DOWNŮV SYNDROM - JEHO OBRAZ Z LÉKAŘSKÉHO HLEDISKA

Transkript

1 DOWNŮV SYNDROM - JEHO OBRAZ Z LÉKAŘSKÉHO HLEDISKA Jan Šmarda Anotace: Humánní lékařství zná desítky lidských syndromů (většinou pojmenovaných podle jejich objevitelů) vyplývajících z numerických aberací (mutací) chromosomů člověka. Jejich klinický obraz - velmi rozmanitý - je určován produkty genů v příslušných chromosomech uložených; koncentrace těchto produktů v buňkách organismu - ať vůči normálnímu stavu zvýšená či snížená - jeho fyziologické zdraví poškozuje. Mnoho z nich poškozuje i jeho zdraví psychické. Nejde přitom o choroby ve striktně patologickém smyslu slova, protože nemoc vždy znamená vychýlení ze stavu dosud zdravého, kdežto genomová, tj. i genová příčina těchto syndromů je dána už v okamžiku, kdy genový soubor (genotyp) nového jedince teprve vzniká oplozením ženského vajíčka otcovskou spermií. Jde tedy o genetickou anomálii jedince, s níž se pak rodí, a to cca 1 dítě ze 700. Speciální pedagog se ve své praxi nejčastěji setkává s dětmi postiženými syndromem Downovým, a proto je nutné, aby se s tímto stavem blíže seznámil. Tento článek je pak věnován lékařské, tedy určující problematice Downova syndromu. Klíčová slova: Downův syndrom, trisomie 21, somatické příznaky, mentální retardace, života, prenatální diagnostika, translační forma, péče o děti s Downovým syndromem. kvalita Úvod: Downův syndrom je genetická anomálie Soubor všech 46 chromosomů, tvořících jádro každé somatické buňky každého normálního človéka, tvoří 23 jejich párů. Tyto páry jsou různé, ale v každém z nich jsou oba chromosomy každé ženy morfologicky stejné; jsou stejné i geneticky - alespoň v tom smyslu, že'oba nesou lokusy pro tytéž geny. Jeden pár z nich má ovšem zvláštní funkci - rozhoduje o pohlaví plodu a tím příštího člověka: jeho chromosomy se nazývají heterochromosomy či gonochromosomy (gonosomy) a tvoří skutečný pár v tomto smyslu jen u pohlaví ženského; označují se jako chromosomy X. V mužském organismu je ovšem jedna důležitá genetická odchylka od organismu ženského: mužské heterochromosomy jsou vzájemně morfologicky i geneticky odlišné, označují se X a Y. Všechny ostatní (autochromosomy - autosomy - i gonosom X) jsou u obou pohlaví stejné a nesou svá čísla - podle velikosti od největšího k nejmenšímu - od 1 do 22. Nicméně každý normální člověk je euploidní - každý jeho chromosom je párový. Genetika ovšem zná i lidské jedince aneuploidní - lidské organismy, v jejichž buněčných jádrech je toto párování chro- 306

2 Stati a zprávy z výzkumu K i 2 * ** 3 X 11 4 S * * 14 6 >í 7 (1 r*t i«ľ II 13 SÉ 14 u 15 n &i >1 n»*««« X V Obr. 1. Karyotyp jedince s trisomli 21, tj. s Downovým syndromem I( mosomů porušeno, většinou ve všech buňkách, nebo alespoň v některých tkáních: některé jednotlivé chromosomy v karyotypu chybí nebo přebývají - a to má vždy patogenní důsledky pro jejich nositele. Lékařství zná řadu syndromů způsobených takovými numerickými aberacemi chromosomů různých párů, s rozličnými příznaky - podle toho, které jejich geny (se svými alelami) organismu přebývají či chybějí. Nejbéžnější z nich jsou aneuploidie typu monosomií či trisomií určitých autosomů či gonosomů - a nejčastěji z nich (s obecnou incidencí cca 1:700 porodů) se týkají gonosomu X či autosomu 21. Z těchto se pak do zorného pole speciálního pedagoga nejčastěji dostává trisomik 21 - jedinec postižený Downovým syndromem. Všechny příznaky tohoto syndromu způsobuje numerická chromosomová aberace (chcete-li, chromosomová mutace), při níž jsou v každé buňce těla s touto anomálií obsaženy místo párových dvou tři maličké chromosomy č. 21 (obr. 1). Spektrum příznaků tohoto syndromu je široké a pestré, týkají se fyzické i psychické oblasti organismu. Všechny vyvolává abnormálně zvýšená tvorba produktů těch genů, které jsou lokalizovány v chromosomů 21. (Dostaneme se k nim později.) Nejčastěji se setkáváme s dítětem postiženým Downovým syndromem; věku 25 let se dožívá jen 73 % narozených jedinců tímto syndromem postižených, 50 let asi 60% (Baird a Sanovnick, 1989); vyšší věk člověka s Downovým syndromem je už jen výjimečný. K tomu je ovšem hned 307

3 Obr. 2. Ditě s Downovým syndromem třeba dodat, že některé příznaky Downova syndromu zatěžují své nositele enormně - tou měrou, že asi 25 % zplozených lidí s Downovým syndromem se vůbec nenarodí. I jejich genotyp se vytváří oplozením ženského vajíčka a během nitroděložního vývoje je jich 75 % ve 2. trimestru spontánně potraceno. Právě plody s Downovým syndromem patří k nejčastěji potráceným. Downův syndrom nese jméno svého objevitele: byl totiž klinicky popsán roku 1866 anglickým lékařem Johnem Langdonem Downem (Down, 1866). Jeho chromosomová příčina byla ovšem objasněna až téměř o století později (Lejeune, Gautier aturpin, 1959). Symptomy Downova syndromu Somatické příznaky tohoto syndromu jsou nápadné už na první pohled (obr. 2). Postava je vždy nízká (ani po ukončení růstu pubertou nepřevyšuje cm), zavalitější. Obličej má charakteristické rysy: šikmo položené oční štěrbiny s epikanty (kožními řasami shora překrývajícími vnitřní oční koutky) původně přinesly této chorobě označení mongolismus, dnes už oprávněné zapomenuté. Obličej bývá plochý, hlava poměrně malá (brachycefalie) a šíje krátká s příčnou kožní řasou v týlu. Oční duhovky mají zvláštní, husté černé skvrny; často předčasné vzniká šedý zákal oční čočky. Široký kořen nosu rozšiřuje vzdálenost mezi očima. Ústa bývají malá a obvykle pootevřená. Ochablost obličejových svalů často vede k omezené mimice a k vyplazování špičky jazyka. Povrch jazyka je rozbrázděný. Ústní dutina má vyklenuté, tzv. gotické patro. Uši jsou malé, nízko posazené. Ruce mají krátké, zavalité prsty s rohlíčkovité ohnutými malíčky. Jejich dlaně jsou nápadné jedinou příčnou opičí" rýhou (obr. 3). Nohy mají širokou mezeru mezi palcem a druhým prstem ( sandálový" palec). Analogií opičí rýhy na dlaních je tibiální kožní oblouček na chodidlech. Ramena jsou jakoby stále svěšená; to je nápadný projev celkové svalové ochablosti, jež vede k hypotonickému držení těla, pohybové neobratnosti a pomalosti. Pohyblivost v kloubech přitom bývá zvýšená. Až 17 % jedinců s Downovým syndromem trpí epileptickými záchvaty (Stafstrom, 1993). 308

4 Stati a zprávy z výzkumu Obr. 3. Opičí rýha na dlani dítěte s Downovým syndromem Asi 50% dětí s Downovým syndromem trpí srdeční vadou; typický je atrioventrikulární kanál, propojující napříč srdeční přepážkou obě srdeční síně i obé srdeční komory, ale vyskytuje se i celá škála jiných srdečních defektu. Také jiné vnitřní orgány (trávicí trubice, urogenitální soustava a žlázy s vnitřní sekrecí) mohou být postiženy vadami. Často je postižena soustava krevní. Riziko akutní leukemie je 10-18krát vyšší než v normální populaci; do véku tří let je riziko akutní myeloidní leukemie mnohonásobně zvýšeno. (Myeloidní leukemie je leukemie, při níž je nádorově zvýšena hladina vývojových stadií granulárních bílých krvinek v krevní plazmé, na rozdíl od leukemie lymfocytární.) V důsledku ochablosti imunitního systému je zvýšeno riziko infekčních chorob, zejména dýchací soustavy (Baird a Sadovnick, 1988). Postižení muži jeví sníženou sexuální aktivitu, ženy mohou výjimečné otěhotnět a porodit potomka; ten může být rovněž postižen Downovým syndromem s pravděpodobností 50%. V mozkových tkáních (hlavné v šedé tkáni) pacientů starších 35 let se tvoří tzv. senilní plaky - mikroskopická ložiska abnormálního proteinu 6-amyloidu, což se projeví presenilní demencí. Downovou chorobou bývá postiženo v 60 % ženské (obr. 4) a jen ve 40 % mužské pohlaví; příčina tohoto rozdílu není dosud jasná. Nejzávažnější je však patologický příznak psychický: mentální retardace - zaostávání duševního vývoje. Může dosahovat nejrůznějších stupňů; v dětském věku obvykle znemožňuje docházku do normální školy, děti s Downovým syndromem potřebují vzdělávání speciální. Přitom jsou tyto děti subjektivně šťastné - jakákoli bezvýznamná pozitivní maličkost je jim zdrojem upřímné radosti. (To je také důvodem, proč o ně jejich rodiče - naštěstí - poměrné často a rádi pečují.) I při mentální retardaci se jejich inteligenční kvocient během života postupné zvyšuje, byť zpomaleně, nicméně i tento pozitivní vývoj se předčasné zastavuje. IQ dospělého jedince se pohybuje v rozmezí bodů, což výrazně zužuje výběr možností jeho za- 309

5 Pravděpodobnost vzniku Downova syndromu Obr. 4. Zena s Downovým syndromem (Wiesner, Everman a Cassidy, 2002) městnání, omezuje je pouze na pomocné práce a většinou znemožňuje jeho samostatný život. Dožije-li se jedinec s Downovým syndromem asi 35 let, pak v dalším období stupeň jeho inteligence klesá i pod úroveň, jíž dosáhl. Příčinou je zmíněné ukládání B-amyloidových plaků do mozkové tkáně - a tudíž nástup hlavní příčiny Alzheimerovy s vysokým stupněm demence choroby (Oliver a Holland, 1986). Ale už od dosažení dospělosti se u jedince s Downovým syndromem projevují obtíže vyplývající z jeho chování: je apatický, jeho aktivita je omezena, je značné omezen i ve svých sociálních interakcích. Uvedené malformace ústní dutiny deteriorují jeho "výslovnost a ješté zhoršují jeho vyjadřování vůbec. Vytrácí se také schopnost pečovat sám o sebe. Je ovšem nutno opět zdůraznit širokou individuální variabilitu psychických schopností lidí s Downovým syndromem i stupňů jejich vyjádření. Empirická pravděpodobnost zplození potomka s Downovým syndromem zdravými rodiči se zvyšuje s věkem matky po jejích třiceti letech: je-li ještě v 25 letech jen nepatrné vyšší než 1 promile, v 45 letech se blíží 20 promile (obr. 5). Proto lékaři zvou všechny těhotné ženy starší 35 let ke screeningovému vyšetření, směřujícímu k vyhledávání plodů s Downovým syndromem. Nejde tady jen o biochemické a sérologické vyšetření jejich krve a o ultrazvukové vyšetření (sonografii) plodu v děloze, nýbrž zejména o invazivní cytogenetické vyšetření karyotypu samotného plodu. Získat buňky plodu k vyšetření je možné už v průběhu těhotenství postupné trojím postupem: 1. Už v týdnu gravidity je možno podrobit biopsii šetrné odebrané buňky choriových klků (což jsou geneticky buňky plodové!). 2. Od začátku 14. do 16. týdne lze punkcí provádět amniocentézu, tj. z nabodnutého vaku plodových blan nasát vzorek plodové vody; buňky v něm plovoucí jsou fyziologicky odloupnuté buňky pokožky plodu (obr. 6). 3. Od 18. týdne je už možno provést kordocentézu: nabodnutím pupečníku je možno odebrat vzorek krve plodu a pro vyšetření z něj vypěstovat lymfocyty. Pokud toto prenatální vyšetření plodu zjistí, že v jeho karyotypu je trisomie 21. chromosomu, předloží gynekolog nastávající matce k rozhodnutí možnost 310

6 Stati a zprávy z výzkumu Obr. 5. Incidence narozeni dítěte s Downovým syndromem přímo závisí na věku matky (Šmarda, 1999) její graviditu podle právně podepřených lékařských indikací do konce 24. týdne uměle ukončit a porodu jedince s Downovým syndromem předejít. Tuto možnost jí předloží k úvaze i bez vyšetření v případě, kdy je součet věku obou rodičů vyšší než 70 let či je-li výsledek krevního či sonografického vyšetření patologický; stačí, když je riziko Downova syndromu podle anamnestických údajů zvýšeno. Obdobnou závislost pravděpodobnosti narození dítěte s Downovým syndromem na věku jeho otce se prokázat nepodařilo. K náhodné chybě při rozestupu chromosomových párů může dojít v anafázi prvního meiotického (redukčního) dělení, kterým při zrání ženské gamety v Graafové folikulu v kůře matčina vaječníku vzniká z ještě diploidního oocytu I. řádu již haploidní oocyt II. řádu, nebo za druhého meiotického (ekvačního) dělení, kterým z něj pak vzniká zralé vajíčko (obr. 7). Tato chyba je jen výjimečná a je nepravděpodobné, že by se u téže ženy později opakovala ještě jednou - a tudíž, že by táž žena mohla porodit dítě s Downovým syndromem dvakrát; přesto se to stává. Statistická pravděpodobnost opakovaného vzniku trisomika 21 v potomstvu rodičů nikdy nepřevyšuje 311

7 amniová dutina buňky plodu placenta děložní stěna centrifugace biochemická chromozomová biochemická analýza analýza analýza C O buňky plodu kultivované buňky plodu Obr. 6. Schéma amniocentézy a zpracování fetálnlch lymfocytů po jejich pomnožení v kultuře (Snustad a Simmons, 2009) 0,5%. Downův syndrom tedy nelze pokládat za dědičný - jakkoli je jako anomálie dán chybou v základním kroku dědičnosti. Je však také možné, že k neoddělení obou 21. chromosomů dojde až na samotném začátku těhotenství, při prvním rýhovacím dělení oplozeného vajíčka (zygoty) v matčině vejcovodu nebo ještě v jeho rýhovací mitóze další. Odtud pak pramení patologické postižení jen určitých tkání, resp. 312

8 Stati a zprávy z výzkumu y nondisjunkc prvnl melotjcke delení >/ X IR y X I druhé metotkhé _ v d*^, "f 13!" 1 y \ y \ j nondisjunkce y \ Obr. 7. Neodděleni obou chromosomů 21 probíhá typicky v prvním či druhém meiotickém dělení buněk zárodečného epitelu ve varleti či vaječníku, tj. při zrání spermií a vajíček (schéma). Ve viech případech vede ke vzniku Downova syndromu budoucího plodu (Snustad a Simmons, 2009) orgánů jedince s Downovým syndromem. Tady je pak jeden důležitý zdroj zdůrazněné široké variační šíře vzniklých příznaků - fyzických i psychických - a stupňů jejich vyjádření. Jak už bylo zmíněno, dospělý člověk s Downovým syndromem - trisomik 21 - může se zdravým protějškem zplodit downické dítě s pravděpodobností 50%. K symptomům downické ženy ovšem náleží velmi omezená plodnost. Na druhé straně ovšem lidé stižení Downovým syndromem tvoří zvláštní komunitu populace s výrazným nenáhodným párováním; a dva takto postižení mohou vzácně spolu zplodit dítě, které pak nemůže být jiné než downické. Genomické pozadí symptomů Downova syndromu I po úplném zmapování lidského genomu (po roce 2003) jsme stále ještě vzdáleni funkčnímu vysvětlení fyziologických funkcí všech jeho jednotlivých genů. A tak je i naše znalost genů podílejících se na pestrém fenotypovém obraze Downova syndromu daleko od úplnosti a přesnosti. Nicméně známe už alespoň něco. Víme, že v distální (tj. od centromery vzdálené) části delšího raménka q 21. chromosomů mapuje pět genů, jejichž produkty v nadměrné koncentraci (odpovídající trisomii) jsou příčinou vzniku řady příznaků Downova syndromu. 313

9 Především je to strukturní gen, jehož bodová mutace působí syntézu patologického proteinu fi-amyloidu, který vytváří ložiska v šedé hmotě mozkové. Je to o něm známo pro familiární formu Alzheimerovy choroby - právě proto tuto chorobu způsobuje - a nejen ji: stejná příčina funguje i u starších nositelů Downova syndromu. Důvodné podezření padá i na rovněž zde lokalizovaný strukturní gen pro enzym superoxid dismutázu (SODJ). Tento enzym je důležitým prvkem molekulární soustavy, která chrání buňky všech savců před toxickými účinky vysoce reaktivních volných kyslíkových chemických skupin, jejichž vznik - a z nich pak následující vznik peroxidů - často provází látkový metabolismus jako nežádoucí vedlejší produkt. Odchylky hladiny této dismutázy od normální hodnoty tedy mohou znamenat cestu k psychickému opožďování a předčasnému stárnutí nemocných s Downovým syndromem. Produktem dalšího zde umístěného genu Gart je enzym fosforibozylglycinamidsyntetáza, jehož konstitutivně zvýšená hladina ve vnitřním prostředí organismu udržuje abnormálně zvýšenou hladinu dusíkatých bází purinů; a tou by bylo možno vysvětlit řadu popsaných funkčních poruch nemocných Downovým syndromem, opět včetně opožděného psychického i fyzického vývoje. Pokud je u postiženého jedince vytvořen šedý zákal oční čočky či jiná její porucha, lze jej připsat abnormálně zvýšené produkci stavební substance oční čočky a-a krystalinu, jehož gen je rovněž umístěn v inkriminované oblasti 21. chromosomu. A konečně je zde lokalizován onkogen (gen vyvolávající nádorové bujení) Huets2, který - je-li abnormálně aktivován - často způsobí akutní myeloidní leukemii (typu M2) nebo alespoň stav, který v krevním obraze naznačuje její počátek. Není bez příčinné souvislosti, že nejméně 18% nemocných touto leukemii jeví ve svých bílých krvinkách reciproční translokaci fragmentů zlomených chromosomů 8 a 21, kde místo zlomu 21. chromosomu je právě v námi sledované oblasti, v genovém lokusu ets2. Častou chromosomovou aberací v leukemických bílých krvinkách, zejména u détí, je trisomie 21. Zdá se tedy hned ze dvou důvodů, že alterovaná exprese onkogenu ets2 na 21. chromosomu je častým příčinným faktorem leukemii jedinců s Downovým syndromem. A tak se nám vžitá sumarizující představa o chromosomální příčině Downova syndromu rozpadá na hrst představ o jeho příčinách genových. Tato hrst je velmi neúplná, nicméně se rychle doplňuje. Připomeňme si zde ještě jednou značnou variační šíři kvantitativné vyjádřitelných příznaků Downovy choroby - a to jsou prakticky všechny jeho příznaky hlavní. A všechny kvantitativní znaky bez mendelovské dědičnosti jsou dědičné polygenné, arci s asistencí genů malého účinku i z jiných chromosomů, než je 21. autosom. Důležitou hřivnou pro detekci genů - původců Downova syndromu, lokalizovaných v 21. chromosomu, pak přispěl také poznatek, že ke vzniku tohoto syndromu vede i strukturní chromosomová aberace - je trisomie 21 translokační. 314

10 Stati a zprávy z výzkumu mr-ir Obr. 8. Schéma robertsonské fúze dvou heterologních chromosomů (Šmarda a kol., 2007) Robertsonská chromosomální o jeden sníží (monosomie), ale buňka translokace při tom nepřijde o žádný ze svých genů. Taková fúze se označuje (podle autora, Až v 5% prípadu je genetické pozadí Downova syndromu dáno složitěji než prostou trisomií 21. chromosomů: kombinací této numerické aberace chromosomů s jejich aberací strukturní - jejich spojením (fúzí). který tuto translokaci vysvětlil) robertsonská fúze (obr. 8). A fúzuje-li tímto mechanismem 21. chromosom, je vytvořen předpoklad pro vznik Downova syndromu v jeho vzácnější translokační formě v potomstvu jedince, u něhož Chromosomy podléhají (naštěstí k této robertsonské fúzi došlo (který je vzácně) náhodným zlomům - na jednom ovšem zcela zdráv). Tato forma Downo- či více místech. V jednodušším va syndromu ovšem dědičná je. případě - pokud se chromosom zlomí Fragment chromosomů 21 nesoucí v jednom místě - pak jeden z rezultujících dvou jeho fragmentů nese vždy jeho centromeru a druhý zůstává bez ní. Fragment bez centromery je při příští mitóze buňky ztracen (se všemi svými geny). Fragment s centromerou se však celé jeho rameno q (tedy jeho podstatnou část - vždyť je akrocentrický) může být robertsonskou fúzí translokován na jiný akrocentrický chromosom ze skupiny D (chromosomy 13, 14, 15) nebo G (chromosomy 21, 22). Statistická četnost těchto může včas připojit k jinému, heterolognímu fúzí klesá v pořadí 14, 15, 21, 13, 22. chromosomů, který je sám Zdravý jedinec, touto fúzí poznamenaný, nepoškozen. Tento jev označujeme jako translokaci genů. Sfúzují-li takto dva vzájemné heterologní akrocentrické chromosomy (tj. chromosomy s centromerou na samém konci), počet chromosomů v buňce se pak má v každé své somatické buňce v jejím 21. chromosomovém páru jeden chromosom volný jako obvykle a druhý translokovaný. Jeho chromosomový stav se dá vyjádřit - ve standardní genetické symbolice, např. je-li jeden jeho chro- 315

11 mosom 21 translokován na chromosom 14 - vzorcem 45,XX (či XY), t(14,21). Je zajímavé, že je-li nositelem takové translokace otec, je empirické riziko Downova syndromu u potomka 5%, je-li jím však matka, 15-20%. (Pravděpodobnost zplození potomka s translokační formou Downova syndromu nezávisí na věku matky.) Riziko Downova syndromu se však stává fatálním pro potomky zdravého rodiče (bez ohledu na to, kterého pohlaví), který má translokaci t(21, 21), tj. jehož oba chromosomy 21 jsou fúzovány vzájemně. Takový jedinec může tvořit jen dva typy gamet (pokud jde o 21. chromosom): s translokaci 21/21 a bez tohoto chromosomu. Vzniklá monosomní embrya (s jediným 21. chromosomem po genotypové normálním rodiči) nejsou životaschopná déle než několik týdnů a jsou potracena. A tak plod, který se narodí, je se stoprocentní jistotou translokační trisomik 21 - dítě s Downovým syndromem. Je-li trisomie 21 přítomna jen v určitých buňkách a tkáních, jde o poměrně vzácné chromosomové mozaiky, jevící různé kombinace downických symptomů. Pokud je rameno q 21. chromosomu v genotypu zdravého nositele translokováno na chromosom 13, 14, 15 či 22, může být jeho potomek - se stejnou pravděpodobností - trojího genotypu: buď zdráv (geno- i fenotypově) nebo zdráv, ale jako nositel balancované translokace (tj. hrozby pro další generaci), nebo nemocný Downovým syndromem. (Teoreticky by mohl se stejnou pravděpodobností vzniknout také potomek s pouhým jedním 21. chromosomem; takový však není životaschopný, odumírá již jako embryo v děloze a nemůže se proto narodit.) Tatáž logika mendelovských zákonů ovšem znamená, že každý narozený potomek obou rodičů s balancovanou translokaci 45, t(21,21) je stižen Downovým syndromem se stoprocentní jistotou. V případech ostatních balancovaných translokaci 21. chromosomu u jednoho z rodičů je empirické riziko opakovaného narození nemocného potomka 5% (je-li nositelem translokace otec) či 10% (je-li jím matka). Jak jedinci postiženému Downovým syndromem pomoci? Jak už jsme konstatovali zpočátku, Downův syndrom je genetická anomálie s celoživotními projevy. Není tedy chorobou v běžném lékařském významu. Nelze jej proto kauzálně léčit; lze pouze usilovat o tlumení a stabilizaci neustále se zhoršujících příznaků psychických a o chirurgickou korekci fyzických vad vnitřních orgánů - včetně srdce. Už v kojeneckém věku potřebují děti s Downovým syndromem endokrinologické vyšetření se zvláštní důrazem na vyšetření štítné žlázy, s následnou korekcí event. zjištěných vad. Postižené déti bývají hodné, vděčné, šťastné - a jsou-li obklopeny láskyplnou rodičovskou péčí, lze je vychovat a vzdělat lépe než v ústavním zařízení. 316

12 Stati a zprávy z výzkumu LITERATURA BAIRD P.A., SADOVNICK A.D. Life expectancy in Down syndrome adults. Lancet. 1988, 2: BAIRD P.A., SADOVNICK A.D. Life tables for Down syndrome. Human Genetics. 1989, 82: DOWN J.L.: Observations on an ethnic classification of idiots. London Hospital Report. 1866,3: KISHANI P.S., SPIRIDIGLIOZZI G.A., HELLER J.H. et al. Donepezil for Down's syndrome. American Journal of Psychiatry. 2001,158: 143. LEJEUNE J., GAUTIER M., TURPIN M.R. Etude des chromosomes somatiques de neuf enfants mongoliens. Comptes Rendus ď Academie des Sciences. 1959, 248: OLIVER C., HOLLAND A.J. Down's syndrome and Alzheimer's disease: a review. Psychology and Medicíne. 1986, 16: SNUSTAD D.P., SIMMONS M.J. Principles of Genetics. 5th ed. Hoboken: John Wiley and Sons, STAFSTROM C.E. Epilepsy in Down syndrome: clinical aspects and possible mechanisms. American Journal for Mental Retardation. 1993,98: ŠMARDA J. Člověk v proudu dědičnosti. Praha: Grada-Avicenum, ŠMARDA J., BAHBOUH R., OREL M. et al. Biologie pro psychology a pedagogy. 2. vyd. Praha: Portál, WIESNER G.L., EVERMAN D.E., CASSI- DY S.B. Constitutional chromosome disorders in adults. In: KING R.A., ROTTER J.I., MOTULSKY A.G. (Eds), The Genetic Basis of Common Diseases. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press, 2002, p