Pediatrická populace Použití u dětí a dospívajících se nedoporučuje vzhledem k nedostatečným zkušenostem z klinických studií.

Transkript

1 sp.zn. sukls203530/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU APO-TIC 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Ticlopidini hydrochloridum 250 mg v 1 potahované tabletě. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Popis přípravku: bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety označené APO na jedné straně a 250 na druhé straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Prevence cévní mozkové příhody u pacientů, u nichž se v minulosti vyskytla alespoň jedna z následujících příhod: dokončená cévní mozková příhoda na ischemickém podkladě, tj. mozková mrtvice, méně závažná mozková mrtvice (tzv. minor stroke), reverzibilní ischemický neurologický deficit, tranzitorní ischemická ataka a přechodná monookulární slepota. Též prevence koronárních ischemických příhod u pacientů s ischemickou chorobou dolních končetin ve stádiu intermitentních klaudikací. Prevence opakující se arteriální a žilní trombózy při chronické hemodialýze. Prevence subakutních reokluzí po implantaci koronárních stentů. Přípravek je určen k podávání dospělým pacientům Dávkování a způsob podání Dávkování Přípravek užívají dospělí dlouhodobě v dávce 2krát 250 mg (2krát 1 tableta). V indikaci prevence subakutních reokluzí po implantaci koronárních stentů je třeba léčbu zahájit krátce před nebo těsně po implantaci stentu. Podává se 2x 250 mg v kombinaci s kyselinou acetylosalicylovou v dávce mg denně po dobu přibližně 1 měsíce. Při náhodném vynechání dávky je možné dávku užít při dalším jídle a pokračovat v léčebném schématu. Pro podávání přípravku starším pacientům nebyly stanoveny žádné zvláštní léčebné postupy. Pediatrická populace Použití u dětí a dospívajících se nedoporučuje vzhledem k nedostatečným zkušenostem z klinických studií. Způsob podání Tablety se polykají celé při jídle a zapíjejí se vodou. 1/9

2 4.3. Kontraindikace Hypersenzitivita na tiklopidin-hydrochlorid nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 Hemoragická diatéza Organické léze s možností krvácení, např. gastroduodenální vředová choroba či hemoragické cévní mozkové příhody v akutním stádiu Hematologické onemocnění se zvýšenou krvácivostí Anamnéza leukopenie, trombocytopenie či agranulocytózy 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Mohou se vyskytnout hematologické a hemoragické nežádoucí účinky. Po uvedení na trh byla zaznamenána agranulocytóza, pancytopenie a vzácné případy leukémie. Byl popsán výskyt hematologických a hemoragických nežádoucích účinků s vážnými následky (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky) v souvislosti s - neodpovídajícím monitorováním, pozdní diagnózou a nevhodným terapeutickým postupem při léčbě nežádoucích účinků - současným podáváním tiklopidinu s antikoagulancii nebo s přípravky s antitrombocytární aktivitou, jako jsou kyselina acetylsalicylová nebo jiné nesteroidní protizánětlivé látky. Nicméně v případě implantace STENTu je nutno tiklopidin kombinovat s kyselinou acetylsalicylovou (100 až 325 mg denně) po dobu asi jednoho měsíce po implantaci. Sledování hematologických parametrů Na počátku léčby a poté každé dva týdny po dobu prvních 3 měsíců léčby je třeba provádět vyšetření krevního obrazu s diferenciálem a stanovením počtu trombocytů, a pokud je podávání přípravku přerušeno během těchto prvních 3 měsíců, je třeba sledovat krevní obraz ještě během 15 dnů po přerušení léčby. Pokud počet neutrofilů poklesne pod 1500/mm 3, hodnotu je třeba potvrdit. Při výskytu neutropenie (<1500 neutrofilů/mm 3 ) nebo trombocytopenie (< trombocytů/mm 3 ) je třeba přerušit léčbu. Vzhledem k dlouhému plazmatickému poločasu tiklopidin-hydrochloridu se doporučuje, aby se u každého pacienta, který vysadí tiklopidin z jakéhokoli důvodu během prvních 90 dnů, provedlo dodatečné vyšetření kompletního krevního obrazu s diferenciálním stanovením počtu leukocytů za dva týdny po ukončení léčby. Hematologické parametry včetně diferenciálního počtu leukocytů a počtu trombocytů mají být sledovány až do návratu k normálním hodnotám. Sledování klinického stavu pacienta Pacient musí být informován o projevech a příznacích, které mohou signalizovat neutropenii, (horečka, bolest v krku, vředy v ústní dutině), trombocytopenii a/nebo poruchy hemostázy (dlouhodobé krvácení či krvácení bez příčiny, ekchymóza, purpura, tmavá stolice) či TTP (viz níže). Pacient musí být instruován, že při výskytu výše uvedených projevů a symptomů má přerušit užívání přípravku a ihned vyhledat lékaře. Rozhodnutí, zda pokračovat v léčbě či nikoliv, musí být podloženo výsledky klinického a laboratorního vyšetření. 2/9

