocnění u pacientek, jimž byla podávána samotná kombinace AC (p=0,0014) a způsoboval signifikantní snížení rizika úmrtí o 19 % (p= 0,0044) oproti pacientkám, jimž byla podávána samotná kombinace AC. Retrospektivní analýzy ukázaly prospěšnost podávání paklitaxelu u všech skupin pacientek. U pacientek s nádory negativními na hormonální receptory a neznámým typem nádorů bylo snížení rizika recidivy onemocnění 28 % (95% interval spolehlivosti: 0,59-0,86). U podskupiny pacientek s nádory pozitivními na hormonální receptory bylo snížení rizika recidivy onemocnění 9 % (95 interval spolehlivosti: 0,78-1,07). Studie však nebyla sestavena tak, aby zjistila účinek prodloužené terapie kombinací AC při více než 4 cyklech. Pouze na základě této studie nelze vyloučit, že pozorované jevy mohly být částečně způsobeny rozdílem v trvání chemoterapie mezi těmito dvěma skupinami (AC 4 cykly; AC + paklitaxel 8 cyklů). Proto je třeba pohlížet na adjuvantní léčbu paklitaxelem jako na alternativu prodloužené terapie kombinací AC. Ve druhé podobně rozvržené velké klinické studii s adjuvantní léčbou karcinomu prsu s pozitivním nálezem v uzlinách bylo randomizováno 3060 pacientek tak, aby jim byly, případně nebyly podány čtyři kúry paklitaxelu v dávce vyšší než 225 mg/m 2 po čtyřech kúrách AC (NSABP B-28, BMS CA ). Při sledování s mediánem 64 měsíců bylo u pacientek, kterým byl podáván paklitaxel, pozorováno signifikantní snížení rizika recidivy onemocnění o 17 % oproti pacientkám, kterým byla podávána samotná kombinace AC (p=0,006). Léčba přípravkem paklitaxel byla spojena se snížením rizika úmrtí o 7 % (95% interval spolehlivosti: 0,78-1,12). Všechny analýzy podskupin vyzněly ve prospěch podávání paklitaxelu. V této studii bylo u pacientek s nádory pozitivními na hormonální receptory pozorováno snížení rizika onemocnění o 23 % (95% interval spolehlivosti: 0,6-0,92); u pacientek z podskupiny s nádory negativními na hormonální receptory bylo snížení rizika recidivy onemocnění 10 % (95% interval spolehlivosti: 0,7-1,11). Při léčbě karcinomu prsu s metastázami v první linii byla vyhodnocována účinnost a bezpečnost přípravku paklitaxel ve dvou pivotních randomizovaných kontrolovaných otevřeně značených studiích fáze III. V první studii (BMS CA ) byla kombinace bolusově podaného doxorubicinu (50 13

14 mg/m 2 ) po 24 hodinách následována podáním paklitaxelu (220 mg/m 2 ve formě tříhodinové infuze) (AT) a porovnávána se standardním režimem FAC (5-FU 500 mg/m 2, doxorubicin 50 mg/m 2, cyklofosfamid 500 mg/m 2 ), přičemž oba režimy byly podávány každé tři týdny v osmi kúrách. Do randomizované studie bylo zahrnuto 267 pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, kterým dříve nebyla podávána žádná adjuvantní chemoterapie nebo pouze chemoterapie nezahrnující antracykliny. Výsledky prokázaly signifikantní rozdíl mezi dobou do progrese u pacientek, kterým byla podávána kombinace AT, v porovnání s pacientkami, kterým byla podávána kombinace FAC (8,2 oproti 6,2 měsícům; p=0,029). Medián přežití byl ve prospěch kombinace paklitaxel/doxorubicin oproti FAC (23,0 oproti 18,3 měsícům; p=0,004). Ve skupinách s podáváním AT a FAC byla ve 44 % a ve 48% podávána následná chemoterapie, která zahrnovala taxany v 7 % a v 50%. Celková četnost odpovědi byla rovněž signifikantně vyšší ve skupině s podáváním AT oproti skupině s podáváním FAC (68 % oproti 55 %). Úplné odpovědi byly u pacientek ze