Přípravek KEYTRUDA je v monoterapii indikován k léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastázujícího) melanomu u dospělých.

Transkript

1 Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod NÁZEV PŘÍPRAVKU KEYTRUDA 50 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje pembrolizumabum 50 mg. Po rekonstituci obsahuje 1 ml roztoku pembrolizumabum 25 mg. Pembrolizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru programované buněčné smrti PD-1 (programmed cell death-1) (izotyp IgG4/κ se stabilizující změnou sekvence v Fc oblasti) vytvářená technologií rekombinantní DNA v buňkách vaječníků čínského křečíka. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek KEYTRUDA je v monoterapii indikován k léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastázujícího) melanomu u dospělých. 4.2 Dávkování a způsob podání Léčbu musí zahájit a musí na ni dohlížet lékař specialista se zkušenostmi v onkologické léčbě. Dávkování Doporučená dávka přípravku KEYTRUDA je 2 mg/kg podávaná intravenózně po dobu 30 minut každé 3 týdny. Pacienty je nutno přípravkem KEYTRUDA léčit do progrese nemoci nebo do vzniku nepřijatelné toxicity. Byly pozorovány atypické odpovědi (tj. počáteční přechodné zvětšení nádoru nebo vznik nových malých lézí během prvních několika měsíců, následované zmenšením nádoru). Klinicky stabilní pacienty s počátečními známkami progrese nemoci se doporučuje léčit dál, dokud se progrese nepotvrdí.

2 Odložení dávky nebo vysazení přípravku (viz také bod 4.4) Tabulka 1: Pokyny k dočasnému vysazení nebo ukončení podávání přípravku KEYTRUDA Imunitně Závažnost Úprava léčby zprostředkované nežádoucí účinky Pneumonitida Pneumonitida stupně 2 Dočasně vysadit* Pneumonitida stupně 3 nebo 4, nebo Trvale vysadit recidivující stupně 2 Kolitida Kolitida stupně 2 nebo 3 Dočasně vysadit* Kolitida stupně 4 Nefritida Nefritida stupně 2 s kreatininem > 1,5 až 3násobek horní hranice normálu (ULN) Endokrinopatie Hepatitida Nefritida stupně 3 s kreatininem 3násobku ULN Symptomatická hypofyzitida Diabetes typu 1 spojený s hyperglykemií stupně > 3 (glukóza > 250 mg/dl nebo > 13,9 mmol/l) nebo spojený s ketoacidózou Hypertyreóza stupně 3 Hepatitida s aspartátaminotransferázou (AST) nebo alaninaminotransferázou (ALT) > 3 až 5násobek ULN nebo celkový bilirubin > 1,5 až 3násobek ULN (stupeň 2) Hepatitida s AST nebo ALT > 5násobek ULN nebo celkovým bilirubinem > 3násobek ULN (stupeň 3) V případě jaterních metastáz se zvýšením AST nebo ALT stupně 2 při zahájení léčby, hepatitida s AST nebo ALT stoupne o 50 % a trvá 1 týden Trvale vysadit Dočasně vysadit* Trvale vysadit Dočasně vysadit* U pacientů s endokrinopatií stupně 3 nebo stupně 4, která se zlepšila na stupeň 2 nebo nižší a je kontrolována pomocí hormonální substituce je možno, pokud je indikováno, zvážit v případě potřeby pokračování podávání pembrolizumabu následně po postupném vysazení kortikosteroidů. Jinak má být léčba ukončena. Hypotyreózu lze zvládnout substituční terapií bez přerušení léčby. Dočasně vysadit* Trvale vysadit Trvale vysadit Reakce spojené s infuzí Reakce spojené s infuzí stupně 3 nebo 4 Trvale vysadit Poznámka: stupně toxicity jsou v souladu s National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v.4). * než se nežádoucí účinky zlepší na stupeň 0-1.

3 Přípravek KEYTRUDA je nutno trvale vysadit: při toxicitě stupně 4 kromě endokrinopatií, které jsou zvládnuty substitučními hormony pokud během 12 týdnů nelze snížit dávku kortikosteroidů na 10 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentu za den pokud se toxicita související s léčbou během 12 týdnů po poslední dávce přípravku KEYTRUDA nesníží na stupeň 0-1 pokud se podruhé objeví jakákoli příhoda závažnosti stupně 3. Pacientům léčeným přípravkem KEYTRUDA musí být poskytnuta karta s upozorněním pro pacienta a mají být informováni o rizicích přípravku KEYTRUDA (viz také příbalová informace). Zvláštní populace Starší osoby Mezi staršími ( 65 let) a mladšími pacienty (< 65 let) nebyly hlášeny žádné rozdíly týkající se bezpečnosti a účinnosti. U této populace není úprava dávkování nutná. Porucha funkce ledvin U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávkování nutná. Přípravek KEYTRUDA nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není úprava dávkování nutná. Přípravek KEYTRUDA nebyl hodnocen u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2). Oční melanom O účinnosti a bezpečnosti přípravku KEYTRUDA u pacientů s očním melanomem jsou k dispozici jen omezené údaje (viz bod 5.1). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku KEYTRUDA u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek KEYTRUDA se musí podávat intravenózní infuzí trvající 30 minut. Návod k rekonstituci a naředění léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě Zvláštní upozornění a opatření pro použití Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky Většina imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků, které se vyskytly během léčby pembrolizumabem, byla reverzibilní a zvládla se přerušením podávání pembrolizumabu, podáním kortikosteroidů a/nebo podpůrnou léčbou. Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky se vyskytly také po podání poslední dávky pembrolizumabu. Při podezření na imunitně zprostředkované nežádoucí účinky má být zajištěno odpovídající vyšetření, aby se etiologie potvrdila, nebo aby se vyloučily jiné příčiny. Na základě závažnosti nežádoucího účinku má

4 být pembrolizumab vysazen a podávány kortikosteroidy. Po zlepšení na stupeň 1 má být zahájeno postupné vysazování kortikosteroidů a ve vysazování se má pokračovat nejméně 1 měsíc. Na základě omezených údajů z klinických studií, u pacientů, jejichž imunitně zprostředkované nežádoucí účinky nemohly být kontrolovány použitím kortikosteroidů, může být zváženo podávání jiných systémových imunosupresiv. Pembrolizumab může být znovu nasazen po 12 týdnech po poslední dávce přípravku KEYTRUDA, pokud nežádoucí účinek zůstává na stupni 1 a dávka kortikosteroidů byla redukována na 10 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentu za den. Pembrolizumab musí být trvale vysazen při jakémkoli imunitně zprostředkovaném nežádoucím účinku stupně 3, který se opakuje nebo při jakékoli imunitně zprostředkované nežádoucí toxicitě stupně 4, kromě endokrinopatií, které jsou zvládnuty substitučními hormony (viz body 4.2 a 4.8). Imunitně zprostředkovaná pneumonitida U pacientů léčených pembrolizumabem byla hlášena pneumonitida (viz bod 4.8). Pacienti mají být sledováni na projevy a příznaky pneumonitidy. Podezření na pneumonitidu má být potvrzeno radiografickou zobrazovací metodou a mají být vyloučeny jiné příčiny. Při příhodách stupně 2 mají být podávány kortikosteroidy (zahajovací dávka 1-2 mg/kg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu následovaná postupným vysazováním); při pneumonitidě stupně 2 má být pembrolizumab dočasně vysazen a při pneumonitidě stupně 3, stupně 4 nebo recidivující pneumonitidě stupně 2 má být pembrolizumab vysazen natrvalo (viz bod 4.2). Ve studii zahrnující 550 pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem (NSCLC) byl hlášen případ smrtelné pneumonitidy. Imunitně zprostředkovaná kolitida U pacientů léčených pembrolizumabem byla hlášena kolitida (viz bod 4.8). Pacienti mají být sledováni na projevy a příznaky kolitidy a mají být vyloučeny jiné příčiny. Při příhodách stupně 2 mají být podávány kortikosteroidy (zahajovací dávka 1-2 mg/kg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu následovaná postupným vysazováním); při kolitidě stupně 2 nebo stupně 3 má být pembrolizumab dočasně vysazen a při kolitidě stupně 4 vysazen natrvalo (viz bod 4.2). Je nutno vzít v úvahu potenciální riziko vzniku gastrointestinální perforace. Imunitně zprostředkovaná hepatitida U pacientů léčených pembrolizumabem byla hlášena hepatitida (viz bod 4.8). Pacienti mají být sledováni na změny jaterních funkcí (na začátku léčby, pravidelně během léčby a dle klinického stavu) a příznaky hepatitidy a mají být vyloučeny jiné příčiny. Mají být podávány kortikosteroidy (zahajovací dávka 0,5-1 mg/kg/den (u příhod stupně 2) a 1-2 mg/kg/den (u příhod stupně 3) prednisonu nebo jeho ekvivalentu následovaná postupným vysazováním) a na základě závažnosti zvýšení jaterních enzymů má být pembrolizumab dočasně nebo natrvalo vysazen (viz bod 4.2). Imunitně zprostředkovaná nefritida U pacientů léčených pembrolizumabem byla hlášena nefritida (viz bod 4.8). Pacienti mají být sledováni na změny renální funkce a mají být vyloučeny jiné příčiny renální dysfunkce. U příhod stupně 2 mají být podávány kortikosteroidy (zahajovací dávka 1-2 mg/kg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu následovaná postupným vysazováním) a na základě závažnosti zvýšení kreatininu má být pembrolizumab při nefritidě stupně 2 dočasně vysazen a při nefritidě stupně 3 nebo 4 vysazen natrvalo (viz bod 4.2). Imunitně zprostředkované endokrinopatie Při léčbě pembrolizumabem byly pozorovány těžké endokrinopatie, včetně hypofyzitidy, diabetes mellitus typu 1, diabetické ketoacidózy, hypotyreózy a hypertyreózy.

5 V případech imunitně zprostředkovaných endokrinopatií může být nezbytná dlouhodobá substituční hormonální léčba. U pacientů léčených pembrolizumabem byla hlášena hypofyzitida (viz bod 4.8). Pacienti mají být sledováni na projevy a příznaky hypofyzitidy (včetně hypopituitarismu a sekundární nedostatečnosti nadledvin) a mají být vyloučeny jiné příčiny. K léčbě sekundární nedostatečnosti nadledvin mají být podávány kortikosteroidy a další hormonální substituce podle klinické indikace, při symptomatické hypofyzitidě má být pembrolizumab dočasně vysazen dokud se příhoda nedostane pod kontrolu pomocí hormonální substituce. Pokud je potřeba, o pokračování v léčbě pembrolizumabem lze uvažovat po postupném vysazení kortikosteroidů (viz bod 4.2). Je nezbytné monitorovat funkci hypofýzy a hladiny hormonů, aby byla zajištěna vhodná hormonální substituce. U pacientů léčených pembrolizumabem byl hlášen diabetes mellitus typu 1, včetně diabetické ketoacidózy (viz bod 4.8). Pacienti mají být sledováni na hyperglykemii nebo jiné projevy a příznaky diabetu. U diabetu typu 1 má být podáván inzulin a v případech hyperglykemie stupně 3 má být pembrolizumab dočasně vysazen dokud se metabolická situace nedostane pod kontrolu (viz bod 4.2). U pacientů léčených pembrolizumabem byly hlášeny poruchy štítné žlázy, zahrnující hypotyreózu, hypertyreózu a tyreoiditidu, které se mohou objevit kdykoli během léčby; proto pacienti mají být sledováni na změny funkce štítné žlázy (na začátku léčby, pravidelně během léčby a dle klinického stavu) a na klinické projevy a příznaky poruch štítné žlázy. Hypotyreózu lze zvládnout substituční terapií bez přerušení léčby a bez kortikosteroidů. Hypertyreózu lze zvládnout symptomaticky. Při hypertyreóze stupně 3 má být pembrolizumab dočasně vysazen dokud není znovu dosaženo stupně 1. U pacientů s hypertyreózou stupně 3 nebo stupně 4, která se zlepšila na stupeň 2 nebo nižší, lze podle potřeby o pokračování v léčbě pembrolizumabem uvažovat po postupném vysazení kortikosteroidů (viz body 4.2 a 4.8). Je nezbytné monitorovat funkci štítné žlázy a hladiny hormonů, aby byla zajištěna vhodná hormonální substituce. Další imunitně zprostředkované nežádoucí účinky U pacientů léčených pembrolizumabem byly hlášeny následující další klinicky významné imunitně zprostředkované nežádoucí účinky: uveitida, artritida, myozitida, pankreatitida, těžké kožní reakce, myastenický syndrom, optická neuritida, rabdomyolýza, hemolytická anémie a parciální záchvaty vznikající u pacienta se zánětlivými ložisky v mozkovém parenchymu (viz bod 4.8). Na základě závažnosti nežádoucího účinku má být pembrolizumab vysazen a podávány kortikosteroidy. Pembrolizumab může být znovu nasazen po 12 týdnech po poslední dávce přípravku KEYTRUDA, pokud nežádoucí účinek zůstává na stupni 1 a dávka kortikosteroidů byla redukována na 10 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentu za den. Pembrolizumab má být trvale vysazen při jakémkoli imunitně zprostředkovaném nežádoucím účinku stupně 3, který se opakuje nebo při jakékoli imunitně zprostředkované nežádoucí toxicitě stupně 4 (viz body 4.2 a 4.8). Reakce spojené s infuzí U pacientů léčených pembrolizumabem byly hlášeny těžké reakce spojené s infuzí (viz bod 4.8). Při těžkých reakcích spojených s infuzí má být infuze ukončena a pembrolizumab natrvalo vysazen (viz bod 4.2). Pacienti s mírnou nebo středně těžkou reakcí spojenou s infuzí mohou pod pečlivým dohledem pembrolizumab nadále používat; lze uvažovat o premedikaci antipyretiky a antihistaminiky.

6 Pacienti vyloučení z klinických studií Do klinických studií nebyli zařazeni následující pacienti: pacienti s HIV, infekcí virem hepatitidy B nebo hepatitidy C; aktivní systémovou autoimunitní nemocí; prodělanou pneumonitidou; těžkou hypersenzitivitou k jiné monoklonální protilátce v anamnéze; užívající imunosupresivní léčbu; a pacienti s těžkými imunitně zprostředkovanými nežádoucími účinky léčby ipilimumabem v anamnéze, definovanými jako jakákoli toxicita stupně 4 nebo toxicita stupně 3 vyžadující léčbu kortikosteroidy (> 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu) po dobu delší než 12 týdnů. Pacienti s aktivními infekcemi byli z klinických studií vyloučeni a předtím, než začali užívat pembrolizumab, se požadovalo, aby jejich infekce byla vyléčena. Pacienti s aktivními infekcemi vyskytujícími se během léčby pembrolizumabem byli příslušně léčeni. Pacienti s počátečními klinicky významnými renálními (kreatinin > 1,5 x ULN) a jaterními abnormalitami (bilirubin > 1,5 x ULN, ALT, AST > 2,5 x ULN při absenci jaterních metastáz) byli vyloučeni z klinických studií, proto jsou informace o pacientech s těžkou poruchou funkce ledvin a mírnou až těžkou poruchou funkce jater omezeny. U těchto pacientů lze pembrolizumab používat po pečlivém zvážení potenciálního zvýšeného rizika a za vhodné léčebné strategie. Karta s upozorněním pro pacienta Každý, kdo předepisuje přípravek KEYTRUDA musí být seznámen s informací pro lékaře a léčebnými strategiemi. Předepisující lékař musí s pacientem prodiskutovat rizika léčby přípravkem KEYTRUDA. Pacientovi bude poskytnuta karta s upozorněním pro pacienta s každým receptem. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce S pembrolizumabem nebyly provedeny žádné formální farmakokinetické studie lékových interakcí. Jelikož se pembrolizumab odstraňuje z oběhu katabolizací, žádné metabolické lékové interakce se nepředpokládají. Před nasazením pembrolizumabu je nutno se vyhnout podávání systémových kortikosteroidů nebo imunosupresiv, a to kvůli jejich potenciálnímu vlivu na farmakodynamickou aktivitu a účinnost pembrolizumabu. Systémové kortikosteroidy nebo jiná imunosupresiva však lze používat po nasazení pembrolizumabu k léčbě imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků (viz bod 4.4) 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Údaje o podávání pembrolizumabu těhotným ženám nejsou k dispozici. Reprodukční studie na zvířatech nebyly s pembrolizumabem provedeny; nicméně na modelech březích myší bylo prokázáno, že blokáda signálu zprostředkovaného receptorem PD-L1 narušuje toleranci vůči plodu a vede ke zvýšeným ztrátám plodů (viz bod 5.3). Tyto výsledky naznačují potenciální riziko, že by podávání pembrolizumabu během těhotenství mohlo způsobit poškození plodu, včetně zvýšené míry potratu nebo porodu mrtvého plodu. Je známo, že lidské imunoglobuliny G4 (IgG4) prostupují placentární bariérou a pembrolizumab je IgG4; proto má pembrolizumab potenciál k tomu, aby byl přenesen z matky do vyvíjejícího se plodu. Pembrolizumab se v těhotenství nemá používat, ledaže by klinický stav ženy léčbu pembrolizumabem vyžadoval. Ženy ve fertilním věku mají během léčby pembrolizumabem a nejméně 4 měsíce po poslední dávce pembrolizumabu používat účinnou antikoncepci. Kojení

7 Není známo, zda se pembrolizumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Jelikož je ale známo, že protilátky mohou být vylučovány do lidského mateřského mléka, riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Je nutno se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo vysadit pembrolizumab, přičemž se posoudí přínos kojení pro dítě a přínos léčby pembrolizumabem pro ženu. Fertilita O možném vlivu pembrolizumabu na fertilitu nejsou k dispozici žádné klinické údaje. I když studie reprodukční a vývojové toxicity nebyly s pembrolizumabem provedeny, nebyly na základě jednoměsíční a šestiměsíční studie toxicity po opakovaných dávkách u opic zjištěny žádné pozorovatelné účinky na samčí ani samičí reprodukční orgány (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pembrolizumab může mít mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Po podání pembrolizumabu byla hlášena únava (viz bod 4.8). 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu Pembrolizumab je nejčastěji spojován s imunitně zprostředkovanými nežádoucími účinky. Většina z nich, včetně těžkých reakcí, byla vyřešena po zahájení příslušné léčby nebo vysazení pembrolizumabu (viz Popis vybraných nežádoucích účinků níže). Bezpečnost pembrolizumabu byla v klinických studiích hodnocena u 1012 pacientů ve třech dávkách (2 mg/kg každé 3 týdny nebo 10 mg/kg každé 2 nebo 3 týdny). U této populace pacientů byly nejčastějšími nežádoucími účinky (> 10 %) pembrolizumabu průjem (15 %), nauzea (12 %), pruritus (25 %), vyrážka (25 %), artralgie (13 %) a únava (33 %). Většina hlášených nežádoucích účinků byla stupně závažnosti 1 nebo 2. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky byly imunitně zprostředkované nežádoucí účinky a závažné nežádoucí účinky spojené s infuzí (viz bod 4.4). Tabulkový seznam nežádoucích účinků V Tabulce 2 jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené u více než jednoho z 1012 pacientů s pokročilým melanomem léčených pembrolizumabem v klinických studiích. Tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a četnosti. Četnosti jsou definovány následovně: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/ až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). V rámci každé skupiny četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti. Tabulka 2: Nežádoucí účinky u pacientů s pokročilým melanomem léčených pembrolizumabem v klinických studiích Infekce a infestace divertikulitida, pneumonie, konjunktivitida, herpes zoster, kandidová infekce, chřipka, infekční onemocnění močových cest, herpes úst, nazofaryngitida, folikulitida Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) nádorová bolest akrochordon, nádorové zduření Poruchy krve a lymfatického systému anemie, trombocytopenie neutropenie, lymfopenie, leukopenie, eozinofilie

8 imunitní trombocytopenická purpura, hemolytická anémie, pancytopenie Poruchy imunitního systému porucha autoimunity Endokrinní poruchy hypofyzitida*, hypertyreóza, hypotyreóza nedostatečnost nadledvin, tyreoiditida* Poruchy metabolismu a výživy snížená chuť k jídlu, dehydratace diabetes mellitus typu 1, hyponatremie, hypokalemie, hyperglykemie, hypofosfatemie, hypoalbuminemie, hypertriglyceridemie, hypokalcemie, hypomagnezemie, hypercholesterolemie, hyperkalcemie, hyperurikemie Psychiatrické poruchy stav zmatenosti*, insomnie, úzkost, snížené libido, deprese afektivní porucha, agitovanost, halucinace, tranz Poruchy nervového systému bolest hlavy, dysgeuzie, periferní neuropatie, závrať, parestezie hypestezie, letargie, neuralgie, periferní senzorická neuropatie, hypogeuzie, syndrom neklidných nohou, hypotonie, poruchy paměti, tremor, porucha rovnováhy, porucha v pozornosti, hyperestezie, hypersomnie edém mozku, encefalopatie, epilepsie, neinfekční meningitida, myastenický syndrom, křeč, dysartrie, parciální záchvaty, synkopa Poruchy oka suché oko uveitida*, bolest oka, postižení zraku, svědění oka, rozmazané vidění, zvýšená tvorba slz, oční hyperemie, iritace oka, diskolorace oční řasy, fotofobie, sklivcové plovoucí zákalky diplopie, porucha oka, porucha očního víčka, makulární degenerace, periorbitální edém, fotopsie Poruchy ucha a labyrintu vertigo polohové vertigo Srdeční poruchy perikardiální výpotek, palpitace fibrilace síní Cévní poruchy nával horka hypotenze, zrudnutí, Raynaudův fenomén hypertenze, lymfedém, vaskulitida Respirační, hrudní a mediastinální poruchy pneumonitida*, dyspnoe, kašel pleuritická bolest, dysfonie, sípot, nazální překrvení, orofaryngeální bolest, hemoptýza, produktivní kašel, bolestivé dýchání, epistaxe, rinorea, kýchání, pleurální výpotek, kongesce respiračního traktu Gastrointestinální poruchy Velmi časté průjem, nauzea kolitida*, zvracení, břišní bolest*, zácpa, suchá ústa, břišní distenze

9 pankreatitida, dysfagie, bolest úst, refluxní choroba jícnu, dyspepsie, gastritida, hemoroidy, porucha zubu, flatulence, bolesti dásní, stomatitida, cheilitida perforace tenkého střeva, krvácení v horní části zažívacího traktu, epigastrický diskomfort, glositida, zubní demineralizace Poruchy jater a žlučových cest hepatitida*, cholestáza Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté vyrážka*, pruritus* těžké kožní reakce*, vitiligo*, suchá kůže, erytém, ekzém, hyperhidróza*, hypopigmentace kůže, alopecie syndrom palmoplantární erytrodysestezie, psoriáza, akneiformní dermatitida, dermatitida, změna barvy vlasů (chlupů), papula, fotosenzitivní reakce, kožní porucha, kožní léze, kožní hmota, abnormální růst vlasů (chlupů), lišejová keratóza, kožní diskolorace, hyperpigmentace kůže, erythema nodosum, porucha pigmentace, kožní vřed akné, kontaktní dermatitida Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté artralgie myalgie, svalová slabost, muskuloskeletální bolest*, bolest v končetině, bolest zad, artritida, svalové spasmy, muskuloskeletální ztuhlost myozitida*, ztuhlost kloubu, otok kloubu, polymyalgia rheumatica, polyartritida, bolest v čelisti, kostní bolest, bolest v boku, synovitida, bolest krku, svalové fascikulace plantární fasciitida, artropatie, bolest šlachy, tendinitida, tendosynovitida Poruchy ledvin a močových cest nefritida*, akutní renální selhání, selhání ledvin, chronické renální selhání, polakisurie, dysurie močová inkontinence Poruchy reprodukčního systému a prsu pánevní bolest, erektilní dysfunkce, menoragie dysmenorea, hematospermie, pruritus genitálu, erytém skrota Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté únava astenie, pyrexie, zánět sliznice, periferní edém, onemocnění podobající se chřipce, třesavka generalizovaný edém, bolest, bolest na hrudi, zánět, poruchy chůze, hrudní diskomfort, nesnášenlivost teploty, malátnost, edém, otok obličeje, xeróza, pocit horka, žízeň Vyšetření zánětová bolest, lokální zduření, lokální edém, různé typy reakcí v místě injekce, otok zvýšená aspartátaminotransferáza*, zvýšená alaninaminotransferáza*, snížená hmotnost, zvýšená alkalická fosfatáza v krvi zvýšená kreatinfosfokináza v krvi, zvýšená gamaglutamyltransferáza, zvýšená amyláza, zvýšená glykemie, zvýšený kreatinin v krvi, zvýšený bilirubinu v krvi, snížený TSH v krvi, zvýšený TSH v krvi, zvýšený trijodtyronin, zvýšené krevní triglyceridy, snížený tyroxin, zvýšený cholesterol v krvi, zvýšený volný tyroxinu, zvýšené transaminázy, zvýšená hmotnost, zvýšený vápník v krvi

10 Poranění, otravy a procedurální komplikace pozitivní autoprotilátky, prodloužený QT interval na elektrokardiogramu, prodloužený aktivovaný parciální tromboplastinový čas, snížený testosteron v krvi, zvýšená kyselina močová v krvi, zvýšený C-reaktivní protein, zvýšený počet eozinofilů reakce spojené s infuzí* * Pojmy představují skupinu příbuzných příhod, které spíše než jednotlivou příhodu popisují zdravotní stav. Hypofyzitida zahrnuje hypopituitarismus; tyreoiditida zahrnuje autoimunitní tyreoiditu; stav zmatenosti zahrnuje dezorientaci; uveitida zahrnuje iritidu a iridocyklitidu; pneumonitida zahrnuje intersticiální plicní onemocnění; kolitida zahrnuje mikroskopickou kolitidu a enterokolitidu; břišní bolest zahrnuje břišní diskomfort, bolest horní poloviny břicha a bolest dolní poloviny břicha; hepatitida zahrnuje autoimunitní hepatitidu; vyrážka zahrnuje erytematózní vyrážku, folikulární vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku, papulózní vyrážku, svědící vyrážku a vezikulózní vyrážku; pruritus zahrnuje kopřivku a generalizovaný pruritus; těžké kožní reakce zahrnují exfoliativní dermatitidu, erythema multiforme, exfoliační vyrážku, Stevens-Johnsonův syndrom a pruritus stupně 3, vyrážku, generalizovanou vyrážku a makulopapulózní vyrážku; vitilgo zahrnuje kožní depigmentaci; hyperhidróza zahrnuje noční poty; muskuloskeletální bolest zahrnuje muskuloskeletální diskomfort; myozitida zahrnuje myopatii a rabdomyolýzu; nefritida zahrnuje autoimunitní nefritidu a tubulointersticiální nefritidu; reakce spojené s infuzí zahrnují přecitlivělost na lék, anafylaktickou reakci, hypersenzitivitu a syndrom z uvolnění cytokinů. Popis vybraných nežádoucích účinků Údaje pro následující imunitně zprostředkované nežádoucí účinky jsou založeny na pacientech, kteří dostávali pembrolizumab ve třech dávkách (2 mg/kg každé 3 týdny nebo 10 mg/kg každé 2 nebo 3 týdny) v klinických studiích (viz bod 5.1). Léčebná strategie těchto nežádoucích účinků je popsána v bodě 4.4. Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky (viz bod 4.4) Imunitně zprostředkovaná pneumonitida Pneumonitida se vyskytla u 26 (2,6 %) pacientů léčených pembrolizumabem, včetně případů stupně 2 u 9 (0,9 %) pacientů a stupně 3 u 5 (0,5 %) pacientů. Medián doby do nástupu pneumonitidy byl 4,3 měsíce (rozmezí 2 dny až 19,3 měsíce). Medián trvání byl 2,8 měsíce (rozmezí 2 dny až 15,1 měsíce). Pneumonitida vedla k vysazení pembrolizumabu u 8 (0,8 %) pacientů. Pneumonitida vymizela u 17 pacientů. Pneumonitida stupně 1 přetrvávala u 8 (0,8 %) pacientů a stupně 3 u 1 (0,1 %) pacienta. Imunitně zprostředkovaná kolitida Kolitida se vyskytla u 16 (1,6 %) pacientů léčených pembrolizumabem, včetně případů stupně 2 u 5 (0,5 %) pacientů a stupně 3 u 9 (0,9 %) pacientů. Medián doby do nástupu kolitidy byl 4,2 měsíce (rozmezí 10 dní až 9,7 měsíce). Medián trvání byl 1,4 měsíce (rozmezí 4 dny až 7,2 měsíce). Kolitida vedla k vysazení pembrolizumabu u 6 (0,6 %) pacientů. Kolitida vymizela u 15 pacientů. Imunitně zprostředkovaná hepatitida Hepatitida se vyskytla u 8 (0,8 %) pacientů léčených pembrolizumabem, včetně případů stupně 2 u 2 (0,2 %) pacientů, stupně 3 u 4 (0,4 %) pacientů a stupně 4 u 1 (0,1 %) pacienta. Medián doby do nástupu hepatitidy byl 22 dní (rozmezí 8 dní až 21,4 měsíce). Medián trvání byl 1,3 měsíce (rozmezí 1,1 týdne až 2,2 měsíce). Hepatitida vedla k vysazení pembrolizumabu u 2 (0,2 %) pacientů. Hepatitida vymizela u 6 pacientů. Imunitně zprostředkovaná nefritida Nefritida se vyskytla u 4 (0,4 %) pacientů léčených pembrolizumabem, včetně případů stupně 2 u 2 (0,2 %) pacientů, stupně 3 u 1 (0,1 %) pacienta a stupně 4 u 1 (0,1 %) pacienta. Medián doby do nástupu nefritidy byl 6,8 měsíce (rozmezí 12 dní až 12,8 měsíce). Medián trvání byl 1,1 měsíce (rozmezí 2,1 týdne až 3,3 měsíce). Nefritida vedla k vysazení pembrolizumabu u 1 (0,1 %) pacienta. Nefritida vymizela u 3 pacientů.

11 Imunitně zprostředkované endokrinopatie Hypofyzitida se vyskytla u 10 (1,0 %) pacientů léčených pembrolizumabem, včetně případů stupně 2 u 4 (0,4 %) pacientů, stupně 3 u 3 (0,3 %) pacientů a stupně 4 u 1 (0,1 %) pacienta. Medián doby do nástupu hypofyzitidy byl 1,5 měsíce (rozmezí 1 den až 6,5 měsíce). Medián trvání byl 3,4 měsíce (rozmezí 0,8 až 12,7 měsíce) Hypofyzitida vedla k vysazení pembrolizumabu u 4 (0,4 %) pacientů. Hypofyzitida vymizela u 4 pacientů, 2 měli následky. Hypertyreóza se vyskytla u 24 (2,4 %) pacientů léčených pembrolizumabem, včetně případů stupně 2 u 4 (0,4 %) pacientů a stupně 3 u 2 (0,2 %) pacientů. Medián doby do nástupu hypertyreózy byl 1,4 měsíce (rozmezí 1 den až 21,9 měsíce). Medián trvání byl 1,8 měsíce (rozmezí 1,4 týdne až 12,8 měsíce). Hypertyreóza vedla k vysazení pembrolizumabu u 2 (0,2 %) pacientů. Hypertyreóza vymizela u 19 (79 %) pacientů. Hypotyreóza se vyskytla u 75 (7,4 %) pacientů léčených pembrolizumabem, včetně případu stupně 3 u 1 (0,1 %) pacienta. Medián doby do nástupu hypotyreózy byl 3,5 měsíce (rozmezí 5 dní až 18,9 měsíce). Medián trvání byl 7,9 měsíce (rozmezí 6 dní až 24,3 měsíce). Kvůli hypotyreóze žádný pacient pembrolizumab nevysadil. Hypotyreóza vymizela u 9 (12 %) pacientů. Imunogenita V klinických studiích u 997 pacientů léčených pembrolizumabem v dávce 2 mg/kg každé 3 týdny nebo 10 mg/kg každé 2 nebo 3 týdny byl jeden (0,4 %) z 268 vyhodnotitelných pacientů pozitivně testován na protilátky proti pembrolizumabu, které se objevily během léčby. V tomto jediném případě bylo zjištěno, že protilátky neutralizují pembrolizumab bez zjevných klinických projevů. V podskupině 334 pacientů léčených pembrolizumabem v dávce 2 mg/kg každé 3 týdny nebyl žádný z 220 vyhodnotitelných pacientů pozitivně testován na protilátky proti pembrolizumabu vzniklých během léčby. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím Státního ústavu pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, Praha 10, webové stránky: Předávkování O předávkování pembrolizumabem nejsou žádné informace. Při předávkování je nutno pacienty pečlivě sledovat na projevy nebo příznaky nežádoucích účinků a nasadit příslušnou symptomatickou léčbu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antineoplastika, monoklonální protilátky. ATC kód: L01XC18 Mechanismus účinku

12 Přípravek KEYTRUDA je protilátka, která se váže na receptor programované buněčné smrti PD-1 (programmed cell death-1) a blokuje jeho interakci s ligandy PD-L1 a PD-L2. Receptor PD-1 je negativním regulátorem aktivity T-buněk, u kterého bylo prokázáno, že se podílí na regulaci T-buněčné imunitní odpovědi. Přípravek KEYTRUDA posiluje T-buněčnou odpověď, včetně protinádorové odpovědi prostřednictvím blokády vazby PD-1 na PD-L1 and PD-L2, které se exprimují v buňkách prezentujících antigeny a mohou být exprimovány nádorovými nebo jinými buňkami v mikrosprostředí nádoru. Klinická účinnost a bezpečnost KEYNOTE-002: klinická studie pacientů s melanomem, kteří již byli léčeni ipilimumabem Bezpečnost a účinnost pembrolizumabu byla zjišťována ve studii KEYNOTE-002, což je multicentrická, kontrolovaná studie léčby pokročilého melanomu u pacientů, kteří byli léčeni ipilimumabem a pokud byli pozitivní na mutaci BRAF V600, léčeni BRAF nebo MEK inhibitory. Pacienti byli randomizováni (1:1:1) do skupin s pembrolizumabem v dávce 2 (n=180) nebo 10 mg/kg (n=181) každé 3 týdny nebo chemoterapií (n=179; včetně dakarbazinu, temozolomidu, karboplatiny, paklitaxelu nebo karboplatiny+paklitaxelu). Do studie nebyli zařazeni pacienti s autoimunitním onemocněním nebo pacienti léčení imunosupresivy; dalšími kritérii pro nezařazení byl těžký nebo život ohrožující imunitně zprostředkovaný nežádoucí účinek léčby ipilimumabem v anamnéze, definovaný jako jakákoli toxicita stupně 4 nebo toxicita stupně 3 vyžadující léčbu kortikosteroidem (> 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávka) po dobu delší než 12 týdnů; probíhající nežádoucí účinky v důsledku předchozí léčby ipilimumabem stupně 2; předchozí těžká hypersenzitivita na jiné monoklonální protilátky; pneumonitida nebo intersticiální plicní nemoc v anamnéze; HIV, infekce virem hepatitidy B nebo hepatitidy C a ECOG PS 2. Pacienti byli léčeni pembrolizumabem do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Klinicky stabilním pacientům s počátečními známkami progrese nemoci bylo dovoleno setrvat na léčbě do potvrzení progrese nemoci. Vyhodnocení stavu nádoru bylo provedeno po 12 týdnech, poté každých 6 týdnů až do 48. týdne a následně každých 12 týdnů. Pacientům na chemoterapii, u kterých po prvním plánovaném vyhodnocení nemoci došlo k nezávisle potvrzené progresi, byl umožněn přechod do dvojitě zaslepeného uspořádání, kde dostávali 2 mg/kg nebo 10 mg/kg pembrolizumabu každé 3 týdny. Z 540 pacientů bylo 61 % mužů, 43 % mělo 65 let (medián věku byl 62 let [rozmezí 15-89]) a 98 % byli běloši. Stadium M1c mělo 82 % pacientů, 73 % podstoupilo nejméně dvě a 32 % pacientů podstoupilo tři nebo více předchozích systémových terapií pokročilého melanomu. U 45 % byla hodnota ECOG PS 1, 40 % mělo zvýšené LDH a 23 % mělo BRAF mutaci. Primárními cíli bylo měření výsledků účinnosti v přežití bez progrese nemoci (hodnocené pomocí IRO [Integrated Radiology and Oncology Assessment] s využitím RECIST [Response Evaluation Criteria in Solid Tumours], verze 1.1) a v celkovém přežití. Sekundárními cíli bylo měření výsledků účinnosti v celkové míře odpovědi a v trvání odpovědi. Tabulka 3 shrnuje klíčové cíle měření účinnosti u pacientů již léčených ipilimumabem, přičemž na Obrázku 1 je uvedena Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci. V obou větvích léčených pembrolizumabem bylo přežití bez progrese nemoci vyšší než při chemoterapii a nebyly zde žádné rozdíly mezi dávkami pembrolizumabu. Údaje o celkovém přežití nebyly v době analýzy přežití bez progrese nemoci dostatečné. V předběžných analýzách celkového přežití, které nebyly upraveny na potenciálně matoucí vliv přechodu některých pacientů léčených ve skupině chemoterapií do skupiny léčených pembrolizumabem, nebyl rozdíl mezi pembrolizumabem a chemoterapií statisticky významný. Z pacientů randomizovaných do skupiny léčené chemoterapií přešlo do skupin léčených pembrolizumabem 48 %.

13 Tabulka 3: Odpověď na pembrolizumab 2 mg/kg nebo 10 mg/kg každé 3 týdny u pacientů s neresekovatelným nebo metastázujícím melanomem ve studii KEYNOTE-002 Kritérium hodnocení Pembrolizumab 2 mg/kg každé 3 týdny n=180 Pembrolizumab 10 mg/kg každé 3 týdny n=181 Chemoterapie n=179 Přežití bez progrese nemoci (PFS) Počet (%) pacientů s příhodou 129 (72 %) 126 (70 %) 155 (87 %) Relativní riziko* (95% CI) 0,57 (0,45; 0,73) 0,50 (0,39; 0,64) --- Hodnota p < 0,0001 < 0, Medián v měsících (95% CI) 2,9 (2,8; 3,8) 2,9 (2,8; 4,7) 2,7 (2,5; 2,8) Celkové přežití (OS) Počet (%) pacientů s příhodou 73 (41 %) 69 (38 %) 78 (44 %) Relativní riziko* (95% CI) 0,88 (0,64; 1,22) 0,78 (0,56; 1,08) --- Hodnota p 0,2294 0, Nejlepší celková odpověď Celková míra odpovědi % (95% CI) 21 % (15, 28) 25 % (19, 32) 4 % (2, 9) Úplná odpověď % 2 % 3 % 0 % Částečná odpověď % 19 % 23 % 4 % Trvání odpovědi Medián v měsících (rozmezí) Nebylo dosaženo Nebylo dosaženo (1,4+; 11,5+) (1,2+; 11,1+) % přetrvávající 87 % 80 % 63 % 8,5 (1,6+; 9,5) * Relativní riziko (pembrolizumab v porovnání s chemoterapií) založeno na stratifikovaném Cox proporčním modelu rizik Založeno na stratifikovaném Log rank testu

14 Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci (PFS) podle léčebné větve ve studii KEYNOTE-002 (populace všech zařazených pacientů) KEYNOTE-001: otevřená studie pacientů s melanomem, kteří dosud nebyli léčeni ipilimumabem a kteří již byli léčeni ipilimumabem Bezpečnost a účinnost pembrolizumabu u pacientů s pokročilým melanomem byla hodnocena v nekontrolované otevřené studii KEYNOTE-001. Účinnost byla hodnocena u 276 pacientů ze dvou definovaných kohort, jedna zahrnovala pacienty již léčené ipilimumabem (a pokud byli pozitivní na mutaci BRAF V600, léčeni BRAF nebo MEK inhibitory) a druhá zahrnovala pacienty, kteří ipilimumabem dosud léčeni nebyli. Pacienti byli náhodně přiřazeni do skupin s pembrolizumabem v dávce 2 mg/kg každé 3 týdny nebo 10 mg/kg každé 3 týdny. Pacienti byli léčeni pembrolizumabem do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Klinicky stabilním pacientům s počátečními známkami progrese nemoci bylo dovoleno setrvat na léčbě do potvrzení progrese nemoci. Vylučovací kritéria byla podobná jako ve studii KEYNOTE-002. Z 89 pacientů léčených 2 mg/kg pembrolizumabu, kteří byli předtím léčeni ipilimumabem, bylo 53 % mužů, 33 % bylo ve věku 65 let a medián věku byl 59 let (rozmezí 18 až 88). Kromě 2 byli všichni pacienti běloši. Stadium M1c mělo 84 % pacientů a 8 % mělo mozkové metastázy v anamnéze. 78 % podstoupilo nejméně dvě a 35 % pacientů podstoupilo tři nebo více předchozí terapie pokročilého melanomu. BRAF mutace byly hlášeny u 13 % hodnocené populace. Všichni pacienti s BRAF mutací byli předtím léčeni BRAF inhibitorem. Z 51 pacientů léčených 2 mg/kg pembrolizumabu, kteří dosud nebyli léčeni ipilimumabem, bylo 63 % mužů, 35 % bylo ve věku 65 let a medián věku byl 60 let (rozmezí 35 až 80). Kromě jednoho pacienta byli všichni běloši. Stadium M1c mělo 63 % pacientů a 2 % měla mozkové metastázy v anamnéze. 45 % procent nepodstoupilo žádné předchozí terapie pokročilého melanomu. BRAF mutace byly hlášeny u 20 (39 %) pacientů. Z pacientů s BRAF mutací bylo 10 (50 %) předtím léčeno BRAF inhibitorem.

15 Primárním cílem bylo měření výsledků účinnosti v celkové míře odpovědi vyhodnocené nezávislým vyšetřením pomocí RECIST 1.1. Sekundárními cíli bylo měření výsledků účinnosti v míře kontroly nemoci (DCR; včetně úplné odpovědi, částečné odpovědi a stabilizace onemocnění), v trvání odpovědi, v přežití bez progrese nemoci a v celkovém přežití. Odpověď nádoru byla hodnocena ve 12týdenních intervalech. Klíčové cíle měření účinnosti u již léčených pacientů nebo u pacientů dosud neléčených ipilimumabem, dostávajících pembrolizumab v doporučené dávce, uvádí Tabulka 4. Tabulka 4: Odpověď na pembrolizumab 2 mg/kg každé 3 týdny u pacientů s neresekovatelným nebo metastázujícím melanomem ve studii KEYNOTE-001 Kritérium hodnocení Pembrolizumab 2 mg/kg každé 3 týdny u pacientů předtím léčených ipilimumabem n=89 Pembrolizumab 2 mg/kg každé 3 týdny u pacientů dosud ipilimumabem neléčených n=51 Nejlepší celková odpověď* stanovená pomocí IRO ORR %, (95% CI) 25 % (16, 35) 33 % (21, 48) Úplná odpověď 3 % 10 % Částečná odpověď 21 % 24 % Míra kontroly onemocnění % 49 % 49 % Trvání odpovědi Medián v měsících (rozmezí) Nebylo dosaženo (2,8+; 14,3+) Nebylo dosaženo (1,6+; 13,8+) % přetrvávající 86 % 82 % # Přežití bez progrese nemoci (PFS) Medián v měsících (95% CI) 4,9 (2,8; 8,3) 5,5 (2,8; 14,0) Míra přežití bez progrese nemoci po 6 měsících Celkové přežití (OS) Medián v měsících (95% CI) Míra celkového přežití po 12 měsících 43 % 50 % Nebylo dosaženo (11, není Nebylo dosaženo (14, není k dispozici) k dispozici) 60 % 72 % * Zahrnuje pacienty, kteří při vstupu nemají nezávislou radiologickou metodou zjištěnu žádnou měřitelnou nemoc IRO = Integrated radiology and oncologist assessment (integrované rentgenové a onkologické vyhodnocení) s využitím RECIST 1.1 # Založeno na nejlepší odpovědi stabilizované nemoci nebo lepší Založeno na pacientech s odpovědí potvrzenou nezávislou kontrolou, od data, kdy byla odpověď poprvé zaznamenána; n=22 u pacientů již léčených ipilimumabem; n=17 u pacientů dosud ipilimumabem neléčených Respondéři byli sledováni po dobu nejméně 12 měsíců po zahájení léčby Respondéři byli sledováni po dobu nejméně 15 měsíců po zahájení léčby Výsledky byly u pacientů již léčených ipilimumabem (n=84) a pacientů dosud ipilimumabem neléčených (n=52), kteří dostávali 10 mg/kg pembrolizumabu každé 3 týdny, podobné jako výsledky pozorované u pacientů, kteří dostávali 2 mg/kg pembrolizumabu každé 3 týdny. KEYNOTE-006: klinická studie pacientů s melanomem, kteří dosud nebyli léčeni ipilimumabem Bezpečnost a účinnost pembrolizumabu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-006, což byla multicentrická, kontrolovaná studie fáze III léčby pokročilého melanomu u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni ipilimumabem. Pacienti byli randomizováni (1:1:1) do skupin léčených pembrolizumabem 10 mg/kg každé 2 (n=279) nebo 3 týdny (n=277) nebo ipilimumabem (n=278). U pacientů s melanomem s mutací BRAF V600E nebylo požadováno, aby předtím byli léčeni BRAF inhibitorem.

16 Pacienti byli léčeni pembrolizumabem do progrese nemoci nebo do nepřijatelné toxicity. Klinicky stabilním pacientům s počátečními známkami progrese nemoci bylo dovoleno setrvat na léčbě do potvrzení progrese nemoci. Vyhodnocení stavu nádoru bylo provedeno po 12 týdnech, poté každých 6 týdnů až do 48. týdne a následně každých 12 týdnů. Z 834 pacientů bylo 60 % mužů, 44 % bylo ve věku 65 let (medián věku byl 62 let [rozmezí 18 až 89]) a 98 % byli běloši. Stadium M1c mělo 65 % pacientů, 9 % mělo mozkové metastázy v anamnéze, 66 % nemělo žádnou a 34 % podstoupilo jednu přechozí léčbu. U 31 % byla hodnota ECOG PS 1, 69% mělo hodnotu ECOG PS 0 a 32 % mělo zvýšené LDH. BRAF mutace byly hlášeny u 302 (36 %) pacientů. Z pacientů s BRAF mutací bylo 139 (46 %) již léčeno BRAF inhibitorem. Primárními cíli bylo měření výsledků účinnosti v celkovém přežití a v přežití bez progrese nemoci, hodnoceno pomocí IRO s využitím RECIST, verze 1.1. Tabulka 5 shrnuje klíčová měření účinnosti na základě údajů z časného reportu výsledků. Kaplan-Meierovy křivky jsou zobrazeny na Obrázcích 2 a 3. Tabulka 5: Odpověď na pembrolizumab 10 mg/kg každé 2 nebo 3 týdny u pacientů s pokročilým melanomem neléčeným ipilimumabem ve studii KEYNOTE-006* Kritérium hodnocení Pembrolizumab 10 mg/kg každé 3 týdny n=277 Pembrolizumab 10 mg/kg každé 2 týdny n=279 Ipilimumab n=278 Celkové přežití (OS) Počet (%) pacientů s příhodou 92 (33 %) 85 (30 %) 112 (40 %) Relativní riziko (95% CI) 0,69 (0,52; 0,90) 0,63 (0,47; 0,83) --- Hodnota p 0, , Medián v měsících (95% CI) Nebylo dosaženo (NA, NA) Nebylo dosaženo (NA, NA) Nebylo dosaženo (13, NA) Přežití bez progrese nemoci (PFS) Počet (%) pacientů s příhodou 157 (57 %) 157 (56 %) 188 (68 %) Relativní riziko (95% CI) 0,58 (0,47; 0,72) 0,58 (0,46; 0,72) --- Hodnota p <0,00001 <0, Medián v měsících (95% CI) 4,1 (2,9; 6,9) 5,5 (3,4; 6,9) 2,8 (2,8, 2,9) Nejlepší celková odpověď ORR % (95% CI) 33 % (27, 39) 34 % (28, 40) 12 % (8, 16) Úplná odpověď % 6 % 5 % 1 % Částečná odpověď % 27 % 29 % 10 % * Založeno na údajích z časného reportu výsledků Relativní riziko (pembrolizumab v porovnání s ipilimumabem) založeno na stratifikovaném Cox proporčním modelu rizik Založeno na stratifikovaném Log rank testu NA = není k dispozici

17 Obrázek 2: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití podle léčebné větve ve studii KEYNOTE-006 (populace všech zařazených pacientů) Obrázek 3: Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci (PFS) podle léčebné větve ve studii KEYNOTE-006 (populace všech zařazených pacientů)

18 Analýzy subpopulací Stav BRAF mutací Byla provedena analýza podskupin studie KEYNOTE-002 u pacientů, kteří měli gen BRAF divokého typu (n=415; 77 %) nebo BRAF mutaci bez předchozí léčby cílené na BRAF (n=125; 23 %). Relativní riziko přežití bez progrese nemoci (souhrnně pro pembrolizumab [2 mg/kg nebo 10 mg/kg každé 3 týdny] vs. chemoterapie) bylo 0,51 (95% CI: 0,41; 0,65) u genu BRAF divokého typu a 0,56 (95% CI: 0,37; 0,85) u BRAF mutace s předchozí léčbou cílenou na BRAF. Relativní riziko přežití bez progrese nemoci pro pembrolizumab 2 mg/kg každé 3 týdny vs. chemoterapie bylo 0,51 (95% CI: 0,39; 0,67) u genu BRAF divokého typu a 0,74 (95% CI: 0,46; 1,18) u BRAF mutace s předchozí léčbou cílenou na BRAF. Relativní riziko celkového přežití souhrnně pro pembrolizumab vs. chemoterapie bylo 0,83 (95% CI: 0,60; 1,15) u genu BRAF divokého typu a 0,82 (95% CI: 0,47; 1,43) u BRAF mutace s předchozí léčbou cílenou na BRAF. Relativní riziko celkového přežití pro pembrolizumab 2 mg/kg každé 3 týdny vs. chemoterapie bylo 0,80 (95% CI: 0,55; 1,18) u genu BRAF divokého typu a 1,03 (95% CI: 0,55; 1,91) u BRAF mutace s předchozí léčbou cílenou na BRAF. Celková míra odpovědi souhrnně pro pembrolizumab a pembrolizumab 2 mg/kg každé 3 týdny vs. chemoterapie byla 27 % a 25 % vs. 6 % u genu BRAF divokého typu a 12 % a 9 % vs. 0 % u BRAF mutace s předchozí léčbou cílenou na BRAF. Byla provedena analýza podskupin studie KEYNOTE-006 u pacientů, kteří měli BRAF divokého typu (n=525; 63 %), BRAF mutaci bez předchozí léčby cílené na BRAF (n=163; 20 %) a BRAF mutaci s předchozí léčbou cílenou na BRAF (n=139; 17 %). Relativní riziko přežití bez progrese nemoci (souhrnně pro pembrolizumab [10 mg/kg každé 2 nebo 3 týdny] vs. ipilimumab) bylo 0,57 (95% CI: 0,45; 0,73) u genu BRAF divokého typu, 0,50 (95% CI: 0,32; 0,77) u BRAF mutace bez předchozí léčby cílené na BRAF a 0,73 (95% CI: 0,48; 1,11) u BRAF mutace s předchozí léčbou cílenou na BRAF. Relativní riziko celkového přežití souhrnně pro pembrolizumab vs. ipilimumab bylo 0,61 (95% CI: 0,46; 0,82) u genu BRAF divokého typu, 0,69 (95% CI: 0,33; 1,45) u BRAF mutace bez předchozí léčby cílené na BRAF a 0,75 (95% CI: 0,45; 1,26) u BRAF mutace s předchozí léčbou cílenou na BRAF. Celková míra odpovědi souhrnně pro pembrolizumab vs. ipilimumab byla 34 % vs. 13 % u genu BRAF divokého typu, 41 % vs. 13 % u BRAF mutace bez předchozí léčby cílené na BRAF a 21 % vs. 6 % u BRAF mutace s předchozí léčbou cílenou na BRAF. Stav PD-L1 Byla provedena analýza podskupin studie KEYNOTE-002 u pacientů, kteří byli PD-L1 pozitivní (Allredovo histoskore 2 vyjadřující membránovou expresi PD-L1 u 1 % nádorových buněk) vs. PD-L1 negativní (Allredovo histoskore 0 nebo 1). Exprese PD-L1 byla testována retrospektivně imunohistochemickým stanovením pomocí 22C3 protilátky PD-L1. Z pacientů, u kterých byla měřitelná exprese PD-L1 (78%), bylo 69 % (n=291) PD-L1 pozitivních a 31 % (n=130) bylo PD-L1 negativních. Relativní riziko přežití bez progrese nemoci (souhrnně pro pembrolizumab [2 mg/kg nebo 10 mg/kg každé 3 týdny] vs. chemoterapie) bylo 0,52 (95% CI: 0,39; 0,68) u PD-L1 pozitivních pacientů a 0,60 (95% CI: 0,38; 0,94) u PD-L1 negativních pacientů. Relativní riziko přežití bez progrese nemoci pro pembrolizumab 2 mg/kg každé 3 týdny vs. chemoterapie bylo 0,54 (95% CI: 0,39; 0,75) u PD-L1 pozitivních pacientů a 0,89 (95% CI: 0,53; 1,50) u PD-L1 negativních pacientů. Relativní riziko celkového přežití souhrnně pro pembrolizumab vs. chemoterapie bylo 0,82 (95% CI: 0,55; 1,23) u PD-L1 pozitivních pacientů a 0,77 (95% CI: 0,43; 1,37) u PD-L1 negativních pacientů. Relativní riziko celkového přežití pro pembrolizumab 2 mg/kg každé 3 týdny vs. chemoterapie bylo 0,93 (95% CI: 0,58; 1,49) u PD-L1 pozitivních pacientů a 1,19 (95% CI: 0,58; 2,46) u PD-L1 negativních pacientů. Celková míra odpovědi souhrnně pro pembrolizumab a pembrolizumab 2 mg/kg každé 3 týdny vs. chemoterapie byla 26 % a 23 % vs. 4 % u PD-L1 pozitivních pacientů a 15 % a 11 % vs. 8 % u PD-L1 negativních pacientů.

19 Byla provedena analýza podskupin studie KEYNOTE-006 u pacientů, kteří byli PD-L1 pozitivní (n=671; 80 %) vs. PD-L1 negativní (n=150; 18 %). Z pacientů, u kterých byla měřitelná exprese PD-L1 (98 %), bylo 82 % PD-L1 pozitivních a 18 % bylo PD-L1 negativních. Relativní riziko přežití bez progrese nemoci (souhrnně pro pembrolizumab [10 mg/kg každé 2 nebo 3 týdny] vs. ipilimumab) bylo 0,53 (95% CI: 0,43; 0,65) u PD-L1 pozitivních pacientů a 0,73 (95% CI: 0,47; 1,11) u PD-L1 negativních pacientů. Relativní riziko celkového přežití souhrnně pro pembrolizumab vs. ipilimumab bylo 0,56 (95% CI: 0,43; 0,73) u PD-L1 pozitivních pacientů a 0,95 (95% CI: 0,56; 1,62) u PD-L1 negativních pacientů. Celková míra odpovědi souhrnně pro pembrolizumab vs. ipilimumabová skupina byla 37 % vs. 12 % u PD-L1 pozitivních pacientů a 18 % vs. 11 % u PD-L1 negativních pacientů. Oční melanom U 20 subjektů s očním melanomem zařazených do studie KEYNOTE-001 nebyly hlášeny žádné objektivní odpovědi; u 6 pacientů byla hlášena stabilizace onemocnění. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s pembrolizumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě všech nemocí zařazených v kategorii maligních neoplazmat (kromě nervového systému, krvetvorné a lymfoidní tkáně) (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika pembrolizumabu byla hodnocena u 1139 pacientů s metastázujícím nebo neresekovatelným melanomem nebo karcinomem, kteří dostávali dávky v rozmezí 1 až 10 mg/kg každé 2 nebo 3 týdny. Absorpce Pembrolizumab se podává intravenózní cestou a proto je okamžitě a zcela biologicky dostupný. Distribuce V souladu s omezenou extravaskulární distribucí je distribuční objem pembrolizumabu v rovnovážném stavu malý (přibližně 8,1 l; CV: 22 %). Jak se u protilátky předpokládá, pembrolizumab se specificky neváže na plazmatické proteiny. Biotransformace Pembrolizumab se katabolizuje nespecifickými cestami; metabolismus k jeho clearance nepřispívá. Eliminace Systémová clearance pembrolizumabu je přibližně 0,2 l/den (CV: 41 %) a terminální biologický poločas (t ½ ) je přibližně 26 dní (CV: 43 %). Linearita/nelinearita Expozice pembrolizumabu, vyjádřená jako maximální koncentrace (C max ) nebo plocha pod křivkou průběhu plazmatických koncentrací v čase (AUC) se v rozmezí použitém pro zjišťování účinnosti zvyšovala v závislosti na dávce. Při opakovaném podání bylo zjištěno, že clearance pembrolizumabu je nezávislá na čase, přičemž systémová akumulace byla při podávání každé 3 týdny přibližně 2,1násobná. Téměř rovnovážné koncentrace pembrolizumabu byly dosaženy po 18 týdnech; střední hodnota C min během režimu podávání 2 mg/kg každé 3 týdny byla 22 μg/ml. Zvláštní populace

20 V analýzách populační farmakokinetiky byly hodnoceny vlivy různých proměnných na farmakokinetiku pembrolizumabu. Clearance pembrolizumabu se zvyšovala se zvyšující se tělesnou hmotností; výsledné rozdíly v expozici byly odpovídajícím způsobem vyřešeny dávkováním na bázi mg/kg. Následující faktory neměly na clearance pembrolizumabu žádný klinicky významný vliv: věk (rozmezí 15 až 94 let), pohlaví, mírná nebo středně těžká porucha funkce ledvin, mírná porucha funkce jater a nádorová zátěž. Vliv rasy nemohl být vyhodnocen kvůli omezeným údajům o nebělošských etnických skupinách. Porucha funkce ledvin Vliv poruchy funkce ledvin na clearance pembrolizumabu byl vyhodnocen analýzami populační farmakokinetiky u pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Mezi pacienty s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin a pacienty s normální funkcí ledvin nebyly ohledně clearance pembrolizumabu zjištěny žádné klinicky významné rozdíly. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebyl pembrolizumab hodnocen. Porucha funkce jater Vliv poruchy funkce jater na clearance pembrolizumabu byl vyhodnocen analýzami populační farmakokinetiky u pacientů s mírnou poruchou funkce jater (definováno za použití kritérií hodnocení jaterní dysfunkce amerického National Cancer Institute) v porovnání s pacienty s normální funkcí jater. Mezi pacienty s mírnou poruchou funkce jater a pacienty s normální funkcí jater nebyly ohledně clearance pembrolizumabu nalezeny žádné klinicky významné rozdíly. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater nebyl pembrolizumab hodnocen (viz bod 4.2). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Bezpečnost pembrolizumabu byla hodnocena v 1měsíční a 6měsíční studii toxicity po opakovaném podávání na makacích jávských, kterým se podávaly i.v. dávky 6, 40 a 200 mg/kg jednou týdně v 1měsíční studii a jednou každé 2 týdny v 6měsíční studii, následované 4měsíčním obdobím bez léčby. Nebyla zaznamenána žádná toxikologicky významná zjištění, přičemž hladina, při níž nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky (No Observed Adverse Effect Level - NOAEL) v obou studiích byla 200 mg/kg, což je 19násobek expozice u lidí při nejvyšší klinicky testované dávce (10 mg/kg). Reprodukční studie na zvířatech nebyly s pembrolizumabem provedeny. Má se za to, že cesta PD-1/PD- L1 se podílí na udržování tolerance plodu v průběhu těhotenství. Na modelech březích myší bylo prokázáno, že blokáda signálů zprostředkovaných PD-L1 narušuje toleranci plodu a vede ke zvýšeným ztrátám plodů. Tyto výsledky ukazují na potenciální riziko, že podávání přípravku KEYTRUDA v těhotenství by mohlo způsobit poškození plodu, včetně zvýšené míry potratu nebo porodu mrtvého plodu. Studie fertility nebyly s pembrolizumabem provedeny. V 1měsíční a 6měsíční studií toxicity po opakovaném podávání na opicích nebyly na samčích a samičích reprodukčních orgánech zjištěny žádné pozorovatelné účinky; nicméně mnohá zvířata v těchto studiích nebyla pohlavně dospělá. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Histidin Monohydrát hydrochloridu histidinu Sacharóza Polysorbát 80