3 Pacienti mají být též informováni o symptomech hepatitidy (např. žloutenka, světlé zbarvení stolice, tmavé zbarvení moči) a má jim být doporučeno, aby výskyt těchto symptomů hlásili svému lékaři. Vzácná a potenciálně fatální trombotická trombocytopenická purpura (TTP) se klinicky a laboratorně projevuje trombocytopenií, hemolytickou anémií, neurologickými příznaky připomínajícími TIA či cévní mozkovou příhodu, renální dysfunkcí a horečkou. Tyto příznaky se mohou objevit náhle. Většina případů byla hlášena během prvních 8 týdnů léčby. Vzhledem k riziku fatálního výsledku je třeba při výskytu trombotické trombocytopenické purpury kontaktovat specialistu. Bylo zjištěno, že léčba plazmaferézou zlepšuje prognózu. Jelikož podání trombocytů může vést ke zvýšení trombózy, pokud možno se nedoporučuje. Hemostáza Opatrnosti je třeba u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení. Tento přípravek nemá být podáván současně s heparinem, perorálními antikoagulancii a antitrombocytárními léky (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití a bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Pokud se ve výjimečných případech léčba takto kombinuje, je nutné pečlivé klinické i laboratorní monitorování pacienta (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). I v případě malého chirurgického zákroku (např. extrakce zubu) je nutno očekávat prodlouženou dobu krvácivosti. Pokud má pacient podstoupit plánovaný chirurgický zákrok, vzhledem k riziku hemoragie spojeného s tímto přípravkem má být léčba tiklopidinem přerušena nejméně 10 dní před výkonem (s výjimkou případů, kdy je antitrombotická aktivita přímo požadována). Při neodkladném chirurgickém zákroku lze omezit riziko krvácení nebo prodloužené doby krvácivosti jednou z následujících tří možností nebo jejich kombinací: podání metylprednisolonu 0,5-1 mg/kg i.v., opakovaně, podání desmopresinu 0,2-0,4 mcg/kg, transfúze trombocytů. Tiklopidin je ve značné míře metabolizován játry, proto: Při použití tohoto léčivého přípravku je zapotřebí zvýšená opatrnost u pacientů s poruchou funkce jater. V případě podezření na jaterní dysfunkci je třeba provést jaterní funkční testy, zejména během prvních měsíců léčby, a při výskytu žloutenky nebo hepatitidy je třeba léčbu tiklopidinem přerušit a provést jaterní funkční testy. V kontrolovaných klinických studiích se nevyskytly u pacientů s mírným ledvinným poškozením žádné neočekávané problémy a u pacientů s vyšším stupněm poškození ledvin nejsou žádné zkušenosti s úpravou dávky. Nicméně dávkování tiklopidinu pacientům s poškozením funkce ledvin by mělo být sníženo nebo úplně přerušeno, pokud se současně vyskytnou hemoragické nebo hematopoetické problémy. Všichni pacienti by měli být pečlivě monitorováni z hlediska klinických projevů a symptomů nežádoucích účinků, zejména během prvních tří měsíců léčby Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Interakce s látkami zvyšujícími riziko krvácení Nesteroidní protizánětlivé látky 3/9