skupiny s podáváním paklitaxelu/doxorubicinu pozorovány v 19 % oproti 8 % ve skupině s podáváním FAC. Všechny výsledky týkající se účinnosti později potvrdila zaslepená nezávislá kontrolní studie. Ve druhé pivotní studii byla bezpečnost a účinnost kombinace paklitaxel a trastuzumab vyhodnocena plánovanou analýzou podskupin (metastazující karcinom prsu u pacientek, jimž byla dříve podávána adjuvantní léčba antracykliny) studie HO648g. Účinnost podávání přípravku trastuzumab v kombinaci s paklitaxelem u pacientek, kterým nebyly dříve jako adjuvantní terapie podávány anthracykliny, nebyla prokázána. Kombinace přípravků trastuzumab (zahajovací dávka 4 mg/kg, pak 2 mg/kg týdně) a paklitaxel (175 mg/m 2 ) ve tříhodinové infuzi, podávaná každé tři týdny, byla porovnávána s monoterapií paklitaxelem (175 mg/m 2 ) ve tříhodinové infuzi, podávanou každé 3 týdny, u skupiny 188 pacientek s metastazujícím karcinomem prsu s overexpresí receptoru HER2 (imunohistochemicky stanoveného stupně 2+ nebo 3+), které byly dříve léčeny antracykliny. Paklitaxel byl podáván každé tři týdny nejméně v šesti kúrách, zatímco trastuzumab byl podáván jednou týdně, pokud nemoc neprogredovala. Tato studie prokázala významnou výhodnost kombinace paklitaxel/trastuzumab oproti monoterapii paklitaxelem z hlediska časového intervalu do progrese onemocnění (6,9 oproti 3,0 měsícům), četnosti odpovědí (41 % oproti 17 %) a trvání odpovědi (10,5 oproti 4,5 měsícům). Nejvýznamnějším projevem toxicity, pozorovaným při podávání kombinace paklitaxel/trastuzumab, byla srdeční dysfunkce (viz bod 4.8). Při léčbě pokročilých forem karcinomu plic (jiného typu než malobuněčný karcinom plic- NSCLC) bylo ve dvou studiích třetí fáze hodnoceno podávání paklitaxelu v dávce 175 mg/m 2, následovaného cisplatinou v dávce 80 mg/m 2 (367 pacientů s terapií zahrnující paklitaxel). Obě studie byly randomizované. V jedné z nich byl paklitaxel porovnáván s léčbou cisplatinou v dávce 100 mg/m 2, ve druhé byl paklitaxel porovnáván s léčbou teniposidem v dávce 100 mg/m 2, následovaným cisplatinou v dávce 80 mg/m 2 (porovnání bylo provedeno pro 367 pacientů). Výsledky obou studií byly podobné. Pokud jde o primární konečnou mortalitu, nebyl mezi terapií zahrnující paklitaxel a terapií porovnávaným produktem shledán žádný rozdíl (medián přežívání byl 8,1 a 9,5 měsíce pro terapii zahrnující paklitaxel a 8,6 a 9,9 měsíce pro terapii porovnávaným produktem). Pokud jde o přežití bez známek progrese, nebyl shledán žádný signifikatní rozdíl mezi oběma terapiemi. Byly zjištěny signifikantně lepší výsledky, pokud jde o četnost klinické odpovědi. Z údajů týkajících se kvality života vyplývá, že terapie zahrnující paklitaxel měla příznivější vlastnosti, pokud jde přítomnost nechutenství, a rovněž z těchto údajů vyplynuly jasné známky nevýhodnosti režimů zahrnujících paklitaxel, pokud jde o periferní neuropatii (p<0,008). Pokud jde o léčbu pacientů s Kaposiho sarkomem (KS), souvisejícím s AIDS, účinnost a bezpečnost paklitaxelu byly zjišťovány v rámci nekomparativní studie, zahrnující pacienty s rozvinutým Kaposiho sarkomem, léčené dříve systémovou chemoterapií. Primárním výsledkem byla nejlepší odpověď tumoru. Ze 107 pacientů bylo u 63 shledáno, že jsou rezistentní na lipozomální antracykliny. Tato podskupina je považována za jádro cílové populace. Celkové procento úspěchu (úplná/částečná odpověď) po 15 cyklech léčby u pacientů rezistentních na lipozomální antracykliny byla 57 % (CI %). Přes 50 % odpovědí bylo zřejmých po prvních třech cyklech. U pacientů rezistentních na lipozomální antracykliny bylo zjištěno porovnatelné procento odpovědí u pacientů, kterým nikdy nebyly podávány inhibitory proteáz (55,6 %) a pacientů, kteří užívali nějaký inhibitor proteáz nejméně 2 měsíce před léčbou přípravkem 14

15 paklitaxel (60,9 %). Medián intervalu před progresí u cílové populace byl 468 dní (95 % CI 257-NE). Medián přežití nebylo možné vypočítat, dolní 95 % hranice u cílové populace však byla 617 dní. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po intravenózním podání vykazuje paklitaxel bifazický pokles plasmatických koncentrací. Farmakokinetika paklitaxelu byla zjišťována po tříhodinové a 24hodinové infuzi při podání dávek 135 mg/m 2 a 175 mg/m 2. Střední odhady konečného poločasu se pohybovaly od 3,0 do 52,7 hodin a střední hodnoty celkové tělesné clearance, neodvozované na základě kompartmentů, byly 11,6 až 24,0 l/h/m 2. Celková tělesná clearance klesala při vyšších plasmatických koncentracích paklitaxelu. Střední distribuční objem v ustáleném stavu byl 198 až 688 l/m 2, což svědčí pro rozsáhlou extravaskulární distribuci anebo tkáňovou vazbu. Při tříhodinové infuzi měly zvýšené dávky za následek nelineární farmakokinetiku. Při 30 % nárůstu dávky ze 135 mg/m 2 na 175 mg/m 2 byl pozorován vzestup maximálních sérových koncentrací o 75 % a zvětšení AUC (plocha pod křivkou koncentrace-čas) o 81 %. Po intravenózní dávce 100 mg/m 2, podané ve formě tříhodinové infuze 19 pacientům s Kaposiho sarkomem, byla průměrná koncentrace C max ng/ml (rozsah ng/ml) a průměrná hodnota AUC ng.h/ml (rozsah ng.h/ml). Clearance byla 20,6 l/h/m 2 (rozsah 11-38) a distribuční objem byl 291 l/m 2 (rozsah ). Průměrný konečný poločas eliminace je 23,7 hodin (rozsah 12-33). Intraindividuální variabilita při systémové expozici paklitaxelu byla minimální. Po opakovaných kúrách nebyly zjištěny žádné známky akumulace paklitaxelu. Studie in vitro prokázaly, že vazba na proteiny lidského séra je %. Přítomnost cimetidinu, ranitidinu, dexamethasonu nebo difenhydraminu neměla vliv na vazbu paklitaxelu na proteiny. Metabolismus paklitaxelu u lidí nebyl dosud úplně vysvětlen. Střední hodnota kumulativní eliminace nezměněného paklitaxelu močí byla 1,3 až 12,6 % podané dávky, což svědčí pro rozsáhlou extrarenální clearanci. Jaterní metabolismus a biliární clearance mohou být základním mechanismem eliminace paklitaxelu. Paklitaxel je zřejmě metabolizován především enzymy cytochromu P450. Po podání radioaktivně značeného paklitaxelu byla střední hodnota 26,2 a 6 % radioaktivity bylo vyloučeno stolicí jako 6 -hydroxypaklitaxel, 3 -p-hydroxypaklitaxel a 6, -3 p-dihydroxypaklitaxel (v uvedeném pořadí). Tvorba těchto hydroxylovaných metabolitů je katalyzována CYP2C8, CYP3A4 a CYP2C8 i CYP3A4 (v uvedeném pořadí). Vliv renální či jaterní dysfunkce na eliminaci paklitaxelu po tříhodinové infuzi dosud nebyl formálně studován. Farmakokinetické parametry zjištěné u jednoho pacienta podstupujícího hemodialýzu, kterému byla podána tříhodinová infuze paklitaxelu v dávce 135 mg/m 2, měly stejný rozsah jako u nedialyzovaných pacientů. V klinických studiích, kde byly paklitaxel a doxorubicin podávány souběžně, byla distribuce a eliminace doxorubicinu a jeho metabolitů prodloužena. Celková plasmatická expozice doxorubicinu byla o 30% vyšší v případě, kdy podání přípravku paklitaxel bezprostředně následovalo podání doxorubicinu, než by tomu bylo při 24hodinovém odstupu mezi podáním léků. Informace o použití přípravku Paclitaxel Hospira 6 mg/ml v kombinaci s jinými terapiemi získáte v Souhrnu údajů o přípravku pro cisplatinu nebo trastuzumab, kde jsou uvedeny údaje o použití těchto léčivých přípravků. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 15

16 Karcinogenní potenciál paklitaxelu nebyl studován. Z farmakodynamického mechanismu účinku paklitaxelu však vyplývá, že je potenciálně karcinogenní a genotoxický. Testy na různých systémech in vitro a in vivo u savců ukázaly, že paklitaxel má mutagenní účinky. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Bezvodý ethanol (396 mg/ml) Kyselina citronová, bezvodá (E330) Glyceromakrogol-ricinoleát (527 mg/ml). 6.2 Inkompatibility Glyceromakrogol-ricinoleát může způsobovat uvolňování DEHP di-(2-etylhexyl)ftalátu z nádob z měkčeného polyvinylchloridu (PVC), v množství vzrůstající s časem a koncentrací. Z tohoto důvodu má být příprava, uchovávání a podávání paklitaxelu prováděno v zařízení neobsahujícím PVC. 6.3 Doba použitelnosti Lahvičky před otevřením 2 roky Po otevření před naředěním Chemická a fyzikální stabilita po prvním otevření a následujících opakovaných zavedeních jehly a odebrání přípravku byla prokázána na dobu 28 dní při teplotě do 25 C. Z mikrobiologického hlediska lze po prvním otevření uchovávat koncentrovaný roztok pro přípravu infuzí maximálně po dobu 28 dnů při teplotě do 25 C. Použití jiné doby a jiných podmínek uchovávání má na zodpovědnosti uživatel. Po naředění Byla prokázána chemická a fyzikální stabilita roztoku připraveného pro infuzi po dobu 27 hodin při 25 C při naředění ve směsi infuzního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) a infuzního roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%), nebo v Ringerově infuzním roztoku obsahujícím 50 mg/ml (5%) glukózy. Byla prokázána chemická a fyzikální stabilita připraveného roztoku pro infuzi při teplotě 5 C a 25 C po dobu 14 dnů při naředění v infuzním roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%) a v infuzním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). Mikrobiologická stabilita připraveného roztoku pro infuzi byla prokázána po dobu 27 hodin při 25 C. Použití jiné doby a jiných podmínek uchovávání má na zodpovědnosti uživatel. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Zředěné roztoky: viz bod Druh obalu a velikost balení Injekční lahvička z bezbarvého skla typu I se zátkou z bromobutylové pryže a povrchovou úpravou z Teflonu, hliníkový uzávěr, plastikový a odtrhávací kryt Lahvičky s obsahem 5 ml, 16,7 ml, 25 ml, a 50 ml. 16

17 Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci Zacházení s přípravkem Jako u všech protinádorových léků, při manipulaci s přípravkem Paclitaxel Hospira 6 mg/ml musí být zachována opatrnost. Těhotné ženy nesmí pracovat s cytotoxickými přípravky (viz také bod 4.6). Ředění musí být prováděno za aseptických podmínek vyškoleným personálem a ve speciálně k tomuto účelu určeném prostoru. Je nutno používat vhodné ochranné rukavice. Musí být zabráněno kontaktu s kůží a sliznicemi. V případě kontaktu s kůží musí být zasažené místo omyto vodou a mýdlem. Po místní expozici bylo pozorováno mravenčení, chemické popáleniny a zčervenání. V případě kontaktu se sliznicí musí být zasažené místo důkladně vypláchnuto vodou. Po vdechnutí byly pozorovány dušnost, bolesti na hrudníku, pálení v krku a nevolnost. Při skladování neotevřených lahviček v chladničce nebo při zmrazení se může tvořit precipitát, který se po mírném protřepání (případně bez protřepání) po dosažení pokojové teploty opět rozpustí. Kvalita produktu nebude ovlivněna. Pokud roztok zůstane zakalený nebo pokud je pozorována nerozpustná sraženina, lahvička musí být zlikvidována. Po opakovaném zavedení jehly a odebrání přípravku si lahvičky zachovají mikrobiologickou, chemickou a fyzikální stabilitu po dobu maximálně 28 dní při 25 C. Použití jiné doby a jiných podmínek uchovávání má na zodpovědnosti uživatel. Nesmí se používat tzv. Chemo-Dispensing Pin (jehla s chlopní) ani podobná zařízení s hroty, protože objem zátky se může zmenšit a v důsledku toho může dojít ke ztrátě sterility. Příprava k intravenóznímu podání Před infuzí musí být Paclitaxel Hospira 6 mg/ml naředěný aseptickým způsobem v infuzním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo v infuzním roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%), nebo ve směsi infuzního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) a infuzního roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%), nebo v Ringerově infuzním roztoku obsahujícím 50 mg/ml (5%) glukózy na výslednou koncentraci 0,3 až 1,2 mg/ml. Mikrobiologická, chemická a fyzikální stabilita při používání naředěných roztoků je uvedena v bodě 6.3. Po přípravě může být u roztoků pozorovatelný slabý zákal, který je způsoben složením vehikula a nelze jej odstranit filtrací. Paclitaxel Hospira 6 mg/ml musí být podáván přes vřazený (inline) filtr s mikroporézní membránou o velikosti pórů menší nebo rovné 0,22 µm. Po simulované infuzi roztoku přes nitrožilní katetr s vřazeným filtrem nebyl pozorován žádný úbytek účinnosti. Vzácně byla zaznamenána precipitace v průběhu infuze paklitaxelu, obvykle ke konci 24hodinové infuze. Příčina této precipitace nebyla objasněna, mohla by však souviset s přesyceností zředěného roztoku. Aby se nebezpečí precipitace snížilo, musí být Paclitaxel Hospira 6 mg/ml použit co nejdříve po zředění a roztok nesmí být vystavován nadměrnému míchání, vibracím a třepání. Infuzní soupravy musí být před použitím řádně vypláchnuty. V průběhu infuze musí být vzhled roztoku pravidelně kontrolován a v případě výskytu precipitace musí být infuze ihned zastavena. Aby byla minimalizována expozice pacienta působení plastifikátoru DEHP [di-(2-etylhexyl)ftalát, který se může uvolňovat z PVC v použitých infuzních soupravách, musí být zředěné roztoky paklitaxelu uchovávány v lahvích, které neobsahují PVC (sklo, polypropylen) nebo plastových vacích (polyprolylen, polyolefin) a musí být podávány pomocí polyethylenem potažených souprav. Použití filtrů s krátkými vstupními či výstupními segmenty, zhotovenými z PVC, nemělo za následek signifikantní uvolňování DEHP. 17

18 Likvidace Všechny materiály, použité při přípravě a podávání přípravku Paclitaxel Hospira 6 mg/ml, nebo které mohly s tímto přípravkem nějakým způsobem přijít do styku, musí být likvidovány v souladu s místními předpisy pro zacházení s cytotoxickými sloučeninami. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Hospira UK Limited Royal Leamington Spa Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/356/05-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU