PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1

2 Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod NÁZEV PŘÍPRAVKU Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje elvitegravirum 150 mg, cobicistatum 150 mg, emtricitabinum 200 mg a tenofoviri disoproxilum 245 mg (což odpovídá tenofoviri disoproxili fumaras 300 mg nebo tenofovirum 136 mg). Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 10,9 mg laktosy (ve formě monohydrátu). Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Zelená potahovaná tableta ve tvaru tobolky o rozměrech 20 mm x 10 mm, na jedné straně vyraženo GSI a na druhé straně číslo 1 ve čtvercovém rámečku. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Stribild je indikován k léčbě infekce virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) u dospělých ve věku 18 let a starších, dosud neléčených antiretrovirotiky nebo infikovaných HIV-1 bez známých mutací spojených s rezistencí na kterékoliv ze tří antiretrovirotik obsažených v přípravku Stribild (viz body 4.2, 4.4 a 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Terapii by měl zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce. Dávkování Užívá se jedna tableta jednou denně s jídlem (viz bod 5.2). Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Stribild a uplynulo méně než 18 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, měl by co nejdříve užít přípravek Stribild s jídlem a vrátit se k normálnímu rozvrhu dávkování. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Stribild a uplynulo více než 18 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván a je téměř čas pro užití další dávky, pacient nemá užít vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k obvyklému rozvrhu dávkování. Jestliže pacient zvrací do 1 hodiny po užití přípravku Stribild, má užít další tabletu. 2

3 Zvláštní populace pacientů Starší pacienti Nejsou dostupné žádné údaje, na základě kterých by bylo možné doporučit dávkování u pacientů starších 65 let (viz body 4.4 a 5.1). Přípravek Stribild se má podávat starším pacientům s opatrností (viz bod 4.4). Poruchy funkce ledvin Podávání přípravku Stribild se nemá zahajovat u pacientů s clearance kreatininu nižší než 70 ml/min (viz body 4.4 a 5.2). Ohledně zahájení léčby přípravkem Stribild u pacientů s clearance kreatininu nižší než 90 ml/min viz bod 4.4. Podávání přípravku Stribild je nutno přerušit, jestliže clearance kreatininu klesne během léčby přípravkem Stribild pod 50 ml/min, protože pak je potřebná úprava intervalu mezi dávkami emtricitabinu a tenofovir-disoproxyl-fumarátu, a toho nelze dosáhnout pomocí kombinované tablety s pevně stanovenými dávkami (viz body 4.4 a 5.2). Ohledně pacientů s clearance kreatininu, která během léčby přípravkem Stribild klesne pod 70 ml/min, viz bod 4.4. Poruchy funkce jater U pacientů s mírnou (třída A podle Child-Pugha) nebo středně závažnou (třída B podle Child-Pugha) poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování přípravku Stribild. Přípravek Stribild nebyl u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (třída C podle Child-Pugha) studován. Z tohoto důvodu se používání přípravku Stribild nedoporučuje u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2). Jestliže se přeruší léčba přípravkem Stribild u pacientů současně infikovaných HIV a virem hepatitidy B (HBV), je třeba u těchto pacientů pozorně sledovat příznaky exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Stribild u dětí ve věku od 6 do méně než 18 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Z důvodu obav ohledně bezpečnosti/účinnosti se přípravek Stribild nemá používat u dětí ve věku od 0 do méně než 6 let. Způsob podání Přípravek Stribild se má užívat perorálně, jednou denně, s jídlem (viz bod 5.2). Potahované tablety se nesmí rozkousnout ani rozdrtit. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pacienti, kteří v minulosti přerušili léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem v důsledku nefrotoxicity s ustoupením nebo bez ustoupení jejích účinků po ukončení léčby. Současné podávání přípravku Stribild s následujícími léčivými přípravky, vzhledem k možnosti vzniku závažných a/nebo život ohrožujících nežádoucích účinků nebo ke ztrátě virologické odpovědi a případné rezistenci na Stribild (viz bod 4.5): antagonisté alfa 1 adrenoreceptorů: alfuzosin antiarytmika: amiodaron, chinidin antikonvulziva: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin antimykobakteriální přípravky: rifampicin ergotové deriváty: dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin 3

4 prokinetika: cisaprid rostlinné přípravky: třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) inhibitory HMG Co-A reduktázy: lovastatin, simvastatin neuroleptika: pimozid inhibitory PDE-5: sildenafil k léčbě plicní arteriální hypertenze sedativa/hypnotika: perorálně podávaný midazolam, triazolam 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními. Současné podávání s jinými léčivými přípravky Přípravek Stribild je indikován jako kompletní režim k léčbě infekce HIV-1 a nesmí být podáván současně s jinými antiretrovirotiky (viz bod 4.5). Přípravek Stribild by neměl být podáván současně s jinými léčivými přípravky, které obsahují tenofovir-disoproxyl (ve formě fumarátu), lamivudin nebo adefovir-dipivoxyl, používanými k léčbě infekce virem hepatitidy B. Požadavky na antikoncepci Pacientky ve fertilním věku mají používat buď hormonální antikoncepci obsahující nejméně 30 µg etinylestradiolu a norgestimát jako progestagen, nebo alternativní spolehlivou metodu antikoncepce (viz body 4.5 a 4.6). Současné podávání přípravku Stribild s perorálními antikoncepčními přípravky, které obsahují progestageny jiné než je norgestimát, nebylo studováno, a proto je třeba se mu vyhnout. Oportunní infekce U pacientů, kterým je podáván přípravek Stribild nebo kteří podstupují jinou antiretrovirovou terapii, se mohou i nadále vyvíjet oportunní infekce nebo mohou nastat jiné komplikace HIV infekce. Proto by měli být pod klinickým dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou pacientů trpících nemocemi souvisejícími s HIV. Účinky na funkci ledvin Emtricitabin a tenofovir jsou vylučovány primárně ledvinami kombinací glomerulární filtrace a aktivní tubulární sekrece. V souvislosti s používáním tenofovir-disoproxyl-fumarátu byly hlášeny selhání ledvin, poruchy funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu, hypofosfatémie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) (viz bod 4.8). V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje, které by stanovily, zda je současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a kobicistatu spojeno s vyšším rizikem renálních nežádoucích účinků ve srovnání s režimy, které zahrnují tenofovir-disoproxyl-fumarát bez kobicistatu. Pacienti, kteří v minulosti přerušili léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem v důsledku nefrotoxicity s ustoupením nebo bez ustoupení jejích účinků po ukončení léčby, nesmí být léčeni přípravkem Stribild (viz bod 4.3). Před zahájením léčby přípravkem Stribild U všech pacientů je třeba vypočítat clearance kreatininu a stanovit hladinu glukosy a proteinů v moči. Podávání přípravku Stribild se nemá zahajovat u pacientů s clearance kreatininu < 70 ml/min). U pacientů s clearance kreatininu < 90 ml/min se nedoporučuje zahajovat léčbu přípravkem Stribild, pokud není po revizi dostupných léčebných možností považována tato léčba za preferovanou pro daného pacienta. 4

5 Během léčby přípravkem Stribild Clearance kreatininu, sérové fosfáty a hladina glukosy a proteinů v moči se monitorují každé čtyři týdny během prvního roku léčby a poté každé tři měsíce léčby přípravkem Stribild. U pacientů s rizikem poruch funkce ledvin je nutné častější sledování funkce ledvin. Kobicistat inhibuje tubulární sekreci kreatininu a může způsobit mírný nárůst sérového kreatininu a mírný pokles clearance kreatininu (viz bod 4.8). Pacienty, kteří mají potvrzené zvýšené hladiny sérového kreatininu o více než 26,5 µmol/l (0,3 mg/dl) oproti výchozí hodnotě je třeba pozorně sledovat s ohledem na bezpečnost pro ledviny. Jsou-li sérové fosfáty < 0,48 mmol/l (1,5 mg/dl) nebo je-li clearance kreatininu snížena na < 70 ml/min, měla by se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8). Léčbu přípravkem Stribild se doporučuje přerušit u pacientů s clearance kreatininu, která během léčby klesne pod 70 ml/min, pokud možný přínos této kombinace antiretrovirových látek pro daného pacienta nepřeváží možná rizika léčby. Přerušení léčby přípravkem Stribild se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina. Léčbu přípravkem Stribild je třeba přerušit u pacientů, u kterých byl potvrzen pokles clearance kreatininu < 50 ml/min (protože potřebné úpravy intervalu mezi dávkami nelze dosáhnout pomocí této kombinované tablety s pevně stanovenou dávkou), stejně by se měla léčba přerušit při poklesu sérových fosfátů < 0,32 mmol/l (1,0 mg/dl), (viz body 4.2 a 5.2). Současné podávání s nefrotoxickými léčivými přípravky Přípravek Stribild by se neměl používat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých přípravků, jako jsou např. aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin-2 (rovněž nazývaný aldesleukin) (viz bod 4.5). Je-li současné užívání přípravku Stribild a nefrotoxických látek nezbytné, je nutné sledovat funkci ledvin každý týden. U pacientů s rizikovým faktorem pro renální dysfunkci užívajících tenofovir-disoproxyl-fumarát byly po zahájení léčby vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAIDs) nebo kombinací více NSAIDs pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud je přípravek Stribild podáván současně s NSAIDs, je potřeba zvýšeně sledovat renální funkce. Převod z jiné léčby Při převodu z režimu obsahujícího efavirenz na léčbu přípravkem Stribild u pacientů, kteří jsou pomalí metabolizátoři na úrovni CYP2B6 je možná nižší expozice elvitegraviru v důsledku prodloužené indukce CYP3A způsobenou efavirenzem. U těchto pacientů se doporučuje sledování virové zátěže během prvního měsíce po převedení na léčbu přípravkem Stribild. Účinky na kosti Ve studii fáze 3 GS-US byla hodnocena kostní denzita (bone mineral density, BMD) v nerandomizované podskupině 120 pacientů (skupina s přípravkem Stribild n = 54; skupina s atazanavirem posíleným ( boosted ) ritonavirem (ATV/r) v kombinaci s emtricitabinem/tenofovirdisoproxyl-fumarátem (FTC/TDF) n = 66). Průměrný procentuální pokles BMD ve 144. týdnu oproti výchozí hodnotě byl ve skupině léčené přípravkem Stribild srovnatelný s průměrným procentuálním poklesem, který byl zaznamenán ve skupině léčené ATV/r+FTC/TDF a to jak v lumbální páteři (-1,43 % oproti -3,68 %), tak i v celkovém proximálním femuru (-2,83 % oproti -3,77 %). Ve studiích fáze 3 GS-US a GS-US se vyskytly zlomeniny kostí u 27 pacientů (3,9 %) ve skupině léčené přípravkem Stribild, u 8 pacientů (2,3 %) ve skupině léčené efavirenzem/emtricitabinem/tenofovir-disoproxyl-fumarátem (EFV/FTC/TDF) a u 19 pacientů (5,4 %) ve skupině léčené ATV/r+FTC/TDF. V kontrolované klinické studii trvající 144 týdnů, která srovnávala tenofovir-disoproxyl-fumarát se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky, byl pozorován malý pokles BMD v celkovém proximálním femuru a v páteři u obou léčených skupin. 5

6 Pokles BMD v páteři a změny kostních biomarkerů ve srovnání s výchozími hodnotami byly významně vyšší ve skupině léčené tenofovir-disoproxyl-fumarátem ve 144. týdnu. Pokles BMD v celkovém proximálním femuru byl významně vyšší v této skupině do 96. týdne. Nicméně zvýšené riziko vzniku zlomenin nebo příznaky vzniku klinicky významných kostních abnormalit se v průběhu 144 týdnů neprojevily. Kostní abnormality (občas přispívající ke zlomeninám) mohou být spojeny s proximální renální tubulopatií (viz bod 4.8). Existuje-li podezření na kostní abnormality, měla by být zajištěna příslušná konzultace. Pacienti souběžně infikováni HIV a virem hepatitidy B nebo C U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C, kteří užívají antiretrovirovou terapii, existuje zvýšené riziko vzniku těžkých a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. Lékaři by měli vzít v úvahu současné pokyny pro optimální léčbu HIV infekce u pacientů souběžně infikovaných HIV a virem hepatitidy B (HBV). V případě souběžné antivirové terapie hepatitidy B nebo C najděte prosím rovnĕž příslušné souhrny údajů o přípravku pro tyto léčivé přípravky. Přípravek Stribild by neměl být podáván současně s jinými léčivými přípravky, které obsahují tenofovir-disoproxyl (ve formě fumarátu), lamivudin nebo adefovir-dipivoxyl, používanými k léčbě infekce virem hepatitidy B. Přerušení léčby přípravkem Stribild může být u pacientů současně infikovaných HIV a HBV spojeno s těžkou akutní exacerbací hepatitidy. Pacienti současně infikováni HIV a HBV, kteří přeruší léčbu přípravkem Stribild, by měli být pozornĕ klinicky i laboratorně sledováni po dobu alespoň několika měsíců po ukončení léčby. Pokud je to vhodné, je možné zahájit léčbu hepatitidy B. U pacientů s pokročilým jaterním onemocněním nebo cirhózou jater se přerušení léčby nedoporučuje, protože poléčebná exacerbace hepatitidy může vést k dekompenzaci jater. Onemocnění jater Bezpečnost a účinnost přípravku Stribild nebyla stanovena u pacientů s významnou jaterní poruchou. Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u pacientů s poruchou funkce jater. Farmakokinetika elvitegraviru, kobicistatu a tenofoviru byla studována u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater. Přípravek Stribild nebyl studován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (třída C podle Child-Pugha). U pacientů s mírnou (třída A podle Child-Pugha) nebo středně závažnou (třída B podle Child-Pugha) poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování přípravku Stribild (viz body 4.2 a 5.2). U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii (combination antiretroviral therapy, CART) projevuje zvýšená četnost abnormalit funkce jater a tyto pacienty je třeba kontrolovat v souladu se standardní praxí. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení nebo vysazení léčby. Lipodystrofie U HIV pacientů je CART spojena s redistribucí tělesného tuku (lipodystrofie). Dlouhodobé důsledky tohoto jevu nejsou v současné době známy. Znalosti mechanismu jsou neúplné. Existuje hypotéza o souvislosti mezi viscerální lipomatózou a inhibitory proteázy a mezi lipoatrofií a nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy. Vyšší riziko lipodystrofie je spojeno s individuálními faktory jako je vyšší věk a s faktory souvisejícími s léky, např. dlouhodobější antiretrovirovou léčbou a sdruženými metabolickými poruchami. Klinické vyšetření by mělo obsahovat hodnocení tělesných známek redistribuce tuků. Pozornost by měla být věnována měření množství sérových lipidů a glukosy v krvi nalačno. Poruchy lipidů by měly být adekvátně klinicky léčeny (viz bod 4.8). Tenofovir je strukturálně příbuzný nukleosidovým analogům, tudíž nemůžeme vyloučit riziko vzniku lipodystrofie. Nicméně klinické údaje z období 144 týdnů u pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky naznačují, že riziko vzniku lipodystrofie bylo nižší, pokud byl podáván tenofovirdisoproxyl-fumarát, než pokud byl podáván stavudin s lamivudinem a efavirenzem. 6

7 Mitochondriální dysfunkce Bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo, že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují poškození mitochondrií různého stupně. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně účinkům nukleosidových analogů. Nejdůležitějšími udávanými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktátémie, hyperlipasémie). Tyto účinky jsou často pouze přechodné. Byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Každé dítě, které bylo in utero vystaveno účinkům nukleosidových a nukleotidových analogů, a to i HIV negativní děti, musí být klinicky i laboratorně sledováno a v případě relevantních známek nebo příznaků musí projít úplným vyšetřením na možnou mitochondriální dysfunkci. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou terapii u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV. Syndrom imunitní reaktivace Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Relevantní příklady zahrnují cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních poruch (jako je Gravesova choroba); hlášená doba do nástupu je však variabilnější a tyto příhody mohou nastat mnoho měsíců po zahájení léčby. Osteonekróza Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže. Starší pacienti K dispozici jsou jen omezená data pro přípravek Stribild u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů přípravkem Stribild. Pomocné látky Přípravek Stribild obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by proto tento léčivý přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Protože přípravek Stribild obsahuje elvitegravir, kobicistat, emtricitabin a tenofovir-disoproxylfumarát, mohou se u přípravku Stribild objevit jakékoli interakce, které byly zjištěny u těchto léčivých látek jednotlivě. Přípravek Stribild je indikován jako kompletní režim k léčbě infekce HIV-1 a nesmí být podáván souběžně s jinými antiretrovirotiky. Proto se informace o lékových interakcích s jinými antiretrovirotiky (včetně inhibitorů proteáz a nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy) neuvádějí (viz bod 4.4). Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Kobicistat je silný inhibitor mechanizmu účinku enzymů CYP3A a substrát enzymů CYP3A. Kobicistat je současně slabý inhibitor enzymu CYP2D6 a je v menší míře metabolizován enzymem 7

8 CYP2D6. Mezi transportní proteiny, jejichž inhibici kobicistat způsobuje, patří P-glykoprotein (P-gp), BCRP, OATP1B1 a OATP1B3. Současné podávání přípravku Stribild s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány CYP3A nebo CYP2D6, nebo jsou substráty P-gp, BCRP, OATP1B1 či OATP1B3, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto přípravků, což může zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutický účinek i nežádoucí účinky (viz Kontraindikace současného užívání a bod 4.3). Současné podávání přípravku Stribild s léčivými přípravky, které způsobují inhibici CYP3A, může snižovat clearance kobicistatu, což vede ke zvýšeným plazmatickým koncentracím kobicistatu. Elvitegravir je mírný induktor a může indukovat CYP2C9 a/nebo indukovatelné UGT enzymy; jako takový může snižovat plasmatickou koncentraci substrátů těchto enzymů. Elvitegravir je metabolizován enzymy CYP3A a v menší míře enzymem UGT1A1. Očekává se, že léčivé přípravky, které jsou induktory enzymů CYP3A, budou zvyšovat clearance elvitegraviru, což vede ke sníženým plazmatickým koncentracím elvitegraviru, s možnou následnou ztrátou terapeutického účinku přípravku Stribild a rozvojem rezistence (viz bod Kontraindikace současného užívání a bod 4.3). Kontraindikace současného užívání Současné podávání přípravku Stribild a některých léčivých přípravků, které jsou primárně metabolizovány enzymy CYP3A, může vést ke zvýšeným koncentracím těchto přípravků v plazmě, což může být spojeno s možností výskytu závažných a/nebo život ohrožujících nežádoucích účinků, jako jsou například periferní vasospasmus nebo ischémie (např. v případě dihydroergotaminu, ergotaminu, ergometrinu) či myopatie, včetně rabdomyolýzy (např. v případě simvastatinu, lovastatinu), nebo prodloužená či prohloubená sedace nebo dechový útlum (např. v případě perorálně podávaného midazolamu nebo triazolamu). Současné podávání přípravku Stribild a jiných léčivých přípravků primárně metabolizovaných enzymy CYP3A, jako je například amiodaron, chinidin, cisaprid, pimozid, alfuzosin a sildenafil na léčbu plicní arteriální hypertenze, je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné podávání přípravku Stribild a některých léčivých přípravků, které jsou induktory enzymů CYP3A, jako je například třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), rifampicin, karbamazepin, fenobarbital a fenytoin, může značně snižovat plazmatické koncentrace kobicistatu a elvitegraviru, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a rozvoji rezistence (viz bod 4.3). Současné podávání se nedoporučuje Léčivé přípravky eliminované ledvinami Emtricitabin a tenofovir jsou primárně eliminovány ledvinami. Současné podávání přípravku Stribild s léčivými přípravky, které snižují funkci ledvin nebo u kterých dochází ke kompetici o aktivní tubulární sekreci (např. cidofovir), může proto zvyšovat sérové koncentrace emtricitabinu, tenofoviru a/nebo současně podávaných léčivých přípravků. Přípravek Stribild se nemá užívat současně s nefrotoxickými léčivými přípravky nebo bezprostředně po jejich užití. Některé příklady zahrnují aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin-2 (rovněž nazývaný aldesleukin) nejsou však omezeny jen na tyto léčivé přípravky (viz bod 4.4). Další interakce Interakce mezi složkami přípravku Stribild a možnými současně podávanými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 1 níže (nárůst je označen, snížení, beze změny ). Popisované interakce jsou založeny na studiích provedených se složkami přípravku Stribild jako jednotlivými látkami a/nebo s jejich kombinacemi, nebo se jedná o možné lékové interakce, ke kterým může dojít s přípravkem Stribild. 8

9 Tabulka 1: Interakce mezi jednotlivými složkami přípravku Stribild a jinými léčivými přípravky Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti ANTIINFEKTIVA Antimykotika Ketokonazol (200 mg dvakrát denně)/elvitegravir (150 mg jednou denně) 2 Itrakonazol 3 Vorikonazol 3 Posakonazol 3 Flukonazol Antimykobakteriální přípravky Rifabutin (150 mg obden)/elvitegravir (150 mg jednou denně)/kobicistat (150 mg jednou denně) Účinky na lékové hladiny Střední procentuální změna AUC, C max, C min 1 Elvitegravir: AUC: 48 % C min : 67 % C max : Koncentrace ketokonazolu a/nebo kobicistatu mohou být při současném podávání přípravku Stribild zvýšeny. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Koncentrace itrakonazolu, flukonazolu a posakonazolu mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny. Koncentrace vorikonazolu mohou být při současném podávání podávání s přípravkem Stribild zvýšeny nebo sníženy. Současné podávání rifabutinu, který je silným induktorem enzymů CYP3A, může značně snižovat plazmatické koncentrace kobicistatu a elvitegraviru, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a vývoji rezistence. Rifabutin: AUC: C min : C max : 25-O-desacetyl-rifabutin AUC: 525 % C min : 394 % C max : 384 % Elvitegravir: AUC: 21 % C min : 67 % C max : Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Stribild Při současném podávání s přípravkem Stribild nesmí maximální denní dávka ketokonazolu překročit 200 mg/den. Při současném podávání je nutná opatrnost a doporučuje se klinické sledování. Při současném podávání s přípravkem Stribild je nutné klinické sledování. Při současném podávání s přípravkem Stribild nesmí maximální denní dávka itrakonazolu překročit 200 mg/den. K odůvodnění podávání vorikonazolu současně s přípravkem Stribild se doporučuje vyhodnotit poměr přínosů a rizik. Současné podávání přípravku Stribild a rifabutinu se nedoporučuje. Pokud je tato kombinace potřebná, je doporučená dávka rifabutinu 150 mg 3 krát týdně v určené dny (například pondělí-středa-pátek). Vzhledem k očekávané zvýšené expozici desacetyl-rifabutinu je nutné zvýšené sledování s ohledem na nežádoucí účinky související s užíváním rifabutinu, včetně neutropenie a uveitidy. Další snižování dávek rifabutinu nebylo studováno. Je třeba mít na paměti, že dávka 150 mg dvakrát týdně nemusí vést k optimální expozici rifabutinu, což může mít za následek riziko rezistence na rifamycin a selhání léčby. 9

10 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti Inhibitory HCV proteázy Telaprevir (750 mg třikrát denně)/ Elvitegravir (150 mg jednou denně)/kobicistat (150 mg jednou denně) 4 Boceprevir Makrolidová antibiotika Klaritromycin Telitromycin Účinky na lékové hladiny Střední procentuální změna AUC, C max, C min 1 Telaprevir: AUC: C min : C max : Elvitegravir: AUC: C min : 29 % C max : Kobicistat: AUC: C min : 232 % C max : Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Koncentrace klaritromycinu a/nebo kobicistatu mohou být při současném podávání s přípravkem Stribild změněny. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Stribild Při současném podávání s telaprevirem není nutná žádná úprava dávkování přípravku Stribild. Současné podávání s přípravkem Stribild se nedoporučuje. Není nutná žádná úprava dávkování klaritromycinu u pacientů s normální nebo mírně sníženou funkcí ledvin (ClCr ml/min). U pacientů s ClCr < 90 ml/min se doporučuje klinické sledování. U pacientů s ClCr < 60 ml/min je nutno zvážit jinou antibakteriální léčbu. Při současném podávání s přípravkem Stribild se doporučuje klinické sledování. GLUKOKORTIKOIDY Inhalačně/nasálně podávané kortikosteroidy Flutikazon Koncentrace telitromycinu a/nebo kobicistatu mohou být při současném podávání s přípravkem Stribild změněny. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Současné používání inhalačně nebo nasálně podávaného flutikazonpropionátu a přípravku Stribild může zvyšovat plazmatické koncentrace flutikazonu, což může vést ke sníženým sérovým koncentracím kortizolu. Při současném podávání s přípravkem Stribild je nutná opatrnost a doporučuje se klinické sledování. 10

11 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti ANTACIDA Antacidová suspenze obsahující hořčík/hliník (20 ml jedna dávka)/elvitegravir (50 mg jedna dávka)/ritonavir (100 mg jedna dávka) POTRAVINOVÉ DOPLŇKY Multivitaminové doplňky PERORÁLNÍ ANTIDIABETIKA Metformin NARKOTICKÁ ANALGETIKA Metadon/elvitegravir/kobicistat Účinky na lékové hladiny Střední procentuální změna AUC, C max, C min 1 Elvitegravir (antacidová suspenze podaná za ± 2 hodiny): AUC: C min : C max : Elvitegravir (současné podávání): AUC: 45 % C min : 41 % C max : 47 % Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Kobicistat způsobuje reverzibilní inhibici MATE1 a při současném podávání s přípravkem Stribild mohou být koncentrace metforminu zvýšeny. Metadon: AUC: C min : C max : Kobicistat: AUC: C min : C max : Elvitegravir: AUC: C min : C max : Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Stribild Při podávání spolu s antacidy jsou plazmatické koncentrace elvitegraviru sníženy v důsledku lokální tvorby komplexů v gastrointestinálním traktu, nikoli změn žaludečního ph. Doporučuje se odstup alespoň 4 hodiny mezi podáním přípravku Stribild a antacida. Informace o jiných přípravcích snižujících žaludeční kyselost (např. antagonistech receptorů H 2 a inhibitorech protonové pumpy) viz bod Studie provedené s jinými léčivými přípravky. Protože se při současném podávání přípravku Stribild s multivitaminovými doplňky nemůže vyloučit účinek tvroby kationtových komplexů elvitegraviru, doporučuje se mezi podáním přípravku Stribild a multivitaminových doplňků odstup alespoň 4 hodiny. U pacientů užívajících přípravek Stribild se doporučuje pečlivé sledování a úprava dávkování metforminu. Není nutná žádná úprava dávkování metadonu. 11

12 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti Metadon/tenofovir-disoproxylfumarát Buprenorfin/naloxon/ Elvitegravir/kobicistat PERORÁLNÍ ANTIKONCEPCE Norgestimat (0,180/0,215 mg jednou denně) /etinylestradiol (0,025 mg jednou denně)/ Elvitegravir (150 mg jednou denně)/kobicistat (150 mg jednou denně) 4 ANTIARYTMIKA Digoxin (0,5 mg jedna dávka)/kobicistat (150 mg více dávek) Disopyramid Flekainid Systémově podávaný lidokain Mexiletin Propafenon Účinky na lékové hladiny Střední procentuální změna AUC, 1 C max, C min Metadon: AUC: C min : C max : Tenofovir: AUC: C min : C max : Buprenorfin: AUC: 35 % C min : 66 % C max : 12 % Naloxon: AUC: 28 % C max : 28 % Kobicistat: AUC: C min : C max : Elvitegravir: AUC: C min : C max : Norgestimat: AUC: 126 % C min : 167 % C max : 108 % Etinylestradiol: AUC: 25 % C min : 44 % C max : Elvitegravir: AUC: C min : C max : Digoxin: AUC: C max : 41 % Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Koncentrace těchto antiarytmik mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny. Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Stribild Není nutná žádná úprava dávkování buprenorfinu/naloxonu. Při současném podávání přípravku Stribild a hormonálního antikoncepčního přípravku je nutná zvýšená opatrnost. Hormonální antikoncepční přípravek by měl obsahovat nejméně 30 µg etinylestradiolu a norgestimát jako progestagen nebo pacientky mají používat alternativní spolehlivou metodu antikoncepce (viz body 4.4 a 4.6). Dlouhodobé účinky značného zvýšení expozice progesteronu nejsou známy. Současné podávání přípravku Stribild s peorálními antikoncepčními přípravky, které obsahují progestageny jiné než je norgestimát, nebylo studováno, a proto je třeba se mu vyhnout. V případě kombinace s přípravkem Stribild se doporučuje sledovat hladiny digoxinu. Při současném podávání s přípravkem Stribild je nutná opatrnost a doporučuje se klinické sledování. 12

13 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti ANTIHYPERTENZIVA Metoprolol Timolol Amlodipin Diltiazem Felodipin Nikardipin Nifedipin Verapamil Účinky na lékové hladiny Střední procentuální změna AUC, C max, C min 1 Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Koncentrace beta-blokátorů mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Koncentrace blokátorů kalciových kanálů mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny. ANTAGONISTÉ ENDOTELINOVÝCH RECEPTORŮ Bosentan ANTIKOAGULANTY Warfarin Dabigatran INHALAČNĚ PODÁVANÍ BETA AGONISTÉ Salmeterol Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Současné podávání s přípravkem Stribild může vést ke sníženým expozicím elvitegraviru a/nebo kobicistatu, ztrátě terapeutického účinku a vývoji rezistence. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Koncentrace warfarinu mohou být ovlivněny při současném podávání s přípravkem Stribild. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Koncentrace dabigatranu mohou být při současném podávání s přípravkem Stribild zvýšeny. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Stribild Při současném podávání těchto látek s přípravkem Stribild se doporučuje klinické sledování a může být nutné snížení dávky. Při současném podávání těchto léčivých přípravků s přípravkem Stribild se doporučuje klinické sledování terapeutických a nežádoucích účinků. Má se zvážit podávání jiných antagonistů endotelinových receptorů. Při současném podávání s přípravkem Stribild se doporučuje sledování hodnot mezinárodního normalizovaného poměru (international normalised ratio, INR). INR má být dále sledován během prvních týdnů po ukončení léčby přípravkem Stribild. Při současném podávání dabigatranu s P-gp inhibitory se doporučuje klinické sledování. Test koagulace pomůže identifikovat pacienty se zvýšeným rizikem krvácení v důsledku zvýšené expozice dabigatranu. Současné podávání přípravku Stribild a salmeterolu se nedoporučuje. Současné podávání s přípravkem Stribild může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím salmeterolu, což je spojeno s možností vzniku závažných a/nebo život ohrožujících nežádoucích účinků. 13

14 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti INHIBITORY HMG CO-A REDUKTÁZY Rosuvastatin (10 mg jedna dávka)/elvitegravir (150 mg jedna dávka)/kobicistat (150 mg jedna dávka) Atorvastatin Pitavastatin Pravastatin Fluvastatin Lovastatin Simvastatin Účinky na lékové hladiny Střední procentuální změna AUC, 1 C max, C min Elvitegravir: AUC: C min : C max : Rosuvastatin: AUC: 38 % C min : N/A C max : 89 % Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Koncentrace atorvastatinu a pitavastatinu mohou být při současném podávání s elvitegravirem a kobicistatem zvýšeny. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Při současném podávání s elvitegravirem a kobicistatem se očekává přechodně zvýšení koncentrace těchto inhibitorů HMG Co-A reduktázy. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. INHIBITORY FOSFODIESTERÁZY TYPU 5 (PDE-5) Sildenafil Tadalafil Vardenafil Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Inhibitory PDE-5 jsou primárně metabolizovány enzymy CYP3A. Současné podávání s přípravkem Stribild může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím sildenafilu a tadalafilu, které mohou mít za následek výskyt nežádoucích účinků těchto inhibitorů PDE-5. Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Stribild Při podávání s elvitegravirem a kobicistatem se koncentrace rosuvastatinu přechodně zvyšují. Při podávání rosuvastatinu v kombinaci s přípravkem Stribild nejsou nutné úpravy dávkování. Současné podávání atorvastatinu s přípravkem Stribild se nedoporučuje. Pokud je použití atorvastatinu považováno za nezbytně nutné, má být podávána nejnižší možná dávka atorvastatinu za pečlivého sledování bezpečnosti. Při současném podávání přípravku Stribild s pitavastatinem je nutná opatrnost. Při podávání v kombinaci s přípravkem Stribild nejsou nutné úpravy dávkování. Současné podávání přípravku Stribild s lovastatinem a simvastatinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné podávání přípravku Stribild a sildenafilu k léčbě plicní arteriální hypertenze je kontraindikováno. Při současném podávání přípravku Stribild a tadalafilu k léčbě plicní arteriální hypertenze je nutná opatrnost, včetně zvážení snížení dávky. Při léčbě erektilní dysfunkce se doporučuje podat současně s přípravkem Stribild jednu dávku sildenafilu nejvýše 25 mg ze 48 hodin, jednu dávku vardenafilu nejvýše 2,5 mg za 72 hodin, nebo jednu dávku tadalafilu nejvýše 10 mg za 72 hodin. 14

15 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti ANTIDEPRESIVA Escitalopram Trazodon IMUNOSUPRESIVA Cyklosporin Sirolimus Takrolimus Účinky na lékové hladiny Střední procentuální změna AUC, C max, C min 1 Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Koncentrace trazodonu mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Stribild Doporučuje se pečlivá titrace dávkování antidepresiva a sledování odpovědi na antidepresivum. Při současném podávání s přípravkem Stribild se doporučuje terapeutické sledování. SEDATIVA/HYPNOTIKA Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Perorálně podávaný midazolam Triazolam Zolpidem PŘÍPRAVKY PROTI DNĚ Kolchicin Koncentrace těchto imunosupresiv mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Midazolam a triazolam jsou primárně metabolizovány enzymy CYP3A. Současné podávání s přípravkem Stribild může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto léků, což je spojeno s možností vzniku závažných a/nebo život ohrožujících nežádoucích účinků. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Současné podávání s přípravkem Stribild může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím tohoto léku. V případě, že jsou k dispozici údaje ze studií lékových interakcí. Tyto studie byly provedeny s použitím elvitegraviru posíleného ( boosted ) ritonavirem. Jedná se o léky jedné třídy, kde lze předpokládat podobné interakce. Tato studie byla provedena s použitím přípravku Stribild. Současné podávání přípravku Stribild a perorálně podávaného midazolamu a triazolamu je kontraindikováno (viz bod 4.3). U jiných sedativ/hypnotik může být nutné snížení dávky a doporučuje se sledování koncentrace. Může být nutné snížení dávky kolchicinu. Stribild se nemá podávat současně s kolchicinem pacientům s poruchou funkce ledvin nebo jater. Studie provedené s jinými léčivými přípravky Na základě studií lékových interakcí provedených se složkami přípravku Stribild nebyly zaznamenány ani se neočekávají žádné klinicky významné lékové interakce mezi složkami přípravku Stribild a následujícími přípravky: entekavir, famciklovir, famotidin, omeprazol a ribavirin. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen Používání přípravku Stribild musí být provázeno používáním účinné antikoncepce (viz bod 4.5). Těhotenství Klinické údaje o podávání přípravku Stribild těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen (mezi ukončených těhotenství) 15

16 však nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu spojené s emtricitabinem a tenofovir-disoproxyl-fumarátem. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky elvitegraviru, kobicistatu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxyl-fumarátu s ohledem na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Přípravek Stribild by se měl používat během těhotenství pouze v případě, že potenciální přínos převyšuje jeho potenciální riziko. Kojení Není známo, zda se elvitegravir nebo kobicistat vylučují do lidského mateřského mléka. Bylo prokázáno, že se emtricitabin a tenofovir vylučují do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování elvitegraviru, kobicistatu a tenofoviru do mateřského mléka. Informace o účincích elvitegraviru, kobicistatu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxyl-fumarátu na novorozence/kojence jsou nedostatečné. Proto se přípravek Stribild během kojení nemá podávat. Aby se zabránilo přenosu infekce HIV na kojence, doporučuje se, aby ženy infikované HIV za žádných okolností nekojily své děti. Fertilita O účincích přípravku Stribild na fertilitu nejsou k dispozici žádné údaje. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky elvitegraviru, kobicistatu, emtricitabinu nebo tenofovir-disoproxylfumarátu na fertilitu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti by však měli být informováni o tom, že při léčbě přípravkem Stribild byly zaznamenány stavy závratě. 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky, které možná nebo pravděpodobně souvisejí s přípravkem Stribild, v klinických studiích s dosud neléčenými pacienty byly nauzea (16 %) a průjem (12 %) (sdružené údaje z klinických studií fáze 3 GS-US a GS-US trvajících 144 týdnů). Bezpečnostní profil přípravku Stribild u pacientů s virovou supresí odvozený ze studií GS-US , GS-US a GS-US je v souladu s bezpečnostním profilem přípravku Stribild u dosud neléčených pacientů v období do 48. týdne. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky souvisejícími s přípravkem Stribild v klinických studiích s pacienty s virovou supresí byly nauzea (3 % ve studii GS-US a 5 % ve studii GS-US ) a únava (6 % ve studii GS-US ). U pacientů užívajících tenofovir-disoproxyl-fumarát byly hlášeny vzácné případy poruch funkce ledvin, selhání ledvin a proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu), které někdy vedly ke kostním abnormalitám (občas přispívajícím ke zlomeninám). U pacientů užívajících přípravek Stribild se doporučuje sledování funkce ledvin (viz bod 4.4). S podáváním tenofovir-disoproxyl-fumarátu a emtricitabinu bývá spojována lipodystrofie (viz body 4.4 a 4.8, Popis vybraných nežádoucích účinků). Přerušení léčby přípravkem Stribild může být u pacientů současně infikovaných HIV a HBV spojeno s těžkou akutní exacerbací hepatitidy (viz bod 4.4). 16

17 Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky z klinických studií fáze 3 GS-US a GS-US související s léčbou přípravkem Stribild a nežádoucí účinky související s léčbou emtricitabinem a tenofovir-disoproxylfumarátem při použití s jinými antiretrovirotiky na základě zkušeností z klinických studií a postmarketingových zkušeností jsou uvedeny v tabulce 2 dále, v rozdělení podle orgánových systémů a nejvyšší pozorované četnosti. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100) nebo vzácné ( 1/ až < 1/1 000). Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků sovisejících s přípravkem Stribild na základě zkušeností z klinických studií fáze 3 GS-US a GS-US a nežádoucích účinků souvisejících s léčbou emtricitabinem a tenofovir-disoproxyl-fumarátem při použití s jinými antiretrovirotiky na základě zkušeností z klinických studií a postmarketingových zkušeností Četnost Nežádoucí účinek Poruchy krve a lymfatického systému: Časté: neutropenie 1 Méně časté: anémie 1,2 Poruchy imunitního systému: Časté: alergické reakce 1 Poruchy metabolismu a výživy: Velmi časté: hypofosfatémie 1,3 Časté: hyperglykémie 1, hypertriglyceridémie 1, snížená chuť k jídlu Méně časté: hypokalémie 1,3 Vzácné: laktátová acidóza 1 Psychiatrické poruchy: Časté: nespavost, neobvyklé sny sebevražedné myšlenky a pokusy (u pacientů s anamnézou deprese nebo Méně časté: psychiatrického onemocnění), deprese Poruchy nervového systému: Velmi časté: bolest hlavy, závratě Gastrointestinální poruchy: Velmi časté: průjem, zvracení, nauzea zvýšená amyláza včetně zvýšené pankreatické amylázy 1, zvýšená sérová Časté: lipáza 1, bolest břicha, dyspepsie, zácpa, břišní distenze 1, flatulence Méně časté: pankreatitida 1 Poruchy jater a žlučových cest: Časté: zvýšené transaminázy 1, hyperbilirubinémie 1 Vzácné: jaterní steatóza 1, hepatitida 1 Poruchy kůže a podkožní tkáně: Velmi časté: Časté: vyrážka vesikulo-bulózní vyrážka 1, pustulózní vyrážka 1, makulo-papulózní vyrážka 1, svědění 1, kopřivka 1, změna barvy kůže (zvýšená pigmentace) 1,2 Méně časté: angioedém 1 Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Velmi časté: zvýšená kreatinkináza 1 Méně časté: rabdomyolýza 1,3, svalová slabost 1,3 Vzácné: osteomalácie (projevující se jako bolest kostí a občas přispívající ke zlomeninám) 1,3,5, myopatie 1,3 Poruchy ledvin a močových cest: Časté: zvýšená koncentrace kreatininu v krvi 4 Méně časté: selhání ledvin 4, proximální renální tubulopatie, včetně získaného Fanconiho syndromu 4, proteinurie Vzácné: akutní tubulární nekróza 1, nefritida (včetně akutní intersticiální nefritidy) 1,5, nefrogenní diabetes insipidus 1 17

18 Četnost Nežádoucí účinek Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Velmi časté: astenie 1 Časté: bolest 1, únava Tento nežádoucí účinek nebyl pozorován v klinických studiích fáze 3 u přípravku Stribild, ale byl identifikován v klinických studiích nebo postmarketingových zkušenostech u tenofovir-disoproxyl-fumarátu při použití s jinými antiretrovirotiky. Při podávání emtricitabinu pediatrickým pacientům byla častá anémie a velmi častá změna barvy kůže (zvýšená pigmentace). Tento nežádoucí účinek může vzniknout jako následek proximální renální tubulopatie. Pokud toto onemocnění není přítomno, není považován za kauzálně související s podáváním tenofovir-disoproxyl-fumarátu. Podrobnosti viz bod 4.8, Popis vybraných nežádoucích účinků. Tento nežádoucí účinek byl identifikován během postmarketingového sledování u emtricitabinu nebo tenofovirdisoproxyl-fumarátu, avšak v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích u dospělých nebo klinických studiích s emtricitabinem u dětských HIV pacientů nebo v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích s tenofovir-disoproxyl-fumarátem nebo rozšířeném programu s přístupem k tenofovir-disoproxyl-fumarátu pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali emtricitabin v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích (n = 1 563) nebo tenofovir-disoproxylfumarát v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích a rozšířeném programu s přístupem k tenofovir-disoproxyl-fumarátu (n = 7 319). Popis vybraných nežádoucích účinků Poruchy funkce ledvin Proximální renální tubulopatie se obecně vyřešila nebo zlepšila po ukončení léčby tenofovirdisoproxyl-fumarátem. U některých pacientů se však clearance kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem. Pacienti s rizikem poruchy funkce ledvin (jako jsou pacienti s výchozími renálními rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými léky) mají zvýšené riziko neúplného obnovení funkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem (viz bod 4.4). V klinických studiích s přípravkem Stribild po dobu 144 týdnů přerušilo užívání studovaného léku kvůli renálním nežádoucím účinkům 13 (1,9 %) pacientů ve skupině s přípravkem Stribild (n = 701) a 8 (2,3 %) pacientů ve skupině ATV/r+ FTC/TDF (n = 355). Z těchto přerušení léčby došlo během prvních 48 týdnů k 7 případům ve skupině s přípravkem Stribild a k 1 případu ve skupině s ATV/r+FTC/TDF. Typy renálních nežádoucích účinků pozorované u přípravku Stribild byly konzistentní s předchozí zkušeností s tenofovir-disoproxyl-fumarátem. U 4 (0,6 %) z pacientů užívajících přípravek Stribild se vyvinuly laboratorní nálezy konzistentní s proximální tubulopatií, což vedlo k přerušení léčby přípravkem Stribild během prvních 48 týdnů. Od 48. do 144. týdne nebyly hlášeny žádné další případy proximální renální tubulární dysfunkce. Celkem 2 z těchto 4 pacientů měli ve výchozím stavu poruchu funkce ledvin (tj. odhadovanou clearance kreatininu nižší než 70 ml/min). Laboratorní nálezy u těchto 4 pacientů se známkami proximální tubulopatie se zlepšily po přerušení léčby přípravkem Stribild bez klinických následků, avšak k jejich úplnému ústupu nedošlo u všech pacientů. Tři (0,8 %) pacienti, kteří užívali ATV/r+FTC/TDF, měli laboratorní nálezy konzistentní s proximální renální tubulární dysfunkcí vedoucí k přerušení léčby pomocí ATV/r+FTC/TDF po 96. týdnu (viz bod 4.4). Bylo prokázáno, že kobicistat, který je složkou přípravku Stribild, snižoval odhadovanou clearance kreatininu inhibicí tubulární sekrece kreatininu, aniž by ovlivňoval glomerulární funkci ledvin. Ve studiích GS-US a GS-US docházelo k poklesu odhadované clearance kreatininu brzy po zahájení léčby přípravkem Stribild s následnou stabilizací. Průměrná změna odhadované glomerulární filtrace (estimated glomerular filtration rate, egfr) podle metody Cockcrofta a Gaulta byla po 144 týdnech léčby -14,0 ± 16,6 ml/min pro Stribild, -1,9 ± 17,9 ml/min pro EFV/FTC/TDF a -9,8 ± 19,4 ml/min pro ATV/r+FTC/TDF. Interakce s didanosinem Stribild se nemá podávat s dalšími antiretrovirotiky. V případě zahájení léčby přípravkem Stribild u pacientů, kteří dříve užívali didanosin, nebo při přerušení léčby přípravkem Stribild a přechodu na režim obsahující didanosin, by se však po krátkou dobu mohly objevit měřitelné plasmatické hladiny didanosinu nebo tenofoviru. Pamatujte, že souběžné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu 18

19 a didanosinu se nedoporučuje, protože má za následek % zvýšení systémové expozice didanosinu, která může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s užíváním didanosinu. Vzácně byly zaznamenány případy pankreatitidy a laktátové acidózy, někdy fatální. Lipidy, lipodystrofie a metabolické abnormality CART je spojena s metabolickými abnormalitami, jako např. hypertriglyceridémie, hypercholesterolémie, inzulínová rezistence, hyperglykémie a hyperlaktátémie (viz bod 4.4). CART je spojena s redistribucí tělesného tuku (lipodystrofie) u HIV pacientů, včetně úbytku periferního a obličejového podkožního tuku, zvýšeného množství nitrobřišního a viscerálního tuku, hypertrofie prsů a kumulace dorzálně-cervikálního tuku (býčí šíje) (viz bod 4.4). Syndrom imunitní reaktivace Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních poruch (jako je Gravesova choroba); hlášená doba do nástupu je však variabilnější a tyto příhody mohou nastat mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4). Osteonekróza Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4). Pediatrická populace Pro děti mladší 18 let neexistuje dostatek údajů o bezpečnosti. Podávání přípravku Stribild této populaci se nedoporučuje (viz bod 4.2). Další zvláštní populace pacientů Starší pacienti Přípravek Stribild nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů přípravkem Stribild (viz bod 4.4). Pacienti s poruchou funkce ledvin Protože tenofovir-disoproxyl-fumarát může být nefrotoxický, u všech pacientů s poruchou funkce ledvin léčených přípravkem Stribild se doporučuje pečlivé sledování funkce ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby U pacientů infikovaných HIV a souběžně infikovaných HBV se po přerušení léčby objevily klinické i laboratorní příznaky hepatitidy (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity (viz bod 4.8) a v případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba. Na předávkování přípravkem Stribild neexistuje žádný specifický protilék. Jelikož se elvitegravir a kobicistat vysoce vážou na plazmatické proteiny, je nepravděpodobné, že by bylo možné elvitegravir a kobicistat ve významné míře odstranit hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. Až 30 % dávky 19