4 Zvýšené riziko krvácení (potencuje antiagregační působení přípravku, a též zvyšuje působení nesteroidních protizánětlivých látek na gastroduodenální sliznici). Jestliže se nelze vyhnout současnému podávání těchto látek, je nutné pečlivé klinické sledování pacienta. Látky s antitrombocytárním účinkem Zvýšené riziko krvácení (potencuje antiagregační působení přípravku). Jestliže se nelze vyhnout současnému podávání těchto látek, je nutné pečlivé klinické sledování pacienta. Salicyláty (extrapolace z kyseliny acetylsalicylové) Zvýšené riziko krvácení (potencuje antiagregační působení přípravku, a též zvyšuje nežádoucí působení salicylátů na gastroduodenální sliznici). Jestliže se nelze vyhnout současnému podávání těchto látek, je nutné pečlivé klinické sledování pacienta. V případě implantace STENTu viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití. Perorální antikoagulancia Zvýšené riziko krvácení (kombinace antikoagulační a antiagregační aktivity). Jestliže se nelze vyhnout současnému podávání těchto látek, je nutné pečlivé klinické a laboratorní (INR) sledování pacienta. Heparin a jeho deriváty Zvýšené riziko krvácení (kombinace antikoagulační a antiagregační aktivity). Jestliže se nelze vyhnout současnému podávání těchto látek, je nutné pečlivé klinické a laboratorní (APTT) sledování pacienta. Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost Teofylin Zvýšení plazmatické hladiny teofylinu s rizikem předávkování (snížení celkové plazmatické clearance teofylinu). Doporučuje se klinické monitorování a podle potřeby i sledování plazmatické hladiny teofylinu. Dávkování teofylinu musí být upravena během léčby tiklopidinem a po jejím ukončení. Digoxin Současné podávání tiklopidinu s digoxinem vyvolává mírné snížení (asi 15%) hladiny digoxinu v plazmě, což by však nemělo mít vliv na účinnost léčby digoxinem. Fenytoin Ve studiích in vitro nebyl zaznamenán vliv tiklopidinu na vazbu fenytoinu na plazmatické bílkoviny. Studie interakcí na vazbu na plazmatické proteiny tiklopidinu a jeho derivátů in vivo však nebyly prováděny. Vzácně byly zaznamenány zvýšené hladiny fenytoinu a toxicity fenytoinu při souběžném podávání s tiklopidinem. Při souběžném podávání těchto případů je zapotřebí opatrnost, a může být vhodné sledovat koncentrace fenytoinu v krvi. Další souběžné terapie V klinických studiích byl tiklopidin podáván současně s betablokátory, blokátory vápenatých kanálů a diuretiky: žádné klinicky signifikantní nežádoucí interakce nebyly zaznamenány. In vitro studie prokázaly, že tiklopidin neovlivňuje vazbu propranololu na plazmatické proteiny. Biologický poločas antipyrinu, který je metabolizován prostřednictvím systému cytochromu P450, byl prodloužen o 25 % při souběžném podávání s tiklopidinem. Stejný účinek se očekává u ostatních látek 4/9

5 s podobným jaterním metabolismem. Zejména u látek s úzkým terapeutickým indexem je nutná úprava dávky na začátku a po ukončení souběžného podávání. Souběžné podávání tiklopidinu s antacidy vede ke snížení plazmatických hladin tiklopidinu o %. Chronická terapie cimetidinem signifikantně zvyšuje plazmatické hladiny tiklopidinu. Ojediněle bylo popsáno snížení hladiny cyklosporinu při současném podávání s tiklopidinem, proto se při souběžném podávání doporučuje sledovat hladinu cyklosporinu v krvi Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Bezpečnost tiklopidinu u těhotných žen nebyla stanovena. Tiklopidin by neměl být používán u těhotných žen, pokud to není zcela nezbytné. Kojení Studie na zvířatech prokázaly, že tiklopidin přestupuje do mateřského mléka. Bezpečnost tiklopidinu u kojících žen nebyla stanovena. Tiklopidin by neměl být používán při kojení, pokud to není zcela nezbytné Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nežádoucí účinky tiklopidinu, např. závrať, mohou nežádoucím způsobem ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje Nežádoucí účinky Frekvence výskytu nežádoucích účinků jsou definovány následovně: Velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10); méně časté ( 1/1,000 až <1/100); vzácné ( 1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Třída orgánových systémů Poruchy krve a lymfatického systému 1 Poruchy imunitního systému Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo Neutropenie, včetně závažné neutropenie (viz bod 4.4), agranulocytóza Izolovaná trombocytopenie nebo výjimečně doprovázená hemolytickou anémií Fatální komplikací agranulocytózy mohou být sepse a septický šok Pancytopenie, aplázie kostní dřeně, trombotická trombocytopenická purpura, leukémie, trombocytóza (viz bod 4.4) Imulogické reakce s různými projevy, jako alergické reakce, eozinofilie, anafylaxe, 5/9

6 Poruchy nervového systému Cévní poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Celkové poruchy a reakce v místě podání Vyšetření Bolest hlavy, závrať Průjem, nauzea Vzestup hladiny jaterních enzymů, vzestup alkalické fosfatázy a transamináz (viz bod 4.4) Kožní vyrážky, zejména makulopapulární či urtikární, často doprovázené svěděním, mohou být i generalizované Zvýšené hladiny cholesterolu a triglyceridů v séru Smyslové poruchy (periferní neuropatie) Tvorba modřin, ekchymóza, krvácení z nosu, hematurie, krvácení do očních spojivek, peri- a pooperační krvácení, pozorováno bylo závažné krvácení, někdy s fatálním výsledkem Gastroduodenální vřed Vzestup hladiny bilirubinu Exfoliativní dermatitida 6/9 Tinitus Krvácení do mozku Hepatitida (cytolytická a/nebo cholestatická) Quinckeho edém, artralgie, vaskulitida, lupusový syndrom, alergická pneumopatie, hypersenzitivní neuropatie někdy vedoucí k renálnímu selhání. Závažný průjem s kolitidou (včetně lymfocytární kolitidy) Případy hepatitidy s fatálním výsledkem, fulminantní hepatitida Erythema multiforme, Stevens- Johnsonův syndrom, Lyellův syndrom Horečka Gastrointestinální krvácení 1 Krevní obraz byl pečlivě monitorován ve dvou velkých klinických studiích prováděných u 2048 pacientů s TIA/cévní mozkovou příhodou léčených tiklopidinem (multicentrické kontrolované studie CATS a TASS) (viz bod 4.4)

7 Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, Praha 10, Webové stránky: Předávkování Vzhledem k farmakodynamickým vlastnostem lze očekávat riziko krvácení. Po předávkování se doporučuje vyvolat zvracení a nasadit další všeobecná podpůrná opatření. Pokud je nutná akutní korekce prodloužené doby krvácivosti, účinek tiklopidinu lze zvrátit transfuzí trombocytů (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Tiklopidin není dialyzovatelný. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory agregace trombocytů kromě heparinu. ATC kód: B01A C05 Tikopidin je inhibitorem agregace trombocytů indukované ADP s charakteristickým farmakologickým profilem. Po perorálním podání tiklopidin vyvolává inhibici agregace trombocytů závislou na dávce a času, a prodlužuje dobu krvácivosti. Tiklopidin nevykazuje signifikantní in vitro aktivitu. Dosud však u člověka nebyl identifikován žádný aktivní metabolit. Tiklopidin modifikuje membránovou funkci trombocytů potlačením vazby fibrinogenu na trombocyty indukovanou ADP a interakce mezi trombocyty. Přesný mechanismus účinku není zcela znám. Nicméně na rozdíl od kyseliny acetylsalicylové tiklopidin neovlivňuje antagonismus mezi prostacyklinem a tromboxanem. Zároveň se zdá, že mechanismus účinku tiklopidinu nezávisí na koncentraci cyklického adenosinmonofosfátu (camp) v trombocytech. Při terapeutických dávkách je agregace trombocytů indukovaná ADP při koncentraci 2,5 mcg/l inhibována o 50 70%. Nižší dávky vykazují úměrně snížený inhibiční účinek. Inhibice agregace trombocytů je pozorována po dvou dnech podávání 250 mg tiklopidinhydrochloridu dvakrát denně. Maximální účinek nastupuje za 5 8 dnů podávání 250 mg dvakrát denně. Účinky tiklopidinu na funkci trombocytů jsou ireverzibilní. Vazba fibrinogenu je nadále potlačována i po odplavení trombocytů, stejně jako je potlačována agregace trombocytů po resuspenzi trombocytů v pufrovaném médiu. Po ukončení léčby tiklopidinem se doba krvácivosti a další testy funkce trombocytů u většiny pacientů normalizují během jednoho týdne. V doporučených terapeutických dávkách nemá tiklopidin žádné další signifikantní farmakologické účinky kromě inhibice funkce trombocytů Farmakokinetické vlastnosti 7/9

8 Po perorálním podání jednorázové terapeutické dávky tiklopidin-hydrochloridu dochází k rychlé a téměř kompletní absorpci. Vrcholové plazmatické koncentrace je dosaženo přibližně za 2 hodiny po podání. Biologická dostupnost se zvyšuje, je-li tiklopidin podáván po jídle. Jelikož v současné době není dostupná injekční forma tiklopidinu, absolutní biologická dostupnost není měřitelná. Rovnovážných plazmatických koncentrací je dosaženo za 7 10 dnů podávání 250 mg dávky tiklopidin-hydrochloridu dvakrát denně. Průměrný terminální eliminační poločas v ustáleném stavu je přibližně 30 až 50 hodin. Plazmatické koncentrace látky však nekorelují s inhibičním účinkem na agregaci trombocytů. Tiklopidin se reverzibilně (z 98%) váže na plazmatické proteiny, především na sérový albumin a lipoproteiny. Vazba na obě tyto bílkoviny není v širokém koncentračním rozsahu nasycena. Naproti tomu vykazuje vazba na kyselý alfa 1 -glykoprotein nasycení. Některé metabolity se váží kovalentně na plazmatické proteiny. Tiklopidin je metabolizován převážně játry. V moči není detekován tiklopidin v nezměněné formě. Po perorálním podání radioaktivně označeného tiklopidinu bylo % radioaktivity detekováno v moči a % ve stolici. Existuje enterohepatální oběh. Pacienti s poruchou funkce jater mají vyšší plazmatické koncentrace nezměněného tiklopidinu v porovnání se zdravými dobrovolníky po jednorázovém a opakovaném podávání Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Ve studiích akutní toxicity na zvířatech byly po perorálním podání zjištěny hodnoty LD50 v rozmezí mg/kg u myší případně mg/kg tělesné hmotnosti u potkanů. U paviána je uváděna perorální LD50 více než 5 g/kg tělesné hmotnosti. Přesná hodnota se nedá určit, vzhledem k výraznému emetickému efektu u tohoto zvířete. Symptomy vedoucí k úmrtí se projevují při rostoucím dávkování jako nervové poruchy. Chronická toxicita Ve studiích chronické toxicity u potkanů a paviánů byla játra zjištěna jako orgán, který je nejvíce poškozen. Výsledky pokusů na zvířatech (potkan a pavián: zvýšení hmotnosti jater, zvýšení cytochromu P450 s lehkým útlumem jeho aktivity; u potkana navíc hypercholesterolémie, hypertrofie hepatocytů, proliferace endoplazmatického retikula), se však nenechají automaticky přenášet na člověka. Podobně je to s výsledky specifických studií hematotoxicity. Nebyl nalezen žádný vhodný zvířecí model, na němž by se změny krevního obrazu pozorované u člověka daly vysvětlit. Reprodukční toxicita Studie reprodukční toxicity u potkanů, myší a králíků neprokázaly žádné teratogenní působení tiklopidinu. Nejvyšší podávaná dávka u myší (200 mg tiklopidin-hydrochloridu na kg tělesné hmotnosti/den) a dávky toxické pro matku u potkana (400 mg/kg tělesné hmotnosti/den) vedly u obou zvířecích druhů k náznakům fetální toxicity (zvýšení fetální resorpce, redukce fetálního růstu, poruchy osifikace). U králíka neměly ani dávky toxické pro matku 200 mg tiklopidin-hydrochloridu na kg tělesné hmotnosti/den žádný vliv na plod. Poruchy fertility nebyly pozorovány. Mutagenní a kancerogenní potenciál Neexistují žádné důkazy, že by tiklopidin měl mutagenní či karcinogenní potenciál. 8/9

9 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Karnaubský vosk, sodná sůl kroskarmelosy, hypromelosa 2910, mikrokrystalická celulosa, makrogol 3350, kyselina stearová, oxid titaničitý Inkompatibility Neuplatňuje se Doba použitelnosti 2 roky Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 o C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem Druh obalu a velikost balení Bílá, HDPE lahvička, PVC/PVDC/Al fólie a modrý PP šroubovací uzávěr, štítek. Velikost balení: 30 a 100 potahovaných tablet Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Apotex Europe BV, Leiden, Nizozemsko. 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 16/283/01-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /9